Infections

Des infections, incluant des infections bactériennes et virales graves et fatales (dont la COVID-19), sont survenues chez des patients traités par Omjjara (voir rubrique 4.8). Omjjara ne doit pas être initié chez des patients avec des infections actives. Les médecins doivent surveiller étroitement les patients recevant Omjjara pour tout signe ou symptôme d'infection (y compris, mais pas limité à, la fièvre, la toux, la diarrhée, les vomissements, les nausées et la douleur à la miction) et instaurer rapidement un traitement approprié.

Réactivation de l'hépatite B
Des augmentations de la charge virale de l'hépatite B (titre de l'ADN du VHB), associées ou non à des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT), ont été rapportées chez des patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et prenant des inhibiteurs de JAK, y compris Omjjara. L'effet d'Omjjara sur la réplication virale chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB qui reçoivent Omjjara doivent être traités pour leur infection à VHB et surveillés selon les recommandations cliniques relatives au VHB.

Thrombopénie et neutropénie

La survenue d’une thrombopénie et d’une neutropénie sévère(s) (grade ≥ 3) a été observée chez des patients traités par Omjjara (voir rubrique 4.8). Une numération formule sanguine complète doit être obtenue avant d’initier un traitement par Omjjara, régulièrement durant le traitement, et comme cliniquement indiqué.
L’interruption du traitement ou une diminution de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Surveillance hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant d’instaurer le traitement par Omjjara, périodiquement pendant le traitement et comme cliniquement indiqué. Si des augmentations des taux d’ALAT, d'ASAT ou de bilirubine, liées au traitement sont suspectées, une interruption du traitement ou une diminution de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (“MACE: Major adverse cardiovascular events”)

Dans une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de “MACE”, défini comme un décès d’origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal (IM) et un accident vasculaire cérébral non fatal, a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF).

Des événements de type “MACE” ont été rapportés chez des patients recevant Omjjara ; cependant, aucune relation causale n’a été établie. Avant de débuter ou de poursuivre le traitement par Omjjara, les bénéfices et les risques doivent être pris en compte pour chaque patient, en particulier chez les patients âgés de 65 ans et plus, chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée et chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou présentant d’autres facteurs de risque cardiovasculaire.

Thrombose

Dans une large étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru  d’événements thromboemboliques veineux (ETEV) dose-dépendants, y compris une thrombose veineuse profonde (TVP) et une embolie pulmonaire (EP) a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.

Des événements de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) ont été rapportés chez des patients recevant Omjjara. Cependant, aucune association causale n’a été établie. Chez les patients atteints de myélofibrose et traités par Omjjara dans le cadre d’essais cliniques, les taux d’événements thromboemboliques étaient similaires chez les patients traités par Omjjara et chez les patients du groupe contrôle. Avant de débuter ou de poursuivre le traitement par Omjjara, les bénéfices et les risques doivent être pris en compte pour chaque patient, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires (voir aussi la rubrique 4.4 « Événements indésirables cardiovasculaires majeurs » (“MACE: Major adverse cardiovascular events”).

Les patients présentant des symptômes de thrombose doivent être rapidement évalués et traités de manière appropriée.

Cancers secondaires

Dans une large étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de tumeurs malignes, en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et des cancers cutanés non mélanomateux a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.

Des lymphomes et d'autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant les inhibiteurs de JAK, y compris Omjjara. Cependant, une association causale n'a pas été établie.

Interactions

Considérant le potentiel d'Omjjara à augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments (par exemple, les substrats sensibles de la protéine de résistance au cancer du sein [BCRP], tels que la rosuvastatine et la sulfasalazine), les patients doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables en cas d'administration concomitante (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition à Omjjara et, par conséquent, un risque de diminution de l'efficacité. Par conséquent, une surveillance supplémentaire des signes cliniques et des symptômes de la myélofibrose est recommandée avec l'utilisation concomitante d'Omjjara et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais pas limité à, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis [Hypericum perforatum]) (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer

Compte tenu des incertitudes quant à savoir si Omjjara peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter une méthode barrière pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose d'Omjjara (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Excipients à effet notoire

Omjjara contient du lactose monohydraté. Des patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet d'autres médicaments sur le momélotinib

Le momélotinib est métabolisé par l’intermédiaire de plusieurs enzymes CYP (y compris le CYP3A4, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP1A2) et de l’aldéhyde oxydase, le CYP3A4 ayant la plus grande contribution.

Inducteurs puissants du CYP3A4

Des doses multiples de rifampicine (600 mg par jour pendant 7 jours) ont diminué la C_max du momélotinib de 29,4 % et l'ASC_inf de 46,1 % par rapport au momélotinib (dose unique de 200 mg) administré avec une dose unique de rifampicine (600 mg), afin de ne capturer que l'effet d'induction de la rifampicine. L 'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au momélotinib et, par conséquent, un risque de réduction de l'efficacité. Par conséquent, une surveillance supplémentaire des signes et symptômes cliniques de la myélofibrose est recommandée avec l'utilisation concomitante de momélotinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais pas limité à, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis [Hypericum perforatum]).

Des doses multiples de rifampicine (600 mg par jour pendant 7 jours) n'ont pas modifié la C_max du momélotinib et ont diminué l'ASC du momélotinib de 15,3 % par rapport au momélotinib seul (dose unique de 200 mg), capturant l'effet combiné de l'induction du CYP3A4 et de l'inhibition du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3. Le momélotinib peut être co-administré avec la rifampicine sans modification de la dose.

Transporteurs

Le momélotinib est un substrat des transporteurs de OATP1B1 et de OATP1B3. L'administration concomitante d'une dose unique de rifampicine, démontrant l'effet d'inhibition de OATP1B1/1B3, a modérément augmenté l'exposition au momélotinib (C _max de 40,4 % et ASC_inf de 57,1 %). Par conséquent, la prudence et la surveillance des effets indésirables sont recommandées avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de OATP1B1/1B3, y compris la ciclosporine.

Effet du momélotinib sur d'autres médicaments

Transporteurs

Le momélotinib est un inhibiteur de la BCRP. L'administration concomitante d'une dose unique de rosuvastatine à 10 mg (un substrat de la BCRP) avec plusieurs doses de momélotinib (200 mg une fois par jour) a augmenté la C_max de la rosuvastatine de 3,2 fois et l'ASC de 2,7 fois, ce qui peut accroître le risque d’effets indésirables de la rosuvastatine. Les valeurs Tmax et t _1/2 de la rosuvastatine sont restées inchangées. Le momélotinib peut augmenter l'exposition à d'autres substrats sensibles du BCRP, y compris la sulfasalazine.

Le momélotinib peut inhiber la P-gp dans l'intestin et augmenter l'exposition aux substrats de la P-gp. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration de momélotinib avec des substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite.

Le momélotinib peut inhiber le transporteur de cations organiques (OCT1). Le métabolite actif du momélotinib, M21, peut inhiber le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1). Le momélotinib et le M21 n'ont pas été évalués pour l'inhibition de MATE2-K. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration de momélotinib avec des substrats sensibles d'OCT1, MATE1 et MATE2-K (par exemple, la metformine).

Substrats du CYP450

Le momélotinib peut induire le CYP1A2 et le CYP2B6 et peut inhiber le CYP2B6. Par conséquent l’administration concomitante de momélotinib avec des médicaments à marge thérapeutique étroite ou à substrat sensible du CYP1A2 (par exemple, la théophylline, la tizanidine) ou du CYP2B6 (par exemple, le cyclophosphamide) doit se faire avec prudence.

Contraceptifs hormonaux

L’administration de doses multiples de momélotinib n'a eu aucune influence sur l'exposition au midazolam, un substrat sensible du CYP3A. Cependant, un risque d'induction d'autres enzymes régulées par le récepteur X de la prégnane (PXR) en dehors du CYP3A4 ne peut être complètement exclu et l'efficacité de l'administration concomitante de contraceptifs hormonaux à action systémique peut être réduite (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Il faut alerter les femmes en âge de procréer qu’elles doivent éviter d’être enceinte pendant le traitement par Omjjara. On ne sait actuellement pas si Omjjara peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique, par conséquent les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter une méthode barrière pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose d'Omjjara (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du momélotinib chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale à des expositions inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée (voir rubrique 5.3). Sur la base de son mécanisme d'action, Omjjara peut nuire au fœtus. En tant qu'inhibiteur de JAK, il a été démontré qu'Omjjara provoque la mortalité embryo-fœtale et la tératogénicité chez les rates et les lapines gravides lors d'expositions cliniquement pertinentes. Omjjara est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Si Omjjara est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant qu'elle prend ce médicament, la patiente doit interrompre le traitement et être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le momélotinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le momélotinib était présent chez les ratons via le lait maternel des mères traitées, avec des événements indésirables dans la descendance (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Omjjara est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il n’existe pas de donnée sur les effets du momélotinib sur la fertilité humaine masculine ou féminine. Dans des études chez l’animal, le momélotinib a altéré la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

Omjjara peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ou une vision floue peuvent survenir. Des patients présentant des sensations vertigineuses ou une vision floue après avoir pris Omjjara doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

Si un surdosage est suspecté, le patient doit faire l’objet d’une surveillance pour détecter tout signe ou symptôme de réaction ou d’effet indésirable, et des soins standards adaptés doivent être instaurés immédiatement. Une prise en charge supplémentaire doit être effectuée telle que cliniquement indiquée. Il n’est pas attendu que l’hémodialyse améliore l’élimination du momélotinib.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases. Code ATC : L01EJ04

Mécanisme d'action

Le momélotinib et son principal métabolite circulant chez l'homme (M21) sont des inhibiteurs des Janus Kinases 1 et 2 de type sauvage (JAK1/JAK2) et du mutant JAK2 ^V617F, qui contribuent à la signalisation d'un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. JAK1 et JAK2 recrutent et activent des protéines STAT (« signal transducers and activation of transcription », transducteurs de signal et activation de la transcription) qui contrôlent la transcription des gènes ayant un impact sur l'inflammation, l'hématopoïèse et la régulation immunitaire. La myélofibrose est une néoplasie myéloproliférative associée à une activation constitutive et à une dérégulation de la voie de signalisation JAK qui contribue à une inflammation élevée et à une hyperactivation du récepteur de l'activine A de type 1 (ACVR1), également connu sous le nom de kinase 2 de type récepteur de l'activine (ALK-2). De plus, le momélotinib et le M21 sont des inhibiteurs directs de l'ACVR1, qui régule l'expression de l'hepcidine hépatique, ce qui entraîne une augmentation de la disponibilité du fer et de la production de globules rouges. Le momélotinib et le M21 inhibent potentiellement d'autres kinases, telles que d'autres membres de la famille JAK, l'inhibiteur de la κB kinase (IKK), la kinase 1 associée au récepteur de l'interleukine-1 (IRAK1) et d'autres.

Effets pharmacodynamiques

Le momélotinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de patients atteints de myélofibrose et inhibe l’hepcidine. L'inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 s'est produite 2 heures après l'administration du momélotinib, l'inhibition persistant pendant au moins 6 heures. Une réduction aiguë et prolongée de l'hepcidine circulante a été observée sur la durée de l'étude de 24 semaines, associée à une augmentation des taux de fer et d'hémoglobine, suite à l'administration de momélotinib à des patients atteints de myélofibrose.

Efficacité clinique et sécurité clinique

L'efficacité du momélotinib dans le traitement des patients atteints de myélofibrose a été évaluée dans deux essais randomisés de phase 3, MOMENTUM et SIMPLIFY-1.

Patients atteints de myélofibrose qui ont été traités par ruxolitinib
MOMENTUM était une étude de phase 3 en double aveugle, randomisée 2:1 et contrôlée par rapport à un traitement actif, menée auprès de 195 patients symptomatiques et anémiques atteints de myélofibrose qui avaient déjà reçu un inhibiteur de JAK. Tous les patients avaient reçu du ruxolitinib et 4,6 % des patients avaient également reçu du fédratinib Le traitement précédent par inhibiteur de JAK était de ≥ 90 jours ou ≥ 28 jours si le traitement était interrompu par la nécessité d’une transfusion de globules rouges ou en raison d'une thrombopénie, d'une anémie ou d'un hématome de grade 3 ou 4. Les patients ont été traités avec Omjjara 200 mg une fois par jour ou par danazol 300 mg deux fois par jour pendant 24 semaines, puis par un traitement en ouvert avec Omjjara. Les deux critères d'évaluation principaux d’efficacité étaient le pourcentage de patients présentant une réduction du score total de symptômes (STS) de 50 % ou plus entre l’inclusion dans l'étude et la semaine 24 (mesuré avec le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose [MFSAF] v4.0) et le pourcentage de patients avec indépendance transfusionnelle (IT) à la semaine 24 (IT définie comme l’absence de transfusion et toutes les valeurs d'hémoglobine ≥ 8 g/dL dans les 12 semaines précédant la semaine 24). Un critère d'évaluation secondaire clé a mesuré le pourcentage de sujets présentant une réduction de ≥ 35 % du volume de la rate par rapport à l’inclusion à la semaine 24.

Selon les critères d'éligibilité, les patients étaient symptomatiques avec un STS MFSAF de ≥ 10 points à l’inclusion (STS MFSAF moyen de 27 à l’inclusion) et présentaient une anémie avec des taux d'hémoglobine (Hb) <10 g/dL. Le formulaire journalier du MFSAF a permis de consigner les principaux symptômes de la myélofibrose : sueurs nocturnes, inconfort abdominal, douleur sous costale gauche, fatigue, satiété précoce, prurit et douleurs osseuses. L'item d'inactivité a été exclu du calcul du STS. Chacun des symptômes du MFSAF v.4.0 a été mesuré sur une échelle de 0 (absent) à 10 (pire symptôme imaginable). Les patients éligibles devaient également avoir une hypertrophie de la rate à l’inclusion et une numération plaquettaire minimale de 25 × 10⁹/L./L.

Les patients avaient déjà reçu un traitement par inhibiteur de JAK pendant une durée médiane de 99 semaines. L'âge médian était de 71 ans (de 38 à 86 ans) ; 79 % avaient 65 ans ou plus, 31 % avaient 75 ans ou plus et 63 % étaient des hommes. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients avaient une myélofibrose primaire, 19 % avaient une myélofibrose post-PV et 17 % avaient une myélofibrose post-TE. Cinq pour cent (5 %) des patients présentaient un risque intermédiaire 1, 57 % un risque intermédiaire 2 et 35 % une maladie à haut risque, déterminé par le système international dynamique de notation pronostique (« Dynamic International Prognostic Scoring System », DIPSS). Seize pour cent (16 %) des patients présentaient une thrombopénie sévère (définie comme des valeurs plaquettaires inférieures à 50 × 10⁹/L). Quarante-huit pour cent (48 %) des patients souffraient d’anémie sévère (taux d'Hb à l'inclusion < 8 g/dL). Dans les 8 semaines précédant le recrutement, 79 % avaient reçu une transfusion de globules rouges. A l’inclusion, 13 % et 15 % des patients respectivement traités par Omjjara et danazol, étaient indépendants de toute transfusion (aucune transfusion et tous les taux d'hémoglobine étaient ≥8 g/dL dans les 12 semaines précédant l'administration). Le taux médian de l'Hb à l’inclusion était de 8,0 g/dL (valeurs comprises entre 3,8 g/dL et 10,7 g/dL), et la numération plaquettaire médiane était de 96 × 10⁹/L (valeurs comprises entre 24 × 10⁹/L et 733 × 10⁹/L). La longueur médiane de la rate palpable à l’inclusion était de 11,0 cm sous le rebord costal gauche ; le volume de la rate médian (mesuré par imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) était de 2 105 cm³ (intervalle de 609 à 9717 cm³).

À la semaine 24, un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par Omjjara a obtenu une réduction du STS de 50 % ou plus par rapport à l’initiation (supériorité, un des critères d'évaluation principaux) et une réduction du volume de la rate de 35 % ou plus par rapport à la valeur à l’initiation (supériorité, un des critères secondaires d’évaluation) (tableau 3).

Tableau 3 : Pourcentage de patients obtenant une réduction des symptômes et une réduction du volume de la rate à la semaine 24 (MOMENTUM)

STS = score total des symptômes ; IC = intervalle de confiance.
^a  Supériorité basée sur un test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel.

Un pourcentage numériquement plus élevé de patients traités par Omjjara (30 % ; 39/130) a atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24 (définie par l'absence de transfusion et des valeurs d'Hb ≥ 8 g/dL au cours des 12 semaines précédant la semaine 24) par rapport à 20 % (13/65) pour le danazol.

Patients atteints de myélofibrose naïfs d'inhibiteurs de JAK
SIMPLIFY-1 était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par rapport à un traitement actif portant sur 432 patients atteints de myélofibrose qui n'avaient jamais reçu d'inhibiteur de JAK. Des analyses post-hoc ont été réalisées dans un sous-groupe de 181 patients présentant une anémie modérée à sévère (Hb < 10 g/dL). Les caractéristiques à l’inclusion et les résultats d'efficacité sont fournis pour ce sous-groupe.

Dans l’ensemble de la population, le critère d'évaluation principal d’efficacité était le pourcentage de patients présentant une réponse sur le volume de la rate (réduction de 35 % ou plus) à la semaine 24. Les critères secondaires d’évaluation comprenaient le taux de réponse sur le score total de symptômes (STS) à la semaine 24 mesuré par le formulaire d'évaluation des symptômes des néoplasies myéloprolofératives modifié (« Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form », MPN-SAF), (défini comme le pourcentage de patients présentant une réduction du STS de 50 % ou plus entre le début de l'étude et la semaine 24) et l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24 (définie comme l'absence de transfusions et toutes les valeurs de Hb ≥ 8 g/dL au cours des 12 semaines précédant la semaine 24).

Selon les critères d'éligibilité, le score total de symptômes (STS) du patient a été mesuré à l'aide du formulaire journalier MPN-SAF v2.0 modifié (moyenne du STS MPN-SAF de 19 à l’inclusion). L'item d'inactivité a été exclu du calcul du STS. Les patients éligibles devaient également avoir une splénomégalie à l’inclusion et un taux de plaquette minimal de 50 × 10⁹/L.

Dans le sous-groupe anémique l'âge médian était de 68 ans (de 25 à 86 ans) avec 67 % des patients âgés de plus de 65 ans, 19 % étaient âgés de 75 ans ou plus et 59 % étaient des hommes. Soixante-trois pour cent (63 %) des patients avaient une myélofibrose primitive, 13 % avaient une myélofibrose post-PV et 24 % avaient une myélofibrose post-TE. Quatre pour cent (4 %) des patients présentaient une maladie de risque intermédiaire 1, 25 % une maladie de risque intermédiaire 2 et 71 % une maladie de risque élevé, déterminé par l'International Prognostic Scoring System (IPSS). Dans cette étude, 42 % des patients présentaient une anémie modérée à sévère (définie par des taux d’Hb à l’inclusion <10 g/dL). Dans les 8 semaines précédant le recrutement, 55 % des patients ont reçu une transfusion de globules rouges. A l’inclusion, 29 % et 44 % des patients traités respectivement par Omjjara et ruxolitinib, étaient indépendants à la transfusion (aucune transfusion et tous les taux d'hémoglobine ≥ 8 g/dL dans les 12 semaines précédant le début du traitement). Le taux d’Hb médian à l’initiation était de 8,8 g/dL (valeurs comprises entre 6 g/dL et 10 g/dL), et le taux de plaquettes médian était de 193 × 10⁹/L à l’initiation (valeurs comprises entre 54 × 10⁹/L à 2 865 × 10⁹/L). La longueur médiane de référence de la rate palpable était de 12,0 cm sous le bord costal gauche ; le volume médian de la rate (mesuré par IRM ou TDM) était de 1843 cm³ (intervalle de 352 à 9022 cm³). Les caractéristiques initiales de l’ensemble de la population étaient similaires à celles du sous-groupe anémique, à l’exception de la gravité de l’anémie et des besoins transfusionnels.

Les patients ont été traités par Omjjara 200 mg une fois par jour ou par ruxolitinib à une dose adaptée deux fois par jour pendant 24 semaines, suivi par un traitement en ouvert par Omjjara sans réduction progressive du ruxolitinib. L’efficacité de Omjjara dans SIMPLIFY-1 était basée sur une analyse post-hoc de la réponse sur le volume de la rate (réduction de 35 % ou plus) dans le sous-groupe des patients présentant une anémie (valeurs d'Hb < 10 g/dL) (tableau 4). Dans ce sous-groupe, un pourcentage numériquement plus faible de patients traités par Omjjara (25%) ont atteint une réduction du STS de 50 % ou plus à la semaine 24 comparé au ruxolitinib (36 %).

Tableau 4 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction du volume de la rate à la semaine 24 dans le sous-groupe anémique (SIMPLIFY-1)

Dans la population générale, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 35 % ou plus du volume de la rate à la semaine 24 par rapport à la valeur de référence (critère principal de non-infériorité) était de 27 % pour Omjjara et de 29 % pour le ruxolitinib (différence de traitement de 9 % ; IC 95 % : 2 - 16, p-value : 0,014 %).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Omjjara dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la myélofibrose (voir 4.2 pour plus d'informations sur l'utilisation pédiatrique).

Absorption
Le momélotinib est rapidement absorbé après administration orale, la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte dans les 3 heures suivant la prise, avec une augmentation de l’exposition plasmatique inférieure à une augmentation dose-proportionnelle, en particulier pour les doses supérieures à 300 mg. Dans une étude clinique, à la dose de 200 mg une fois par jour à l’état d’équilibre, la C_max moyenne du momélotinib (% de CV) est de 479 ng/ml (61 %) et l’ASC_au est de 3 288 ng×h/ml (60 %) chez les patients atteints de myélofibrose.

Après des repas pauvres en graisses et riches en graisses chez des volontaires sains, la C_max du momélotinib était respectivement supérieure de 38 % et 28 % et l’ASC était respectivement de 16 % et 28 % supérieure par rapport à la Cmax des patients à jeûn. Ces variations de l’exposition n’étaient pas cliniquement significatives.

Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du momélotinib est d’environ 91 % chez l’homme. Sur la base de la pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution moyen du momélotinib à l’état d’équilibre était de 984 litres chez les patients atteints de myélofibrose ayant reçu 200 mg de momélotinib une fois par jour, ce qui suggère une distribution tissulaire étendue.

Biotransformation
Sur la base d'une évaluation in vitro, le momélotinib est principalement métabolisé par plusieurs enzymes CYP avec des contributions dans l’ordre suivant : CYP3A4 (36 %), CYP2C8 (19 %), CYP2C19 (19 %), CYP2C9 (17 %) et CYP1A2 (9 %). M21 est un métabolite humain actif, qui possède environ 40 % de l’activité pharmacologique du composé parent, et sa génération implique une biotransformation par des enzymes CYP, suivie d’une métabolisation par l’aldéhyde oxydase. Le rapport moyen de l’ASC du M21/momélotinib variait de 1,4 à 2,1.

Élimination
Après une dose orale de 200 mg de momélotinib, la demi-vie d’élimination moyenne (t½) du momélotinib était environ de 4 à 8 heures ; la demi-vie du métabolite M21 était similaire. Sur la base d'une étude clinique, la clairance totale apparente (Cl/F) du momélotinib était de 103 L/h chez les patients atteints de myélofibrose.

Le momélotinib est principalement éliminé par métabolisme, puis excrété dans les selles. Après l’administration chez des hommes sains d’une dose orale unique de momélotinib marqué au [14C], 69 % de la radioactivité a été excrété dans les selles (13 % de la dose sous forme de momélotinib inchangé) et 28 % dans l’urine (< 1 % de la dose sous forme de momélotinib inchangé).

Évaluation in vitro du potentiel d'interaction médicamenteuse (voir également la rubrique 4.5)

Effet du momélotinib sur d'autres médicaments

Effet du momélotinib sur l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)
Le momélotinib est un inhibiteur de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 à des concentrations cliniquement significatives, mais la pertinence clinique n'est pas connue. Le momélotinib et son principal métabolite circulant ne sont pas des inhibiteurs des autres isoformes (UGT1A3/4/6 et 2B7) à des concentrations cliniquement pertinentes.

Effet du momélotinib sur les cytochromes CYP450
A des concentrations cliniquement significatives, ni le momélotinib ni le principal métabolite circulant M21 ne représentent un risque d'inhibition des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6.

Effet du momélotinib sur les transporteurs de médicaments
Les données in vitro indiquent que le momélotinib inhibe l'OCT1 et que le métabolite actif M21 inhibe MATE1 à des concentrations cliniquement significatives. Ni le momélotinib ni le M21 n'ont été évalués pour l'inhibition de MATE2-K.

Les données in vitro indiquent que ni le momélotinib ni son principal métabolite M21 n'inhibent les transporteurs suivants à des concentrations cliniquement significatives : transporteur d'anions organiques 1 et 3 (OAT1, OAT3) et OCT2.

Effet du momélotinib sur les contraceptifs hormonaux
L’administration de doses multiples de momélotinib n'a eu aucune influence sur l'exposition au midazolam, un substrat sensible du CYP3A. Cependant, un risque d'induction d'autres enzymes régulées par le récepteur X de la prégnane (PXR) en dehors du CYP3A4 ne peut être complètement exclu et l'efficacité de l'administration concomitante de contraceptifs hormonaux à action systémique peut être réduite (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Populations particulières

Âge, poids corporel, sexe et groupe ethnique
Le sexe et le groupe ethnique (Caucasien vs Asiatique) n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du momélotinib sur la base des données de l’exposition (ASC) chez les sujets sains. Les résultats exploratoires de l’analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients n'ont pas montré d'effets de l'âge, du poids ou du sexe sur la pharmacocinétique du momélotinib.

Insuffisance hépatique
L’ASC du momélotinib a augmenté respectivement de 8 % et de 97 % chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).

Carcinogénicité/mutagénicité

Le momélotinib n'était pas carcinogène chez les souris et les rats à des taux d’exposition allant jusqu’à 12 et 17 fois le niveau d'exposition clinique à la dose de 200 mg une fois par jour, sur la base de l’ASC combinée du momélotinib et du principal métabolite humain actif, M21 (produit de façon minime chez la souris, le rat et le lapin).

Le momélotinib n'était ni mutagène ni génotoxique d'après les résultats de tests in vitro et in vivo de mutations génétiques et d’aberrations chromosomiques.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité
Dans des études de fertilité, le momélotinib a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles.

Chez les mâles, le momélotinib a réduit la concentration et la motilité du sperme et a réduit le poids des testicules et des vésicules séminales à des doses de 25 mg/kg/jour et plus (expositions de 13 fois la dose recommandée de 200 mg par jour sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et du M21), entraînant une réduction de la fertilité à 68 mg/kg/jour.

Les observations chez les femelles ont été les suivantes : une réduction de la fonction ovarienne à 68 mg/kg/jour et une diminution du nombre de grossesses, une augmentation des pertes avant et après l'implantation avec perte totale de la portée chez la plupart des animaux à 25 et 68 mg/kg/jour. Les expositions à la dose sans effet observé chez les rats mâles et femelles à 5 mg/kg/jour étaient environ 3 fois la dose recommandée de 200 mg par jour (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et du M21).

Grossesse
Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration par voie orale de momélotinib à des rats femelles gravides pendant la période d'organogenèse a provoqué une toxicité maternelle à la dose de 12 mg/kg/jour et a été associée au décès des embryons, à des malformations viscérales et à une diminution du poids fœtal ; des variations squelettiques ont été observées à 6 et 12 mg/kg/jour (environ 3,5 fois la dose recommandée de 200 mg par jour sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et du M21). Aucun effet sur le développement n'a été observé à 2 mg/kg/jour à des expositions équivalentes à la dose recommandée de 200 mg (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et du M21).

Chez des lapins femelles gravides, l'administration par voie orale de momélotinib pendant la période d'organogenèse a provoqué une toxicité maternelle sévère et des signes de toxicité embryo-fœtale (diminution du poids fœtal, retard de l'ossification et avortement spontané) à 60 mg/kg/jour à une dose inférieure à l'exposition équivalente à la dose recommandée de 200 mg (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et du M21).

Dans une étude de développement pré- et post-natal par voie orale, des rats femelles ont reçu une administration orale de momélotinib de la gestation à la fin de la lactation. Des signes de toxicité maternelle, d'embryolétalité et de diminution du poids de naissance ont été observés à 6 et 12 mg/kg/jour. La survie des petits a été significativement réduite à 12 mg/kg/jour de la naissance au 4ème jour d'allaitement à des expositions similaires ou inférieures à l'exposition à la dose recommandée (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et du M21) et a donc été considérée comme un effet direct du momélotinib par exposition via le lait maternel.

Contenu du comprimé
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Glycolate d'amidon sodique (type A)
Stéarate de magnésium
Silice anhydre colloïdale
Gallate de propyle

Pelliculage

Alcool polyvinylique
Macrogols
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)

Sans objet

3 ans

A conserver dans le flacon d’origine afin de le protéger de l’humidité. Ne pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation de température.

Chaque carton contient un flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) équipé d’un bouchon en polypropylène avec sécurité enfant et d’un opercule en aluminium scellé par induction. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés, un dessiccant en gel de silice et une bobine de polyester.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation: 25 Janvier 2024