Syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome de différenciation ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voir rubrique 4.8). Le syndrome de différenciation peut mettre le pronostic vital en jeu ou être fatal en l’absence de traitement (voir ci-dessous et rubrique 4.2). Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes. Les symptômes comprennent : leucocytose non-infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural, hypotension, hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de différenciation, de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci se manifestent et de la nécessité de garder en permanence la carte d’alerte du patient sur soi.

En cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes par voie systémique et instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours.

Si une leucocytose est observée, initier un traitement par hydroxycarbamide selon le protocole de traitement standard et procéder à une leucaphérèse si cliniquement indiqué (voir rubrique 4.5).

Ne réduire les corticoïdes et l’hydroxycarbamide qu'après la résolution des symptômes. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître en cas d’arrêt prématuré du traitement par corticoïde et/ou hydroxycarbamide. Interrompre le traitement par Tibsovo si des signes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l’instauration des corticoïdes par voie systémique et reprendre le traitement par ivosidenib à la dose de 500 mg une fois par jour lorsque les signes/symptômes sont de sévérité modérée ou moindre et que l’état clinique du patient s’améliore.

Allongement de l’intervalle QTc

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voir rubrique 4.8).
Un ECG doit être réalisé avant l’instauration du traitement, au moins une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480 ms (voir rubrique 4.2). Toute anomalie de l’intervalle QTc doit être prise en charge rapidement (voir rubrique 4.2). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué. En cas de vomissements et/ou diarrhée sévères, une évaluation des anomalies électrolytiques sériques, en particulier l’hypokaliémie et le magnésium doit être effectuée.

Les patients doivent être informés du risque d’allongement de l’intervalle QT, des signes et symptômes associés (palpitation, sensation vertigineuse, syncope voire arrêt cardiaque) et de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci apparaissent.

L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc s’il n’est pas possible d’utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la co-administration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie. La posologie recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour si la prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Si l’administration de furosémide (un substrat de l’OAT3) est cliniquement justifiée pour traiter les signes/symptômes d’un syndrome de différentiation, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l'intervalle QTc.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques doivent être étroitement surveillés, avec un suivi régulier des ECG et des taux d’électrolytes, au cours de leur traitement par ivosidenib.

Le traitement par Tibsovo doit être définitivement arrêté si le patient développe un allongement de l’intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d’arythmie menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.2).

Ivosidenib doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le taux d’albumine est inférieur à la normale ou qui sont en insuffisance pondérale.

Insuffisance rénale sévère

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubrique 4.8).

Substrats du CYP3A4

Ivosidenib est un inducteur du CYP3A4 et il peut donc diminuer l'exposition systémique aux substrats du CYP3A4.
Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d'efficacité de l’antifongique si l'utilisation d’itraconazole ou de kétoconazole ne peut être évitée (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer / contraception

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique 4.6).

Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose.

Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Intolérance au lactose

Tibsovo contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose doivent éviter de prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet des autres médicaments sur ivosidenib

Inducteurs puissants du CYP3A4

Ivosidenib est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) est susceptible de diminuer la concentration plasmatique d’ivosidenib et est contre-indiquée pendant le traitement par Tibsovo (voir rubrique 4.3). Aucune étude clinique évaluant la pharmacocinétique d’ivosidenib en présence d’un inducteur du CYP3A4 n’a été réalisée.

Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4

Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de 250 mg d’ivosidenib et de 200 mg d’itraconazole une fois par jour pendant 18 jours a augmenté l’aire sous la courbe (ASC) d’ivosidenib de 169 % (IC à 90 % : [145-195]) sans modification de la C_max. L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 fait augmenter la concentration plasmatique d’ivosidenib. Cela peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et il faut donc, dans la mesure du possible, envisager des alternatives appropriées autres que des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc si une alternative appropriée ne peut être utilisée. Si la prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour (voir rubriques 4.2 et 4.4).

• Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent : aprépitant, ciclosporine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, pamplemousse et jus de pamplemousse, isavuconazole, vérapamil.
• Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent : clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, voriconazole.

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc

L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (p. ex., antiarythmiques, fluoroquinolones, antagonistes des récepteurs 5HT3, antifongiques triazolés) peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc si une alternative appropriée ne peut être utilisée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Effet d’ivosidenib sur d’autres médicaments

Interactions avec les transporteurs

Ivosidenib inhibe la P-gp et a le potentiel d’induire la P-gp. Par conséquent, il peut modifier l’exposition systémique aux principes actifs qui sont principalement transportés par la P-gp (p. ex., dabigatran).
L’administration concomitante de dabigatran est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Ivosidenib inhibe OAT3, le polypeptide 1B1 transporteur d’anions organiques (OATP1B1), le polypeptide 1B3 transporteur d’anions organiques (OATP1B3). Il peut de ce fait augmenter l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3 ou de l’OATP1B1/1B3. L’administration concomitante de substrats de l’OAT3 (e.g. benzylpénicilline, furosémide) ou de substrats sensibles de l’OATP1B1/1B3 (e.g. atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine) doit être évitée autant que possible durant le traitement par Tibsovo (voir rubrique 5.2). Les patients doivent être traités avec prudence si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Si l’administration de furosémide est cliniquement justifiée pour traiter les signes/symptômes d’un syndrome de différentiation, les patients devront faire l’objet d’une surveillance étroite du risque de déséquilibre électrolytique et d’allongement de l’intervalle QTc.

Induction enzymatique

Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
Ivosidenib induit le CYP3A4, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 et pourrait induire le CYP2C19. Par conséquent, il pourrait diminuer l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes. Des alternatives appropriées qui ne sont pas des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit, ou des substrats du CYP2C19 doivent être envisagées pendant le traitement par Tibsovo. Si la prise de ces médicaments ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés afin de détecter une quelconque perte d’efficacité du substrat (voir rubrique 5.2).

• Les substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit comprennent : alfentanil, ciclosporine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus.
• Les substrats du CYP2B6 avec un index thérapeutique étroit comprennent : cyclophosphamide, ifosfamide, méthadone.
• Les substrats du CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit comprennent : paclitaxel, pioglitazone, répaglinide.
• Les substrats du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit comprennent : phénytoïne, warfarine.
• Les substrats du CYP2C19 comprennent : oméprazole.

Itraconazole ou kétoconazole ne doivent pas être utilisés de façon concomitante avec Tibsovo en raison d'une perte attendue d’efficacité antifongique.

Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière jusqu'à au moins 1 mois après la dernière dose (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Uridine diphospho-glucuronosyltransférases (UGT)
Ivosidenib a le potentiel d’induire les UGT et il peut, par conséquent, réduire l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes (p. ex., lamotrigine, raltégravir). Des alternatives appropriées qui ne sont pas des substrats des UGT doivent être envisagées au cours du traitement par Tibsovo. Si la prise de ces médicaments ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés afin de détecter une quelconque perte d’efficacité du substrat des UGT (voir rubrique 5.2).

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose.

Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une autre méthode de contraception de type barrière (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n’existe aucune donnée pertinente sur la prise d’ivosidenib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Tibsovo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. La patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus s’il est administré pendant la grossesse ou si une patiente (ou la partenaire d’un patient masculin traité) débute une grossesse pendant le traitement et jusqu’à un mois après l’administration de la dernière dose.

Allaitement

On ne sait pas si ivosidenib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune étude n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’excrétion d’ivosidenib et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur l’effet d’ivosidenib sur la fertilité chez l’humain. Aucune étude de fertilité n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet de l’ivosidenib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés dans une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces effets est inconnue.

Ivosidenib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et une sensation vertigineuse ont été observées chez certains patients prenant ivosidenib (voir rubrique 4.8) et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, la toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets indésirables associés à l’ivosidenib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins de support appropriés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec ivosidenib.

Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques, autres antinéoplasiques
Code ATC: L01XX62

Mécanisme d’action

Ivosidenib est un inhibiteur de la forme mutée de l'enzyme IDH1. L’enzyme IDH1 mutée convertit l’alpha-cétoglutarate (-CG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG) qui bloque la différentiation cellulaire et favorise la tumorigenèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le mécanisme d’action d’ivosidenib au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la différenciation cellulaire n’est pas complètement élucidé dans toutes les indications.

Effets pharmacodynamiques

Chez des patients ayant des hémopathies malignes ou un cholangiocarcinome avec mutation IDH1, des doses répétées d’ivosidenib de 500 mg/jour ont permis de réduire la concentration plasmatique de 2-HG à des taux proches de ceux observés chez le sujet sain. Dans la moelle osseuse des patients ayant des hémopathies malignes et dans la biopsie tumorale de patients ayant un cholangiocarcinome, la réduction moyenne (coefficient de variation en pourcentage [CV%]) de la concentration de 2-HG ont été de 93,1% (11,1%) et de 82,2 % (32,4 %) respectivement.

L'analyse de 173 patients ayant une LAM et ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois par jour, en utilisant un modèle concentration -QTc, a prédit un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration en ivosidenib d’environ 17,2 ms (IC à 90 % [14,7-19,7]) à la C_max à l’état d’équilibre.
L’analyse de 101 patients ayant un cholangiocarcinome et ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois par jour a montré un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 ms (IC à 90 % [14,3-20,2]) à la C_max à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de 500 mg (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Efficacité et sécurité cliniques

Leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée en association avec l'azacitidine

L’efficacité et la sécurité d’emploi de Tibsovo ont été évaluées dans une étude clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (étude AG120-C-009) chez 146 patients adultes ayant une LAM non précédemment traitée et présentant une mutation de l’IDH1, et non éligibles à une chimiothérapie d’induction intensive sur la base d'au moins un des critères suivants : âge de 75 ans ou plus, statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2, maladie cardiaque ou pulmonaire sévère, insuffisance hépatique avec bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine < 45 ml/min, ou autre comorbidité. Une analyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été réalisée pour tous les patients à partir des échantillons de moelle osseuse et/ou de sang périphérique à l'aide du test Abbott RealTime™ IDH1. Les patients ont été randomisés pour recevoir Tibsovo 500 mg ou le placebo correspondant par voie orale une fois par jour avec de l’azacitidine 75 mg/m²/jour par voie sous-cutanée ou intraveineuse pendant 1 semaine toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l'étude, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

L’âge médian des patients traités par Tibsovo a été de 76 ans (intervalle : 58 à 84) ; 58 % étaient des hommes ; 21 % étaient asiatiques, 17 % étaient blancs et cela n'était pas précisé pour 61 % ; l'indice de performance ECOG était de 0 pour 19 % des patients, de 1 pour 44 % et de 2 pour 36 %. 75% des patients présentaient une LAM de novo. Dans l’ensemble, les patients présentaient un risque cytogénétique documenté favorable (4 %), intermédiaire (67 %) ou défavorable/autre (26 %), évalué par les investigateurs selon les directives de pratique clinique en oncologie du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) (2017).

L’efficacité a été évaluée sur le critère principal de la survie sans événement (SSE), mesurée à partir de la date de randomisation jusqu’à l’échec du traitement, la rechute après rémission ou le décès toutes causes. L’échec du traitement était défini par la non-obtention d’une rémission complète (RC) à la Semaine 24. La survie globale (SG), le taux de RC, la RC + la RC avec récupération hématologique partielle (RC + RCh) et le taux de réponse objective (TRO) étaient les critères secondaires hiérarchisés d’évaluation de l’efficacité. (Tableau 4 et Figure 1).

Figure 1 :   Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (SG)

Survie globale (mois)

^{AG120 = ivosidenib}           

Une analyse actualisée de la SG, effectuée sur 64,2% (N = 95) des événements, a confirmé le bénéfice en termes de survie globale de Tibsovo en association avec l'azacitidine en comparaison au placebo en association avec l'azacitidine, avec une SG médiane de 29,3 mois vs 7,9 mois, respectivement (HR = 0,42 ; IC à 95% : [0,27-0,65]).

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité

L’efficacité de Tibsovo a été évaluée dans un essai clinique de phase 3 multicentrique, randomisé (2 : 1), en double aveugle et contrôlé par placebo (essai AG120-C-005) chez 185 patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec mutation de l’IDH1 R132, dont la maladie avait progressé après au moins 1 mais pas plus de 2 protocoles de traitement antérieurs incluant au moins un protocole de traitement à base de gemcitabine ou de 5-FU et ayant une espérance de vie égale ou supérieure à 3 mois.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Tibsovo 500 mg par voie orale une fois par jour soit son placebo correspondant jusqu’à la progression de la maladie ou le développement d’une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (1 ou 2). Les patients éligibles randomisés dans le groupe placebo ont été autorisés à rejoindre le groupe Tibsovo après progression radiographique de la maladie selon l’évaluation de l’investigateur. Une analyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été réalisée pour tous les patients à partir d'une biopsie de tissu tumoral à l'aide du test Oncomine^TM Dx Target.

L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 33 à 83 ans). La majorité des patients étaient des femmes (63 %) ; 57 % étaient blancs ; l'indice de performance ECOG était de 0 pour 37 % des patients et de 1 pour 62 %. Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique et 47 % avaient reçu deux lignes antérieures. La plupart des patients présentaient un cholangiocarcinome intrahépatique (91 %) au moment du diagnostic et 92 % présentaient une maladie métastatique. Dans les deux groupes, 70% des patients présentaient une mutation R132C, 15% une mutation R132L, 12% une mutation R132G, 1,6% une mutation R132S et 1,1% une mutation R132H.

Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un centre de radiologie indépendant (CRI) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 et définie comme le temps entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès toute cause.

La survie globale (SG) était un critère secondaire d’efficacité. Comme le permettait le protocole, une grande proportion (70,5 %) des patients du groupe placebo a rejoint le groupe Tibsovo après progression radiologique de leur maladie selon l’évaluation de l’investigateur.

Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 5.

Figure 2 :  Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon le CRI

Figure 3 :  Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tibsovo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de toutes les pathologies incluses dans la catégorie des tumeurs malignes (à l’exception des tumeurs du système nerveux central, des tumeurs malignes du tissu lymphoïde et hématopoïétique) et dans le traitement des tumeurs malignes du système nerveux central.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tibsovo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Au total, 10 essais cliniques ont contribué à la caractérisation de la pharmacologie clinique d’ivosidenib. Cinq essais ont été menés chez des volontaires sains et trois essais chez des patients ayant une tumeur maligne au stade avancé, dont deux chez des patients ayant un cholangiocarcinome. Deux essais ont été menés chez des patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et recevant ivosidenib en association à l’azacitidine. Les critères d’évaluation pharmacocinétiques ont été évalués dans le plasma et l’urine. Les critères d’évaluation pharmacodynamiques ont été évalués dans le plasma, l’urine, la biopsie tumorale et la moelle osseuse (uniquement pour les essais réalisés chez les patients ayant une tumeur maligne au stade avancé).
La pharmacocinétique à l’équilibre d’ivosidenib 500 mg était similaire chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et chez ceux ayant un cholangiocarcinome.

Absorption

Après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg, le temps médian jusqu’à C_max (T_max) est d’environ 2 heures chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en association avec azacitidine et chez les patients ayant un cholangiocarcinome.

Chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib (dose quotidienne de 500 mg) en association avec azacitidine, la C_max moyenne à l’équilibre était de 6 145 ng/ml (CV% : 34) et l’ASC moyenne à l’équilibre était de 106 326 ng·h/ml (CV% : 41).

Chez les patients ayant un cholangiocarcinome, la C_max moyenne était de 4 060 ng/ml (CV% : 45) après une dose unique de 500 mg et de 4 799 ng/ml (CV% : 33) à l’équilibre pour 500 mg/jour. L’ASC était de 86 382 ng.h/ml (CV% : 34).

Les taux d’accumulation sur une période d’un mois étaient d’environ 1,6 pour l’ASC et 1,2 pour la C_max chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en association avec azacitidine et d’environ 1,5 pour l’ASC et 1,2 pour la C_max chez les patients ayant un cholangiocarcinome et recevant ivosidenib à la dose de 500 mg/jour sur une période de 1 mois. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre étaient atteintes dans les 14 jours suivant l’administration d’une dose quotidienne unique.

Des augmentations significatives de la C_max d’ivosidenib (d’environ 98 % ; IC à 90 % [79-119]) et de l’ASC_inf (d’environ 25 %) ont été observées après l’administration d’une dose unique au cours d’un repas riche en graisses (environ 900 à 1 000 calories, 56 % à 60 % de lipides) chez des volontaires sains (voir rubrique 4.2).

Distribution

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent moyen d’ivosidenib à l’équilibre (Vc/F) est de 3,20 L/kg (CV% : 47,8) chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en association à azacitidine et de 2.97 l/kg (CV% : 25,9) chez les patients ayant un cholangiocarcinome traité par ivosidenib en monothérapie.

Biotransformation

Ivosidenib est le composant prédominant (> 92 %) de la radioactivité totale dans le plasma de volontaires sains. Il est principalement métabolisé par des voies oxydatives médiées en grande partie par le CYP3A4, avec des contributions mineures des voies de la N-désalkylation et de l'hydrolyse.

Ivosidenib induit le CYP3A4 (y compris son propre métabolisme), le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, et peut induire le CYP2C19 et les UGT. Par conséquent, il pourrait diminuer l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).

Ivosidenib inhibe la P-gp in vitro et a le potentiel d’induire la P-gp. Par conséquent, il peut modifier l’exposition systémique aux principes actifs qui sont principalement transportés par la P-gp (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Des données in vitro suggèrent qu’ivosidenib, à des concentrations cliniquement pertinentes, a le potentiel d’inhiber l’OAT3, l’OATP1B1 et l’OATP1B3 et qu’il pourrait, par conséquent, augmenter l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3 (voir rubrique 4.5).

Élimination

Chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en association à azacitidine, la clairance apparente moyenne d’ivosidenib à l’équilibre est de 4,6L/h (35 %) avec une demi-vie terminale moyenne de 98 heures (42 %).

Chez les patients ayant un cholangiocarcinome, la clairance apparente moyenne d’ivosidenib à l’équilibre est de 6,1 l/h (31 %) avec une demi-vie terminale moyenne de 129 heures (102 %).

Chez le volontaire sain, 77 % d’une dose orale unique d’ivosidenib sont retrouvés dans les selles, dont 67 % sous forme inchangée. Environ 17 % d’une dose orale unique sont retrouvés dans les urines, dont 10 % sous forme inchangée.

Linéarité/non-linéarité

L’ASC et la C_max d’ivosidenib augmentent de manière moins que proportionnelle à la dose pour des doses de 200 mg à 1 200 mg une fois par jour (soit 0,4 à 2,4 fois la dose recommandée).

Populations spécifiques

Patients âgés

Aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d’ivosidenib n’a été observé chez les patients âgés jusqu’à 84 ans. La pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients de 85 ans ou plus est inconnue (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m²). La pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) ou nécessitant une dialyse n’est pas connue (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

D’après la classification NCI, aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n’est pas connue chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée ou un cholangiocarcinome (voir rubrique 4.2). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh.

Autres

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique d’ivosidenib en fonction du sexe, de la race, du poids corporel ou de l’indice de performance ECOG.

Pharmacologie de sécurité

Le potentiel d’allongement du QT par ivosidenib a été mis en évidence dans des études précliniques in vitro et in vivo à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.

Toxicité à doses répétées

Dans les études réalisées chez l’animal à des expositions cliniquement pertinentes, ivosidenib a induit des anomalies hématologiques (hypocellularité de la moelle osseuse, déplétion lymphoïde, diminution de la masse des globules rouges associée à une hématopoïèse extra-médullaire au niveau de la rate), une toxicité gastro-intestinale, des anomalies thyroïdiennes (hypertrophie/hyperplasie des cellules folliculaires chez les rats), une toxicité hépatique (élévation des transaminases, augmentation du poids, hypertrophie et nécrose hépatocellulaires chez les rats et hypertrophie hépatocellulaire associée à une augmentation du poids du foie chez les singes) et des anomalies rénales (vacuolisation tubulaire et nécrose chez les rats).
Les effets toxiques observés sur le système hématologique, le système gastro-intestinal et les reins étaient réversibles, tandis que les effets toxiques observés sur le foie, la rate et la thyroïde étaient toujours présents à la fin de la période de récupération.

Génotoxicité et carcinogénicité

Ivosidenib n'est pas mutagène ni clastogène dans les tests conventionnels de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucune étude de cancérogénèse n’a été réalisée avec ivosidenib.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée pour ivosidenib. Dans l’étude de toxicité à doses répétées de 28 jours chez le rat, une atrophie utérine a été observée chez la femelle à des niveaux de dose non tolérés d'environ 1,7 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC), et qui était réversible après une période de récupération de 14 jours. Une dégénérescence testiculaire a été observée chez le mâle à des niveaux de dose non tolérés d'environ 1,2 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC) chez les animaux euthanasiés prématurément.

Dans des études de développement embryo-fœtal réalisées chez le rat, une diminution du poids corporel des fœtus et un retard de l’ossification du squelette sont apparus en l’absence de toxicité maternelle. Chez le lapin, il a été observé une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une diminution du poids corporel des fœtus, une augmentation des pertes après implantation, un retard de l’ossification du squelette et une variation dans le développement viscéral (petite rate). Les études chez l’animal indiquent qu’ivosidenib traverse le placenta et se retrouve dans le plasma fœtal. Chez le rat et le lapin, les doses sans effet nocif observé (NOAEL) pour le développement embryo-fœtal étaient respectivement 0,4 fois et 1,4 fois supérieures à l’exposition clinique (basée sur l’ASC).

Noyau

Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Succinate d’acétate d’hypromellose
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Laurilsulfate de sodium (E487)

Pelliculage

Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Lactose monohydraté
Triacétine
Laque aluminium de carmin d’indigo (E132)

Sans objet.

5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en polypropylène (PP) avec sécurité enfants et opercule thermoscellé par induction en polyéthylène (PE). Chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés et un dessicant à base de gel de silice dans une cartouche en PEHD.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation: 04 mai 2023