Utilisation avec des opioïdes
L’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès (voir rubrique 4.5) et doit être réservée aux patients chez qui les autres options thérapeutiques s’avèrent inadéquates.

La posologie et la durée du traitement doivent être limitées au miminum recommandé (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

Tolérance
Une certaine perte d’efficacité des effets hypnotiques des benzodiazépines à courte durée d’action peut apparaître suite à l’usage répété pendant quelques semaines.

Dépendance
Une dépendance physique et psychique peut se développer.
Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement; ce risque est accru chez les patients enclins à la consommation abusive d'alcool ou de médicaments. Ne pas utiliser le brotizolam chez ces patients.

Si la dépendance physique s'est installée, l'arrêt brusque du traitement s'accompagnera de symptômes de manque. Ces derniers sont par exemple des céphalées, des douleurs musculaires, de l’anxiété, une tension nerveuse, de la confusion, de l’irritabilité. Dans les cas graves, on peut constater les symptômes de manque suivants: déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, extrémités engourdies et picotements, hypersensibilité à la lumière, au bruit ou au contact physique, hallucinations ou crises d’épilepsie.

Un des premiers symptômes de développement d'une dépendance est l'apparition d'un phénomène de rebond, à savoir que les symptômes (insomnie et anxiété) qui ont amené au traitement par une benzodiazépine réapparaissent de manière exacerbée à l'arrêt du traitement. Ces symptômes peuvent s'accompagner d'autres réactions, comme des modifications de l'humeur, de l'anxiété et de la nervosité.
Du fait que le risque d'apparition de phénomènes de rebond est plus élevé après une interruption brusque du traitement, on recommande que la posologie soit diminuée progressivement.

Durée du traitement
La durée du traitement doit être la plus courte possible (voir posologie), et ne doit pas dépasser 2 semaines. La réduction progressive de la dose sera adaptée de manière individuelle.

Il est important que le patient soit informé de l’éventualité des phénomènes de rebond, afin de réduire son anxiété au sujet de ces symptômes, au cas où ils se produiraient à l’arrêt du traitement.
Lorsque les benzodiazépines de courte durée d’action sont utilisées, il semble que le phénomène de rebond apparaîsse dans l’intervalle thérapeutique, spécialement lorsque le dosage est élevé.
Par conséquent, il est nécessaire d’informer le patient que le traitement sera de durée limitée et de lui expliquer avec précision la manière dont la posologie sera progressivement réduite.

Amnésie
Les benzodiazépines peuvent induire une amnésie antérograde qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque étant accru avec des doses plus élevées. Les effets d’amnésie peuvent être associés à un comportement anormal.  Ce phénomène apparaît généralement quelques heures après l’administration. Afin de réduire ce risque, les patients doivent s’assurer qu’ils auront la possibilité d’avoir un sommeil ininterrompu pendant 6 à 7 heures.

Réactions psychiatriques et paradoxales
Des réactions paradoxales sont connues pour être associées à l’utilisation des benzodiazepines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez le sujet âgé. Nervosité, agitation, irritabilité et cauchemars ont été rapportés dans de rares cas avec l’utilisation de brotizolam, même à des doses thérapeutiques. Si de telles réactions apparaissent, on arrêtera de prendre ce médicament.

Affections psychiatriques
Le brotizolam seul n’est pas recommandé chez les patients avec des troubles psychotiques.

Dépression
Le brotizolam seul n’est pas recommandé chez les patients souffrant de dépression ou d’anxiété accompagnant la dépression. Chez ces patients, un comportement suicidaire peut s’en trouver précipité. Une dépression pré-existante peut être révélée.

Utilisation avec de l’alcool
Lorsque le brotizolam est utilisé en association avec de l’alcool, la sédation, la fatigue et les troubles de la concentration peuvent être augmentés (voir rubrique 4.5).

Groupes de patients spécifiques
Chez les patients âgés et chez les insuffisants hépatiques, une réduction de la posologie devrait être envisagée. Il en va de même chez les insuffisants respiratoire chroniques avec hypercapnie, du fait du risque de dépression respiratoire nocturne.
Les benzodiazépines ne sont pas indiquées pour traiter des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère car elles peuvent précipiter l’encéphalopathie (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique
Le Lendormin est uniquement destiné aux adultes. Vu qu’aucune étude n’a été réalisée chez les enfants, le Lendormin est déconseillé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Excipients
Le produit contient 82,75 mg de lactose monohydraté par comprimé, ce qui correspond à la dose maximale journalière recommandée. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose (p. ex. galactosémie), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé et peut donc être considéré comme sans sodium.

Lorsque le brotizolam est utilisé en association avec de l’alcool, la sédation ou la fatigue, les troubles de la concentration peuvent être augmentés. (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Lorsque le brotizolam est administré avec d'autres médicaments dépresseurs du SNC, il peut se produire une potentialisation des effets nerveux centraux. Il y a lieu d'envisager de telles interactions potentielles avec des antipsychotiques (neuroleptiques), hypnotiques, anxiolytiques, sédatifs, antidépresseurs, analgésiques narcotiques, anti-épileptiques, anesthésiques et antihistaminiques sédatifs.

L'euphorie, pouvant être provoquée par l'administration concomitante du Lendormin avec des analgésiques narcotiques, peut aggraver le risque d'une dépendance psychique.

L’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’opioïdes peut augmenter le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès (voir rubrique 4.4).

Des études in vitro suggèrent que le brotizolam est principalement métabolisé par biotransformation hépatique par le cytochrome P 450 (iso-enzyme 3A4). Dès lors, il faut tenir compte des interactions pharmacocinétiques qui peuvent modifier l'activité du brotizolam, lorsque celui-ci est administré avec des inducteurs (diminution possible de l’efficacité du brotizolam, p.ex. rifampicine) ou des inhibiteurs  de ce cytochrome (augmentation possible de la toxicité du brotizolam, p.ex. kétoconazole).

Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du brotizolam chez les femmes enceintes. Au cours d’études non-cliniques, le brotizolam n’était pas tératogène. Des effets embryotoxiques ou embryoléthaux ont été observés à des doses toxiques pour la mère et cliniquement non pertinentes. Des effets sur le nouveau-né tels que hypothermie, hypotonie et dépression respiratoire modérée peuvent être observés, effets liés aux caractéristiques pharmacologiques du produit. De plus, les enfants nés de mères ayant pris chroniquement des benzodiazépines au cours des dernières semaines de la grosssesse sont susceptibles de développer une dépendance physique et de développer des symptômes de manque pendant la période postnatale.
Dès lors, l’utilisation du brotizolam n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de protection.

Allaitement
Le brotizolam et ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel des animaux.
Etant donné que les benzodiazépines sont excrétés dans le lait maternel, le brotizolam n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

Fertilité
Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible pour le brotizolam. Les études non cliniques réalisées avec le brotizolam n’ont pas montré d’effet néfaste sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Aucune étude de l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les patients doivent être informés qu’ils peuvent ressentir des effets indésirables, tels que de la sédation, de l’amnésie et des troubles psychomoteurs pendant le traitement. Ces derniers peuvent augmenter le risque de chute et d’accident de la route.  L’utilisation simultanée d’alcool et/ou de médicaments dépresseurs du SNC va potentialiser ces effets. Si la durée de sommeil est insuffisante, la probabilité d’une baisse de la vigilance est accrue. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d’une voiture ou l’utilisation d’une machine. Les patients qui ressentent de tels effets doivent éviter d’effectuer des tâches potentiellement dangereuses comme conduire ou utiliser des machines.

Symptômes:
Comme pour les autres benzodiazépines, un surdosage ne met pas la vie en danger à moins que ceux-ci ne soient combinés avec la prise d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool).
Un surdosage en benzodiazépines se manifeste généralement par une dépression du système nerveux central,  à divers degrés, allant de la somnolence au coma.
Dans les cas modérés, les symptômes sont: somnolence, confusion mentale et léthargie. Dans les cas les plus sévères, les symptômes sont ataxie, hypotonie, hypotension, dépression respiratoire, rarement coma et très rarement décès.

Traitement:
Comme dans le traitement d’un surdosage avec n’importe quel autre médicament, il ne faut pas perdre de vue que plusieurs autres produits ont pu être pris simultanément.
Après un surdosage avec des benzodiazépines par voie orale, si le patient est conscient, on induira des vomissements (dans l’heure qui suit) ou, si le patient est inconscient, on procédera à un lavage gastrique, tout en protégeant les voies respiratoires.
S’il n’y a aucun avantage à vider l’estomac, on administrera du charbon actif pour réduire l’absorption. En soins intensifs, on accordera une attention particulière aux fonctions respiratoire et cardiovasculaire.
Le flumazénil peut être utilisé comme antidote.
La notice d’utilisation du flumazénil doit être consultée avant utilisation.

Classe pharmacothérapeutique: dérivés des benzodiazépines.
Code ATC: N05C D09

Mécanisme d’action
Le brotizolam est une hétrazépine qui se lie spécifiquement et fortement aux récepteurs benzodiazépiniques au niveau du système nerveux central.

Effets pharmacodynamiques/ Efficacité et sécurité clinique
Il réduit le temps d'endormissement, le nombre de réveils nocturnes et augmente la durée totale du sommeil. Aux doses recommandées, des changements dans l’architecture du sommeil mesurés par l’activité électroencéphalographique ont eu lieu chez les jeunes adultes: la durée moyenne et le pourcentage de sommeil paradoxal ont été réduits au cours des 6 premières heures de sommeil.
En plus de ses effets hypnotiques, le brotizolam a montré des effets anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsifs et relaxants musculaires chez les animaux.

Absorption
Après administration orale, le brotizolam est rapidement absorbé depuis le tractus GI. Après une seule dose de 0,25 mg, on observe une concentration plasmatique maximale moyenne de 5,5 ± 0,7 ng/ml atteinte endéans 45 ± 12 min. L’absorbtion est un processus apparent du permier ordre, avec des demi-vies d’absorption se situant en moyenne de 14,9 ± 8,5 min. La biodisponibilité absolue après administration orale est d’environ 70%.

Distribution
Le brotizolam est lié à 89-95% aux protéines plasmatiques humaines et a une demi-vie apparente de distribution variant de 7 à 26 min.
Les aires sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques ont des valeurs entre 31,0 ± 5,7 ng h/ml et 56,6 ± 21,3 ng h/ml. Le brotizolam est bien distribué dans le corps humain avec un volume apparent moyen de distribution d’environ 0,66 l/kg. Chez les animaux, le brotizolam passe la barrière placentaire et est aussi excrété dans le lait maternel.

Métabolisme
Le brotizolam est métabolisé par réactions d’oxydations dans le foie par le CYP3A4; l’hydroxylation de différents sites de la molécule de brotizolam – le groupe méthyle et l’anneau diazépine – étant la voie métabolique préférée.
Tous les métabolites hydroxylés sont presque complètement conjugués par l’acide glucuronique et/ou l’acide sulfurique. Les métabolites hydroxylés sont moins actifs que la substance parente, et ils ne sont pas considérés comme contribuant aux effets cliniques.

Elimination
Environ 2/3 de la dose de brotizolam administrée oralement sont excretés par les reins, le reste dans les fèces. Moins de 1% de la dose se retrouve dans l’urine sous la forme de la substance parente. Les métabolites majeurs du brotizolam, l’α-hydroxybrotizolam et le 6-hydroxybrotizolam peuvent être détectés dans l’urine à des concentration de 27% et 7%, respectivement.
D’autres métabolites hautement polaires avec probablement plus d’un groupe hydroxy- de même qu’une substance moins polaire que le brotizolam peuvent aussi être détectés dans l’urine.

La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du brotizolam est courte et varie entre 3 et 8 heures chez les sujets sains. Le brotizolam a été classé comme une benzodiazépine à courte durée d’action. Les valeurs moyennes d’élimination du brotizolam obtenues après administration d’une dose orale de 0,25 mg varient de 128,36 à 188,37 ml/min. Les différences observées peuvent être attribuées aux méthodes de détermination utilisées, c-à-d. RIA, GLC. La prise quotidienne d’une dose de 0,25 mg n’entraîne pas d’accumulation ou de changement de la pharmacocinétique du brotizolam lorsqu’on compare à l’administration d’une dose unique.

Populations particulières
Personnes âgées
Après administration orale de 0,25 mg, le temps moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique chez les personnes âgées (âge moyen 82 ans) est légèrement supérieur à celui observé chez des sujets plus jeunes (âge moyen 23 ans), c-à-d. 1,7 h comparé à 1,1 h. Le pic moyen de concentration chez les sujets âgés ayant reçu la même dose orale est d’environ 5,6 ng/ml et ne présente pas de différence avec celui calculé dans des études avec de jeunes sujets sains. La demi-vie d’élimination orale est significativement plus longue que celle calculée chez les jeunes volontaires (9,1 h comparé à 5,0h, P<0,02). La biodisponibilité absolue du brotizolam chez des patients âgés est de 66% approximativement. Après administration continue de doses de brotizolam de 0,25 mg pendant 3 semaines, ni une accumulation, ni une élimination plus rapide du médicament ne sont observés. Le brotizolam présente une pharmacocinétique linéaire jusqu’à la dose de 1,5 mg.

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du brotizolam est généralement inchangée chez les patients souffrant de divers degrés d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine: < 15 ml/min, 15-45 ml/min et 45 - 80 ml/min). La demi-vie d’élimination moyenne à partir du plasma a été déterminée comme étant de 8,15 heures, 6,90 heures et 7,61 heures chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement.

Insuffisance hépatique
L’absorption maximale et la concentration maximale du brotizolam chez les patients souffrant de cirrhose hépatique sont similaires aux valeurs observées chez des sujets sains. La fixation protéique et la clairance du brotizolam non lié sont plus faibles que celles observées chez des sujets sains, tandis que la valeur moyenne des demi-vies d’élimination est de 12,8 heures (9,4-25 h).

Alcool
La consommation simultanée d’alcool entraîne une baisse importante de la clairance du brotizolam (1,85 ml/min/kg contre 2,19 ml/min/kg), une augmentation des concentrations plasmatiques maximales (5,3 ng/ml contre 4,3 ng/ml) et une demi-vie d’élimination finale prolongée (5,2 h contre 4,4 h).

Les données non cliniques, fondées sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement, ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.

Lactose monohydraté - Amidon de maïs - Carboxyméthylamidon sodique - Cellulose microcristalline - Stéarate de magnésium

Sans objet.

3 ans

Ne pas utiliser Lendormin après la date de péremption mentionnée sur l’emballage après « EXP ». La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Petit comprimé blanc, sécable, gravé "13 A".
Boîte de 30 comprimés en plaquettes.  Conditionnement clinique de 300 comprimés en plaquettes.  Conditionnement clinique en monodoses.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

A. Date de première autorisation: 20.03.1985
B. Date de dernier renouvellement: 20.11.2006