La dose journalière maximale recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique 4.2).

Tumeurs
Lorsqu’un patient a présenté une pathologie cancéreuse, il faut porter une attention particulière à la survenue de signes et de symptômes d’une rechute.

En cas d’antécédents de tumeurs ou de déficit en hormone de croissance secondaire à une lésion intracrânienne, le patient doit être examiné régulièrement afin de détecter toute progression ou récurrence de la pathologie sous-jacente. Chez les patients ayant survécu à un cancer pendant l’enfance et traités par la somatropine, un risque accru d’apparition d’une nouvelle tumeur a été rapporté. Chez les patients dont la tumeur cérébrale initiale a été traitée par radiothérapie, les seconds néoplasmes les plus fréquents étaient des tumeurs intracrâniennes, en particulier des méningiomes.

Syndrome de Prader-Willi
NutropinAq n’est pas indiqué pour un traitement à long terme des enfants qui ont un déficit de croissance lié à un syndrome de Prader-Willi isolé, confirmé par un caryotype, sauf en cas d’un déficit en hormone de croissance associé. Des cas d’apnée du sommeil ou de mort subite ont été rapportés, après le début du traitement par hormone de croissance, chez des enfants ayant un syndrome de Prader-Willi qui présentaient un ou plusieurs facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d’obstruction des voies aériennes supérieures ou d’apnée du sommeil ou infection respiratoire d’origine non identifiée.

Etat critique aigu
Les effets de l’hormone de croissance ont été étudiés au cours de deux essais cliniques contrôlés versus placebo chez 522 patients adultes en état critique à la suite de complications survenues après une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou de l’abdomen, de polytraumatisme accidentel ou souffrant d’une insuffisance respiratoire aiguë. La mortalité était plus élevée (41,9 % vs 19,3 %) chez les patients traités par l’hormone de croissance (doses 5,3 mg à 8 mg/jour) par rapport aux patients auxquels on a administré un placebo.

Dans le cas de patients hospitalisés en unités de soins intensifs présentant un état critique aigu dû à des complications survenues à la suite d’une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou de l’abdomen, de polytraumatisme accidentel ou d’une insuffisance respiratoire aiguë et recevant le traitement substitutif pour des indications approuvées, il n’a pas été établi que la poursuite du traitement par somatropine pouvait se faire sans risque. Par conséquent, il faut évaluer de manière aussi précise que possible le rapport bénéfice-risque quant à la poursuite du traitement.

Insuffisance rénale chronique
Les patients présentant un déficit en hormone de croissance consécutif à une insuffisance rénale chronique devront être examinés régulièrement pour surveiller les signes de progression d’une ostéodystrophie rénale. Une épiphysiolyse de la hanche ou une nécrose aseptique de la tête fémorale peuvent être observées chez les enfants atteints d’une ostéodystrophie rénale avancée et en cas de déficit en hormone de croissance, sans que l’effet du traitement par la GH sur la survenue de ces troubles ne soit connu.

Epiphysiolyse fémorale supérieure
Chez les patients présentant des troubles endocriniens, notamment un déficit en hormone de croissance, une épiphysiolyse de la hanche peut survenir plus fréquemment que dans la population générale. Tout patient traité par somatropine qui se met à boiter ou se plaint de douleurs de la hanche ou au genou doit être examiné par un médecin.
Scoliose
Une scoliose peut progresser chez les enfants au cours d’une croissance rapide. Les signes de scoliose doivent être surveillés au cours du traitement. Néanmoins, il n’a pas été démontré que le traitement par hormone de croissance augmentait l’incidence ou la sévérité de la scoliose.

Contrôle glycémique
La somatropine étant susceptible de réduire la sensibilité à l’insuline, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d’intolérance au glucose. Pour les patients diabétiques, il faut éventuellement adapter la dose d’insuline après la mise en route du traitement par NutropinAq. Les patients ayant un diabète ou une intolérance au glucose doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement par somatropine. Le traitement par la somatropine n'est pas indiqué chez les patients diabétiques avec une rétinopathie proliférante active ou une rétinopathie non proliférante sévère.

Hypertension intracrânienne
Une hypertension intracrânienne accompagnée d’un œdème papillaire, de troubles visuels, de maux de tête, de nausées et/ou de vomissements a été observée chez un petit nombre de patients traités par somatropine. Les symptômes surviennent généralement au cours des huit premières semaines de traitement par NutropinAq. Dans tous les cas observés, les signes et les symptômes d’hypertension intracrânienne ont disparu après diminution de la dose de somatropine ou à l’arrêt du traitement. Un examen du fond de l’œil est recommandé au début du traitement puis à intervalles réguliers.

Hypothyroïdie
Au cours du traitement par somatropine, une hypothyroïdie peut se développer ; l’hypothyroïdie non traitée étant à son tour susceptible de compromettre la réponse optimale au traitement. Par conséquent, la fonction thyroïdienne des patients doit être contrôlée périodiquement et ils doivent être traités par hormones thyroïdiennes si cela s’avère nécessaire. Des patients souffrant d’une hypothyroïdie sévère doivent être traités de manière adéquate avant le début du traitement par NutropinAq.

Transplantation rénale
Le traitement par somatropine n’ayant pas fait l’objet d’études suffisantes après transplantation rénale, le traitement par NutropinAq doit être suspendu après cette intervention.

Utilisation de glucocorticoïdes
Un traitement associé avec des glucocorticoïdes peut inhiber les effets de NutropinAq sur la croissance. Chez les patients ayant un déficit en ACTH, il convient d’adapter attentivement le traitement de substitution par glucocorticoïdes afin d’éviter un effet inhibiteur sur la croissance. L’utilisation de NutropinAq chez les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique et traités par des glucocorticoïdes n’a pas été évaluée.

Leucémie
Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients avec un déficit en hormone de croissance et traités par l'hormone de croissance. Un lien de causalité avec le traitement par la somatropine n'a pas été établi.

Pancréatite
Bien que rare, une pancréatite doit être envisagée chez les patients traités par la somatropine qui ont des douleurs abdominales, notamment chez les enfants.

Utilisation avec un traitement oestrogénique oral
Si une femme traitée par NutropinAq débute un traitement oestrogénique par voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de NutropinAq pour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l’intervalle normal pour l'âge. Inversement, si une femme sous NutropinAq interrompt un traitement oestrogénique oral, il se peut que la dose de NutropinAq doive être réduite pour éviter un excès d'hormone de croissance et/ou des effets indésirables (voir rubrique 4.5).

Excipients
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par cartouche. Il est donc considéré « sans sodium ».

Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Un nombre limité de données publiées indique que le traitement par l’hormone de croissance chez l’homme augmente la clairance de l’antipyrine par le cytochrome P450. Une surveillance est recommandée lorsque la somatropine est associée à des médicaments dont on sait qu’ils sont métabolisés par les enzymes hépatiques CYP450 comme les corticostéroïdes, les stéroïdes sexuels, les anticonvulsivants et la cyclosporine.

Le traitement par la somatropine peut révéler la présence jusque là inconnue d’une insuffisance surrénale (secondaire) centrale nécessitant un traitement substitutif par glucocorticoïdes. En outre, l’initiation du traitement par la somatropine des patients atteints d’insuffisance surrénale peut nécessiter une augmentation des doses d’entretien ou d’attaque du traitement substitutif par les glucocorticoïdes préalablement instauré (voir rubrique 4.4).

Chez les patients diabétiques devant prendre un traitement médicamenteux, la dose d’insuline et/ou de médicament hypoglycémique peut nécessiter un ajustement au début du traitement par la somatropine (voir rubrique 4.4).

Chez les femmes sous traitement oestrogénique substitutif par voie orale, une dose plus élevée d'hormone de croissance peut être nécessaire pour atteindre l’objectif du traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la somatropine chez la femme enceinte. Par conséquent, le risque chez l’Homme n’est pas connu.
Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
La somatropine n’est pas recommandée au cours de la grossesse et doit être interrompue en cas de grossesse. Pendant la grossesse, la somatropine maternelle est largement remplacée par l'hormone de croissance placentaire.

Allaitement

On ne sait pas si la somatropine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune donnée chez l’animal n’est disponible.
Pendant le traitement par NutropinAq, l’allaitement doit être envisagé avec prudence.

Fertilité

L’effet de NutropinAq sur la fertilité n’a pas été évalué lors d’études conventionnelles sur la fertilité animale (voir rubrique 5.3) ou d’essais cliniques.

La somatropine n’a pas d’effets connus sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Symptômes
Des surdosages aigus sont susceptibles d’induire une hyperglycémie. Un surdosage à long terme est susceptible d’induire des signes et des symptômes de gigantisme et/ou d’acromégalie qui correspondent aux effets connus d’un excès en hormone de croissance.

Prise en charge

Le traitement est symptomatique. Il n’existe pas d’antidote en cas de surdosage de somatropine. Il est recommandé de surveiller la fonction thyroïdienne après un surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues : somatropine et analogues. Code ATC : H01 AC 01

Mécanisme d’action

La somatropine stimule la vitesse de croissance et augmente la taille adulte des enfants atteints d’un déficit en hormone de croissance endogène et des enfants atteints d’un retard de croissance dû à un syndrome de Turner ou une IRC. Elle augmente la taille définitive à l’âge adulte. Le traitement par somatropine de l’adulte souffrant d’un déficit en hormone de croissance diminue la masse grasse, augmente la masse maigre ainsi que la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale. Chez ces patients, le traitement par somatropine normalise la concentration sérique des taux d’IGF-I.

Effets pharmacodynamiques

Des tests précliniques et cliniques in vitro et in vivo ont montré que sur le plan thérapeutique, la somatropine était équivalente à l’hormone de croissance humaine d’origine hypophysaire.

Les effets induits par l’hormone de croissance humaine comprennent :

Croissance des tissus
1. Croissance du squelette : l’hormone de croissance et son médiateur, l’IGF-I, stimulent la croissance du squelette chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance en agissant sur les cartilages de conjugaison des épiphyses des os longs. Cela aboutit à une augmentation quantifiable de la longueur des os jusqu’à la soudure des cartilages de conjugaison à la fin de la puberté.
2. Croissance des cellules : le traitement par somatropine induit une augmentation à la fois du nombre et de la taille des cellules des muscles du squelette.
3. Croissance des organes : l’hormone de croissance accroît la taille des organes internes, y compris des reins, et augmente le nombre de globules rouges.

Métabolisme protéique
Une croissance linéaire est favorisée en partie par la synthèse de protéines stimulée par l’hormone de croissance. Ceci est mis en évidence par la rétention d’azote comme en témoigne la diminution de l’excrétion urinaire d’azote et du taux sanguin d’urée lors du traitement par hormone de croissance.

Métabolisme glucidique
Les patients dont la sécrétion d’hormone de croissance est insuffisante peuvent parfois présenter une hypoglycémie qui est corrigée par le traitement par somatropine. Le traitement par l’hormone de croissance est susceptible de réduire la sensibilité à l’insuline et de diminuer la tolérance au glucose.

Métabolisme des sels minéraux
La somatropine induit une rétention de sodium, de potassium et de phosphore. Après traitement par NutropinAq, chez les patients présentant un déficit en hormone de croissance, la concentration sérique du phosphore inorganique augmente, en raison des activités métaboliques liées à la croissance osseuse et de l’augmentation de la réabsorption tubulaire par le rein.
La somatropine ne modifie pas de manière significative le taux sérique de calcium. Les adultes souffrant d’un déficit en hormone de croissance ont une densité minérale osseuse réduite, et lorsque ce déficit a débuté pendant l’enfance, NutropinAq accroît la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale de manière dose-dépendante.

Métabolisme du tissu conjonctif
La somatropine stimule la synthèse de sulfates de chondroïtine et celle du collagène, de même que l’excrétion urinaire de l’hydroxyproline.

Composition corporelle
Chez les adultes ayant un déficit en hormone de croissance et traités quotidiennement par somatropine à raison de 0,014 mg/kg de poids corporel, on constate une réduction de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre. Quand ces modifications sont associées à l’augmentation de la masse totale en eau et à celle de la masse osseuse, l’effet global du traitement par somatropine est une modification de la composition du corps, cet effet se maintenant quand le traitement est poursuivi.

Efficacité et sécurité cliniques

Retard de croissance chez l’enfant

Deux études pivots, non contrôlées, multicentriques, effectuées en ouvert, ont été menées, la première exclusivement sur des patients précédemment non traités (n = 67), et la seconde sur des patients précédemment non traités (n = 63) et sur des enfants précédemment traités par la somatropine (n = 9). La dose pour les deux études était de 0,043 mg/kg/jour, par voie sous-cutanée (SC). Les doses utilisées dans ces études américaines sont conformes au schéma thérapeutique autorisé aux États-Unis. Parmi les 139 patients inclus, 128 ont terminé les 12 premiers mois de traitement, avec une durée moyenne de traitement de 3,2 et 4,6 ans et une exposition totale de 542 années-patients. Dans les deux études, une amélioration significative de la vitesse de croissance a été observée chez les patients naïfs, passant de 4,2 à 10,9 cm/an pour une étude et de 4,8 à 11,2 cm/an pour l’autre étude à 12 mois. La vitesse de croissance a diminué après la première année dans les deux études mais est restée supérieure à celles observées avant le traitement pendant 48 mois maximum (7,1 cm/an). La taille exprimée en écart-type (SDS) a augmenté chaque année, passant de -3,0 à -2,7 en début de traitement, à -1,0 à -0,8 au Mois 36. L’amélioration de la croissance n’était pas accompagnée d’une augmentation exagérée de l’âge osseux, ce qui aurait pu compromettre le potentiel de croissance future. La taille adulte prédite (TAP) est passée de 157,5-161,0 cm en début de traitement, à 161,4-167,4 cm au Mois 12 et 166,2- 171,1 cm au Mois 36.

Des données supportives sont fournies par deux autres études au cours desquelles les patients ont reçu une dose de 0,3 ou 0,6 mg/kg/semaine, en injection quotidienne ou trois fois par semaine, soit 0,029 mg/kg/jour. Les données concernant la croissance et la taille exprimée en écart-type ont été majoritairement similaires à celles observées au cours des études pivots.

Pour 51 patients qui ont atteint une taille proche de la taille adulte après une durée moyenne de traitement de 6 ans chez les hommes et 5 ans chez les femmes, la moyenne de la taille proche de la taille adulte exprimée en écart-type (SDS) était de -0,7 chez les hommes et -1,2 chez les femmes.

Les concentrations d’IGF-I sont passées de 43 ng/ml au début du traitement à 252 ng/ml à 36 mois, soit environ les concentrations normales attendues chez des enfants de cet âge.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés lors des études pivots ont été : infection, céphalée, otite moyenne, fièvre, pharyngite, rhinite, gastroentérite et vomissement.

Retard de croissance associé à une insuffisance rénale chronique

Deux études pivots, contrôlées, multicentriques ont été menées sur des patients atteints de déficit en hormone de croissance associée à une insuffisance rénale chronique (IRC). Chaque étude incluait un bras placebo, et durait deux ans, puis était suivie d’une extension non contrôlée effectuée en ouvert au cours de laquelle l’ensemble des patients ont reçu de la somatropine. La dose était de 0,05 mg/kg/jour SC. pour les deux études. Les deux études ont donné des résultats similaires.

128 patients ont reçu de la somatropine au cours de la phase contrôlée de 24 mois des 2 études, et 139 patients ont été traités par la somatropine au cours des phases d’extension en ouvert. Au total, 171 patients ont été exposés à la somatropine pendant une durée moyenne de 3,5 ou 2,8 années.

Les deux études ont montré une augmentation statistiquement significative de la vitesse de croissance par rapport au placebo la première année (9,1-10,9 cm/an vs 6,2-6,6 cm/an), suivie d’une légère baisse la deuxième année (7,4-7,9 cm/an vs 5,5-6,6 cm/an). Une augmentation de la taille exprimée en écart- type a également été constatée chez les patients traités par somatropine, de -2,9 à -2,7 au début du traitement, à -1,6 à -1,4 à 24 mois. L’augmentation de la taille s’est maintenue chez les patients traités pendant 36 ou 48 mois. Un total de 58 % et 65 % des patients traités à la somatropine, dont la taille était en dessous de la normale au début du traitement, avaient atteint une taille normale au Mois 24.

Les résultats au Mois 60 montrent une amélioration continue, et un plus grand nombre de patients a atteint une taille exprimée en écart-type (SDS) normale. La variation moyenne de la taille exprimée en écart type (SDS) après 5 ans de traitement était proche de 2 écarts-types. Une augmentation statistiquement significative de la TAP moyenne exprimée en écart-type a été observée, de -1,6 ou -1,7 au début du traitement, à -0,7 ou -0,9 au Mois 24. Cette augmentation s’est poursuivie chez les patients traités pendant 36 et 48 mois.
Les concentrations en IGF-I, basses en début d’étude, ont été rétablies dans les valeurs normales avec le traitement par somatropine.

Les EI les plus fréquents étaient associés à NutropinAq et au placebo et comprenaient : fièvre, infection, vomissements, augmentation de la toux, pharyngite, rhinite et otite moyenne. Une forte incidence d’infections urinaires a été observée.

Retard de croissance associé au syndrome de Turner

Une étude pivot, multicentrique, contrôlée, effectuée en ouvert, a été menée dans le syndrome de Turner. Les patientes ont reçu une dose de 0,125 mg/kg SC trois fois par semaine ou 0,054 mg/kg/jour, les deux schémas thérapeutiques représentant une dose cumulative hebdomadaire d’environ 0,375 mg/kg. Des patientes de moins de 11 ans ont également été randomisées pour recevoir un traitement par œstrogène, en fin d’adolescence (15 ans) ou en début d’adolescence (12 ans).

Un total de 117 patientes ont été traitées par la somatropine ; 36 ont reçu de la somatropine 0,125 mg/kg trois fois par semaine et 81 patientes ont reçu 0,054 mg/kg chaque jour. La durée moyenne de traitement était de 4,7 ans pour le groupe recevant de la somatropine trois fois par semaine et de 4,6 ans pour le groupe recevant de la somatropine chaque jour.

La vitesse de croissance a significativement augmenté passant de 3,6-4,1 cm/an au début du traitement, à 6,7-8,1 cm/an au Mois 12, 6,7-6,8 cm/an au Mois 24 et 4,5-5,1 cm/an au Mois 48. Cette amélioration s’est accompagnée d’une augmentation significative de la taille exprimée en écart-type passant de -0,1 à 0,5 au début de l’étude, à 0,0 à 0,7 au Mois 12 et 1,6 à 1,7 au Mois 48. Comparé à des contrôles historiques appariés, un traitement précoce par la somatropine (durée moyenne de 5,6 ans) associé à un traitement substitutif par œstrogènes à l’âge de 12 ans, a permis d’obtenir une augmentation de la taille adulte de 5,9 cm (n = 26), alors que les filles ayant entamé un traitement par œstrogènes à 15 ans (durée moyenne du traitement par somatropine de 6,1 ans) ont obtenu une augmentation moyenne de la taille de 8,3 cm (n = 29). Par conséquent, l’amélioration de la taille adulte la plus importante a été observée chez les patients ayant reçu un traitement par GH précoce et des œstrogènes après 14 ans.

Les EI les plus fréquents ont été : syndrome grippal, infection, céphalée, pharyngite, rhinite et otite moyenne. Ces événements étaient attendus chez les enfants et étaient d’intensité faible à modérée.

Déficit en hormone de croissance chez l’adulte

Deux études pivots multicentriques, contrôlées contre placebo, en double aveugle, ont été menées chez des patients atteints de déficit en hormone de croissance adulte (AGHD), une sur un AGHD avec un début à l’âge adulte (n = 166), et l’autre sur un AGHD avec un début dans l’enfance (n = 64). La dose de somatropine était de 0,0125 mg/kg/jour sc pour les AGHD avec un début à l’âge adulte et 0,0125 ou 0,025 mg/kg/jour pour les AGHD avec un début dans l’enfance.
Dans les deux études, le traitement par somatropine a montré des modifications significatives par rapport au placebo sur le pourcentage de masse grasse totale (-6,3 % à -3,6 % vs +0,2 % à -0,1 %), le pourcentage de masse grasse du tronc (-7,6 % à -4,3 % vs +0,6 % à 0,0 %) et sur le pourcentage de masse maigre totale (+3,6 % à +6,4 % vs -0,2 % à +0,2 %). Ces modifications étaient très significatives après 12 mois de traitement dans les deux études, et après 24 mois de traitement pour l’étude concernant les AGHD ayant débuté dans l’enfance. À 12 mois, la variation de pourcentage était supérieure dans l’étude sur les AGHD ayant débuté pendant l’enfance. Aucune modification significative de la densité minérale osseuse (DMO) n’a été observée chez les patients atteints d’AGHD ayant débuté à l’âge adulte. Toutefois, dans l’étude sur les patients atteints d’AGHD ayant débuté pendant l’enfance, tous les groupes montraient une augmentation de la DMO à 24 mois, bien qu’il n’y ait pas de réponse liée à la dose statistiquement significative pour la DMO totale. La DMO des vertèbres lombaires a significativement augmenté dans les deux groupes traités, et l’augmentation était dose dépendante.

Les données supportives provenant d’une étude sur des patients atteints de déficit en hormone de croissance ayant débuté à l’âge adulte étaient dans l’ensemble cohérentes avec celles des études pivots, avec quelques améliorations de la DMO.

Les EI les plus courants au cours des deux études pivots étaient : céphalée, œdème, arthralgie/arthrose, ténosynovite, paresthésie et réaction allergique/rash. L’incidence de ces EI était également élevée dans les groupes placebo.

Les propriétés pharmacocinétiques de NutropinAq ont été étudiées chez des adultes sains de sexe masculin.

Propriétés générales

Absorption : La biodisponibilité absolue de l’hormone de croissance humaine recombinante après administration par voie sous-cutanée est d’environ 80 %.

Distribution : Des études sur la somatropine pratiquées sur l’animal ont révélé que l’hormone de croissance se retrouvait surtout dans des organes fortement vascularisés, en particulier le foie et les reins. Le volume de distribution de la somatropine à l’état d’équilibre chez l’adulte en bonne santé est d’environ 50 ml/kg de poids corporel, ce qui correspond approximativement au volume sérique.

Biotransformation : Le foie aussi bien que les reins sont des organes importants pour le catabolisme des protéines et donc pour l’hormone de croissance. Les études pratiquées sur l’animal suggèrent que les reins sont les principaux organes d’élimination. L’hormone de croissance est filtrée au niveau des glomérules puis réabsorbée dans les tubules voisins. Elle est ensuite clivée dans les cellules rénales en acides aminés qui repartent dans la circulation systémique.

Élimination : Après l’administration d’un bolus par voie sous-cutané, la demi-vie finale moyenne t½ de la somatropine est d’environ 2,3 heures. Après administration d’un bolus intraveineux de somatropine, la demi-vie finale moyenne t½ ou t½est d’environ 20 minutes, la clairance moyenne se situe entre 116 - 174 ml/h/kg.

Les données disponibles dans la littérature suggèrent que l’élimination de la somatropine est semblable chez l’adulte et chez l’enfant.

Populations particulières

Les informations relatives à la pharmacocinétique de la somatropine chez les sujets âgés, la population pédiatrique, les différentes races, en fonction du genre et chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique sont incomplètes.

Population pédiatrique
La littérature disponible suggère que l’élimination de la somatropine est similaire chez les adultes et les enfants.

Sujets âgés
Les données limitées publiées suggèrent que la clairance plasmique et la concentration plasmique à l’état stable de la somatropine pourraient ne pas différer entre les patients pédiatriques et seniors.

Origine ethnique
Les valeurs rapportées de demi-vie pour la GH endogène chez des adultes normaux de couleur noire ne sont pas différentes de celles observées chez des adultes normaux de couleur blanche. Aucune donnée concernant les autres origines ethniques n’est disponible.

Déficit en hormone de croissance
La clairance et la demi-vie finale moyenne t½ de la somatropine chez les adultes et les enfants souffrant d’un déficit en hormone de croissance sont semblables à celles observées chez le sujet sain.

Insuffisance rénale
Les enfants et adultes souffrant d’une insuffisance rénale chronique et d’une insuffisance rénale terminale ont tendance à avoir une clairance inférieure à celle des sujets sains. La production d’hormone de croissance endogène est également susceptible d’augmenter chez certaines personnes présentant une insuffisance rénale en phase terminale. Néanmoins, aux doses recommandées, aucune accumulation de somatropine n’a été observée chez les enfants avec une insuffisance rénale chronique ou terminale.

Syndrome de Turner
Un petit nombre de données publiées concernant l’administration exogène de somatropine suggèrent que les demi-vies d’élimination et d’absorption et le temps de concentration maximum tmax chez les patientes présentant un syndrome de Turner sont semblables à ceux observés à la fois chez les populations normales et chez les enfants ayant un déficit en hormone de croissance.

Insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d’un dysfonctionnement hépatique sévère, on a observé une réduction de la clairance de la somatropine. Les conséquences cliniques de ce phénomène sont inconnues.

Genre
Aucune étude de pharmacocinétique par genre n’a été effectuée avec NutropinAq. Selon les données disponibles de la littérature, les propriétés pharmacocinétiques de la somatropine sont similaires chez les hommes et les femmes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration aiguë et répétée ne révèlent pas de danger particulier pour l’homme.

Potentiel carcinogène

Aucune étude sur le caractère cancérigène et génotoxique n’a été conduite avec NutropinAq. Les études sur la génotoxicité avec d’autres préparations à base d’hormone de croissance recombinante n’ont pas mis en évidence de mutation génétique lors de tests de mutation génétique inversée bactérienne, de dommage chromosomique sur les lymphocytes humains et les cellules de moelle osseuse de souris, de conversion génique chez la levure ou de synthèse ADN non programmée dans les cellules de carcinome humain. Dans les études évaluant le caractère cancérigène de l’hormone de croissance recombinante chez les rats et les souris, aucune augmentation de l’incidence tumorale n’a été observée.

Toxicité sur les organes de reproduction et le développement

Aucune étude conventionnelle sur la reproduction n’a été réalisée. La somatropine est connue pour être associée à l’inhibition de la reproduction des rats mâles et femelles à des doses de 3 UI/kg/jour (1 mg/kg/jour) ou plus, avec copulation et taux de conception réduits, des cycles menstruels rallongés ou absents, et à 10 UI/kg/jour (3,3 mg/kg/jour). Après un traitement au long cours chez le singe pendant la grossesse et l’allaitement, de même que sur les nouveau-nés jusqu’à l’adolescence, la maturité sexuelle et la reproduction, on n’a constaté aucun trouble important sur la fécondité, la grossesse, la naissance, l’allaitement ou le développement de la progéniture.

Évaluation du risque environnemental (ERE)

D’après les indications proposées, l’utilisation de la somatropine ne devrait pas impliquer de risque inacceptable pour l’environnement.

Chlorure de sodium
Phénol liquéfié
Polysorbate 20
Citrate de sodium dihydraté
Acide citrique anhydre
Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

2 ans

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre +2 °C et +8 °C.

D’un point de vue microbiologique après ouverture, le produit peut être conservé au maximum pendant 28 jours entre +2 °C et +8 °C. NutropinAq peut supporter quotidiennement une courte période de temps (1 heure maximum) en dehors du réfrigérateur.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur.

Pour les conditions de conservation du médicament en cours d’utilisation, voir rubrique 6.3.

2 ml de solution en cartouche (verre de type I) fermée par un bouchon (caoutchouc butyle) et un joint d’étanchéité (caoutchouc)

Boîtes de 1, 3 et 6 cartouches.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur localement.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation
NutropinAq est une solution multidose. Après sa sortie du réfrigérateur, si la solution est trouble, le contenu ne doit pas être injecté. Agiter doucement sans retourner le flacon. Ne pas secouer vigoureusement afin de ne pas dénaturer la protéine.

NutropinAq doit être utilisé uniquement avec le stylo injecteur NutropinAq Pen. Nettoyer le joint d’étanchéité en caoutchouc de NutropinAq avec de l’alcool ou une solution désinfectante, afin d’éviter une contamination du contenu par des micro-organismes susceptibles d’être introduits par les insertions répétées de l’aiguille. Il est recommandé que NutropinAq soit administré en utilisant des aiguilles stériles à usage unique.

Le stylo NutropinAq Pen permet l’administration d’une dose minimum de 0,1 mg, jusqu’à une dose maximum de 4,0 mg, par palier de 0,1 mg.

La cartouche qui est en cours d'utilisation ne doit pas être retirée du stylo entre les injections.

Date de première autorisation : 16 février 2001
Date du dernier renouvellement : 16 février 2006