La possibilité d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves doit toujours être envisagée (voir rubrique 4.8). Les médicaments et le matériel nécessaires pour sauver la vie devraient être facilement disponibles.

L’hexyl aminolévulinate ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque élevé d’inflammation de la vessie, par exemple après traitement par BCG ou dans le cas d’une leucocyturie modérée ou sévère. Toute inflammation diffuse de la vessie devra être exclue par cystoscopie avant d’administrer le produit. Une inflammation peut entraîner une accumulation accrue de porphyrines et un risque plus important de toxicité locale après illumination ainsi qu’une fausse image de fluorescence.

L’examen en lumière bleue doit être évité lorsque l’examen en lumière blanche décèle la présence d’une inflammation diffuse de la vessie.

Il existe un risque accru de fausse fluorescence dans la région où a été pratiquée la résection chez les patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale de la vessie.

Aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n’a été menée sur l’hexyl aminolévulinate.

Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’hexyl aminolévulinate chez la femme enceinte. Les résultats des études menées chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Hexvix pendant la grossesse.

Allaitement
On ignore si les métabolites de l’hexyl aminolévulinate passent dans le lait de la femme. Un risque pour le nouveau-né / le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Hexvix.

Fertilité
Les résultats des études menées chez l’animal n’indiquent pas d’effets sur la fertilité des femelles (voir rubrique 5.3). La fertilité des animaux mâles n’a pas été étudiée.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés de manière spécifique.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Aucun effet indésirable n’a été signalé au cours d’instillations dépassant 180 minutes (3 fois la durée d’instillation recommandée), même 343 minutes dans un cas. Aucun effet indésirable n’a été rapporté lors des études de recherche de dose effectuées au cours desquelles la concentration d’hexyl aminolévulinate utilisée était le double de celle recommandée.

Il n’existe pas de données sur des intensités de lumière plus fortes que celle recommandée ni sur une exposition prolongée à la lumière.

Classe pharmacothérapeutique : agent diagnostique, code ATC : V04CX06
Mécanisme d’action :
Après instillation intravésicale d’hexyl aminolévulinate, une accumulation intracellulaire des porphyrines survient au niveau des cellules des tumeurs de la paroi de la vessie. Les porphyrines intracellulaires (dont la PpIX) sont des composés photosensibles et fluorescents, qui émettent une fluorescence rouge après avoir été excités par la lumière bleue. Il en résulte une fluorescence rouge sur fond bleu des tumeurs précancéreuses et des tumeurs cancéreuses. Une inflammation peut être à l’origine d’une fausse image de fluorescence.

Les études in vitro ont révélé une accumulation importante de la fluorescence des porphyrines dans les tumeurs malignes de l’urothélium après exposition à l’hexyl aminolévulinate.

Chez l’homme, il a été montré que l’accumulation des porphyrines après l’administration d’Hexvix était plus marquée dans les tumeurs que dans un urothélium vésical normal. Une instillation d’Hexvix pendant 1 heure et l’illumination en lumière bleue réalisée ensuite permettent de visualiser facilement les tumeurs par fluorescence.

Les études cliniques utilisant Hexvix ont porté sur 1 174 observations interprétables de patients chez lesquels un cancer de la vessie était connu fortement suspecté ou en cours de surveillance et qui ont subi une cystoscopie en lumière blanche, suivie d’une cystoscopie en lumière bleue, ainsi que des biopsies.

Lors des études cliniques réalisées, la présence ou la suspicion du cancer de la vessie était établie par cystoscopie ou cytologie urinaire positive.

Lors des études portant sur des patients avec un risque accru de carcinome in situ (CIS), la cystoscopie de fluorescence en lumière bleue a révélé un nombre significativement plus important de carcinomes in situ et de tumeurs papillaires que celui révélé par la cystoscopie standard en lumière blanche. Le taux de détection des carcinomes in situ était de 49,5 % pour la cystoscopie standard en lumière blanche et de 95 % pour la cystoscopie en lumière bleue, et le taux de détection des tumeurs papillaires était compris entre 85,4 et 94,3 % en lumière blanche et entre 90,6 et 100 % en lumière bleue.

L’une des études citées ci-dessus avait pour but d’évaluer l’influence de la prise en charge du patient selon les recommandations de l’Association européenne d’urologie (European Association of Urology) sur le traitement des tumeurs superficielles de la vessie. Chez 17 % des patients, les éléments mis en évidence par cystoscopie en lumière bleue ont conduit à un traitement plus complet, et chez 5,5 % des patients, le traitement était moins complet lorsque seule une cystoscopie en lumière bleue avait été utilisée. Les raisons à l’origine de la thérapie plus complète étaient la meilleure détection des tumeurs comparée á la cystoscopie standard et plus de tumeurs pTa (20 % des patients), de carcinomes in situ (14 %) et de tumeurs pT1 (11 %) ont été détectées uniquement avec la cystoscopie induite par Hexvix.

Une étude randomisée, comparative, en lumière blanche uniquement, a été menée chez des patients atteints de tumeurs papillaires et à risque élevé de récidive. Une comparaison des patients a montré qu’au total 16,4 % (47/286) des patients atteints de tumeurs de stades pTa/pT1 avaient d’autres lésions de ce type détectées uniquement par la cystoscopie en lumière bleue induite par Hexvix. Les patients porteurs de tumeurs pTa/pT1 ont été suivis pendant 9 mois après la cystoscopie et le pourcentage de patients présentant des récidives était plus faible dans le groupe Hexvix (47 %, 128/271) que dans le groupe avec cystoscopie en lumière blanche uniquement (56,1 %, 157/280) dans la population en ITT, pour laquelle on a supposé que tous les patients ayant des données manquantes avaient récidivé. Le nombre de patients de l’étude ayant des données manquantes était trop élevé (respectivement 56/128 et 59/157 dans le groupe Hexvix et dans le groupe témoin) pour considérer la différence comme statistiquement significative (p = 0,03-0,06 selon le mode de traitement des données manquantes). Des informations de suivi supplémentaires ont été obtenues pour 86 % des participants. Le suivi médian était de 53 mois pour le groupe en lumière blanche uniquement et de 55 mois pour le groupe Hexvix. Le délai médian avant récidive et la survie sans récidive était supérieur de 7 mois chez les patients du groupe Hexvix (16 mois dans le groupe Hexvix contre 9 mois dans le groupe en lumière blanche, p = 0,04-0,06, selon le traitement des données manquantes et des décès).

Le pourcentage total de faux positifs était plus élevé pour cystoscopie en lumière bleue : 17,3 % pour la cystoscopie en lumière blanche et 21,9 % pour la cystoscopie en lumière bleue.

Une étude prospective, contrôlée intra-patients, a montré que la cystoscopie flexible à lumière bleue avec d’hexyl aminolévulinate améliore la détection des tumeurs par rapport à la cystoscopie flexible à lumière blanche. Des patients atteints de cancer de la vessie en suivi pour une récidive tumorale ont subi un examen de suivi par cystoscopie flexible à lumière blanche et à lumière bleue. 21 % (13/63) des patients ont eu une malignité confirmée histologiquement, détectée uniquement par la cystoscopie flexible à lumière bleue et non par l'examen à lumière blanche. 46 % (6/13) des patients ont récidivé avec un pTa de haut grade ou un CIS.

Les études autoradiographiques réalisées in vivo chez le rat après administration intravésicale ont mis en évidence la présence de concentrations élevées d’hexyl aminolévulinate dans la paroi de la vessie.

Après instillation intravésicale d’hexyl aminolévulinate radiomarqué chez des volontaires sains, la biodisponibilité systémique de la radioactivité totale était de 5 à 10 % environ.

Les études menées chez le rat et chez le chien n’ont pas révélé de risques en termes de toxicité systémique.

Des études évaluant la tolérance intravésicale sur sept jours, sans exposition à la lumière, ont été effectuées chez le rat et chez le chien. L’étude menée chez le rat a révélé des cas de leucocytose indiquant une activité pro-inflammatoire de l’hexyl aminolévulinate. Des cas d’azotémie, de coloration rouge des urines et de perte de poids ont également été observés. Une augmentation marginale de l’incidence et de la sévérité de l’hyperplasie des cellules au niveau l’épithélium de transition ainsi que de la basophilie des voies urinaires a été constatée chez le chien traité par l’hexyl aminolévulinate.

Un essai du ganglion lymphatique local effectué chez la souris a montré que l’hexyl aminolévulinate peut provoquer une sensibilisation cutanée.

Les effets génotoxiques potentiels ont été analysés in vitro dans les cellules procaryotes et eucaryotes en présence et en l’absence d’excitation lumineuse et in vivo. Toutes les études de génotoxicité étaient négatives (test d’Ames, test TK, test du micronoyau in vivo, aberrations chromosomiques des cellules CHO, test des comètes sur des échantillons vésicaux obtenus dans le cadre d’une étude de tolérance locale avec excitation à la lumière bleue chez le chien).

Des études de toxicité sur la reproduction ont été effectuées chez le rat et chez le lapin. Les incidences de mortalité embryo-foetale, de poids fœtaux anormaux, d’anomalies fœtales et de variantes de la normale, y compris au niveau des paramètres d’ossification squelettiques, n’ont pas montré d’effet net du traitement. Aucun effet sur la fertilité des femelles et sur le développement embryonnaire précoce n’a été démontré lors des études chez le rat.

Il n’y a pas eu d’étude de carcinogénicité avec l’hexyl aminolévulinate.

Poudre :
Aucun

Solvant :
Phosphate disodique dihydraté
Phosphate monopotassique
Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

4 ans

Après dilution avec le solvant : la stabilité chimique et physique de la solution a été démontrée sur une durée de 2 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de stockage après reconstitution sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne peuvent dépasser 2 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

Boîte d’un flacon en verre incolore de type I de 10 mL muni d’un bouchon en caoutchouc butyle contenant la poudre et d’une seringue de 50 mL en copolymère d'oléfine cyclique avec joint de piston (en caoutchouc bromobutyle) et tige de piston, contenant le solvant.

Présentations :
Boîte contenant 1 flacon de poudre et 1 seringue préremplie de solvant, sans dispositif de transfert Mini-Spike.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

L’hexyl aminolévulinate peut entraîner une sensibilisation par contact avec la peau.

Instructions de manipulation destinées au pharmacien ou à d’autres professionnels des soins de santé :
Chaque opération doit être effectuée à l’aide d’un matériel stérile et dans le respect des règles d’asepsie. Une brève description de la procédure de reconstitution est fournie ci-dessous. Pour une description détaillée, consulter, dans la notice, la rubrique Instructions pour la manipulation.

1.  À l'aide de la seringue préremplie, injecter environ 10 mL du solvant dans le flacon de poudre d’Hexvix. Le flacon devrait être rempli aux ¾.
2.  Sans retirer la seringue du flacon, tenir fermement le flacon de poudre et la seringue et agiter doucement jusqu’à dissolution complète. Aspirer dans la seringue toute la solution dissoute contenue dans le flacon.
3.  Détacher le flacon vide de la seringue et éliminer le flacon.
4.  Mélanger doucement le contenu de la seringue.
5.  Hexvix est à présent reconstitué et prêt à l’emploi. L’aspect de la solution reconstituée est limpide à légèrement opalescent et incolore à jaune pâle.

Pour usage unique. Tout produit non-utilisé doit être éliminé.

Date de première autorisation : 29 août 2005
Date de dernier renouvellement : 10 septembre 2009