Effets indésirables hématologiques

Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie) ont été rapportés chez les patientes traitées par Zejula (voir la rubrique 4.8). Les patientes ayant un poids ou un taux de plaquettes de base faibles peuvent présenter un risque augmenté de thrombopénie de Grade ≥3 (voir la rubrique 4.2)
Un suivi de la numération formule sanguine une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois pendant les 10 mois de traitement suivants et régulièrement par la suite est recommandé afin de surveiller l’apparition de modifications cliniquement significatives des paramètres hématologiques pendant le traitement (voir la rubrique 4.2).

Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante incluant une pancytopénie qui ne se résout pas dans les 28 jours suivant l’interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.

En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre des plaquettes doivent être utilisés avec prudence (voir la rubrique 4.8).

Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), y compris des cas d’issue fatale ont été observés chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie ou en combinaison dans des études cliniques ou en post-commercialisation (voir la rubrique 4.8).

Dans les études cliniques, la durée du traitement par Zejula chez les patientes avant le développement d’un SMD/LAM variait de 0,5 mois à > 4,9 ans. Les cas étaient typiques des SMD/LAM secondaires, liés au traitement par anticancéreux. Toutes les patientes avaient été préalablement traitées par chimiothérapies à base de platine, et un grand nombre d’entre elles avaient également reçu d’autres agents endommageant l’ADN et de la radiothérapie. Certaines des patientes avaient des antécédents de suppression médullaire. Dans l’essai NOVA, l’incidence des SMD/LAM était plus élevée dans la cohorte gBRCAmut (7,4 %) que dans la cohorte non-gBRCAmut (1,7 %).

En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique prolongée, la patiente doit être adressée à un hématologue pour une évaluation plus approfondie. Si le SMD/LAM est confirmé, le traitement par Zejula doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.

Hypertension, y compris crise hypertensive

Des cas d’hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés avec l’utilisation de Zejula (voir la rubrique 4.8). Toute hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant le début du traitement par Zejula. La tension artérielle doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant deux mois, puis une fois par mois pendant la première année et régulièrement par la suite pendant le traitement par Zejula. La surveillance de la tension artérielle à domicile peut être envisagée pour certaines patientes, après qu’elles aient été informées de la nécessité de contacter un professionnel de santé en cas d’augmentation de leur tension artérielle.

L’hypertension doit être prise en charge médicalement avec des antihypertenseurs et également avec un ajustement de la dose de Zejula (voir la rubrique 4.2), si nécessaire. Dans le programme clinique, la tension artérielle était mesurée le premier jour (J1) de chaque cycle de 28 jours, pendant la durée du traitement par Zejula. Dans la plupart des cas, l’hypertension artérielle était contrôlée de façon adéquate avec un traitement antihypertenseur standard avec ou sans ajustement de la dose de Zejula (voir la rubrique 4.2). Zejula doit être arrêté en cas de crise hypertensive ou en cas d’hypertension cliniquement significative qui ne peut être contrôlée de façon satisfaisante par un traitement antihypertenseur.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patientes recevant Zejula (voir rubrique 4.8). Le SEPR est un syndrome neurologique rare et réversible qui peut se traduire par des symptômes d’évolution rapide incluant des convulsions, des maux de tête, une détérioration de l’état mental, des troubles visuels ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie à résonnance magnétique (IRM).

En cas de SEPR, il est recommandé d’arrêter Zejula et de traiter les symptômes spécifiques y compris l’hypertension. La sécurité de la réintroduction du traitement par Zejula chez des patientes ayant préalablement présenté un SEPR n’est pas connue.

Grossesse/contraception

Zejula ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer non disposées à utiliser une contraception hautement efficace au cours du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula (voir la rubrique 4.6). Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de patientes ayant une insuffisance hépatique modérée, les patientes avec une insuffisance hépatique sévère pourraient avoir une augmentation de l’exposition au niraparib et doivent être suivies attentivement (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Lactose

Les comprimés pelliculés de Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions pharmacodynamiques

L’association de niraparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée.

Les données sur le niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. Par conséquent, il convient d’être prudent si le niraparib est utilisé en association avec des vaccins, des agents immunosuppresseurs ou d’autres médicaments cytotoxiques.

Interactions pharmacocinétiques

Effet d’autres médicaments sur le niraparib

Niraparib comme substrat des CYP (CYP1A2 et CYP3A4)
Le niraparib est un substrat des carboxylestérases (CE) et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) in vivo. Le métabolisme oxydatif du niraparib est minime in vivo. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour Zejula en cas d’administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber des enzymes CYP (par exemple, itraconazole, ritonavir et clarithromycine) ou induire des enzymes CYP (par exemple rifampicine, carbamazépine et phénytoïne).

Niraparib comme substrat des transporteurs d’efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE 1/2)
Le niraparib est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Toutefois, en raison de sa perméabilité et biodisponibilité élevées, le risque d’interactions cliniquement importantes avec des médicaments qui inhibent ces transporteurs est peu probable. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour Zejula en cas d’administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber la P-gp (par exemple, amiodarone, vérapamil) ou la BCRP (par exemple, osimertinib, velpatasvir et eltrombopag).

Le niraparib n’est pas un substrat de la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), ou de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2). Le métabolite principal M1 n’est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP ou de la MRP2. Le niraparib n’est pas un substrat de MATE 1 ou 2 (« multidrug and toxin extrusion »), alors que M1 est un substrat des deux.

Niraparib comme substrat des transporteurs d’influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des polypeptides de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour Zejula en cas d’administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber les transporteurs d’influx OATP1B1 ou 1B3 (par exemple, gemfibrozil, ritonavir) ou OCT1 (par exemple, dolutégravir).

Niraparib comme substrat des transporteurs d’influx rénal (OAT1, OAT3 et OCT2)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d’anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour Zejula en cas d’administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber les transporteurs d’influx OAT1 (par exemple, probénécide) or OAT3 (par exemple, probénécide, diclofénac), ou OCT2 (par exemple, cimétidine, quinidine).

Effet du niraparib sur d’autres médicaments

Inhibition des CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs d’enzymes CYP métabolisant les substances actives, notamment CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5.

Bien qu’une inhibition du CYP3A4 dans le foie ne soit pas attendue, le potentiel d’inhibition de CYP3A4 au niveau intestinal n’a pas été établi à des concentrations significatives de niraparib. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est administré en concomitance avec des substances actives dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4 et, notamment, celles ayant une plage thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quétiapine et halofantrine).

Inhibition des UDP-glucuronosyltransférases (UGTs)
Le niraparib n’a pas montré d’effet inhibiteur sur les isoformes UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, et UGT2B7) jusqu’à 200 µM in vitro. Par conséquent, le potentiel d’une inhibition cliniquement pertinente des UGTs par le niraparib est minime.

Induction des CYP (CYP1A2 et CYP3A4)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des inducteurs du CYP3A4 in vitro. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2 aux concentrations élevées et l’importance clinique de cet effet ne doit pas être totalement négligée. M1 n’est pas un inducteur du CYP1A2. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est administré en concomitance avec des substances actives dont le métabolisme est dépendant du CYP1A2 et, notamment, celles ayant une plage thérapeutique étroite (par exemple, clozapine, théophylline et ropinirole).

Inhibition des transporteurs d’efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE 1/2)
Le niraparib n’est pas un inhibiteur de la BSEP ou de la MRP2. In vitro, le niraparib inhibe très faiblement la P-gp et la BCRP avec un IC₅₀ = 161 µM et 5,8 µM, respectivement. Par conséquent, bien qu’improbable, une interaction cliniquement significative liée à une inhibition de ces transporteurs d’efflux ne peut être exclue. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est administré en concomitance avec des substrats de la BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate).

Le niraparib est un inhibiteur de MATE 1 et 2 avec un IC₅₀ de 0,18 µM et ≤ 0,14 µM, respectivement. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments étant substrats de ces transporteurs (p. ex. metformine), administrés en concomitance, ne peut être exclue.

Le principal métabolite M1 ne semble pas être un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP, de la MRP2 ou de MATE 1/2.

Inhibition des transporteurs d’influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des polypeptides de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).

In vitro, le niraparib inhibe faiblement le transporteur de cations organiques 1 (OCT1) avec un IC₅₀ = 34,4 µM. La prudence est recommandée lorsque le niraparib est administré en concomitance avec des substances actives qui subissent un transport d’absorption par OCT1 comme la metformine.

Inhibition des transporteurs d’influx rénaux (OAT1, OAT3 et OCT2)
Ni le niraparib ni M1 n'inhibent les transporteurs d’anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou le transporteur de cations organiques 2 (OCT2).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes au cours du traitement et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du niraparib chez la femme enceinte. Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l’animal n’ont pas été menées. Cependant, sur la base de son mécanisme d’action, le niraparib pourrait nuire à l’embryon ou au fœtus, incluant des effets létaux et tératogènes sur l’embryon, lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Zejula ne doit pas être utilisé durant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué au cours de l’administration de Zejula et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula (voir la rubrique 4.3).

Fertilité

Il n’existe aucune donnée clinique sur la fertilité. Une réduction réversible de la spermatogenèse a été observée chez les rats et les chiens (voir la rubrique 5.3).

Zejula a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes qui prennent Zejula peuvent éprouver une asthénie, de la fatigue, des sensations vertigineuses ou des difficultés de concentration. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Zejula et les symptômes d’un surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures d’accompagnement général et le traitement doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC :L01XK02.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l’inhibition de l’activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP, provoquant des dommages à l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire. Une cytotoxicité accrue induite par le niraparib a été observée dans les lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en gènes suppresseurs de tumeur BRCA 1 et 2 (« BReast CAncer »). Dans un modèle orthotopique, chez la souris, de xénogreffe de tumeurs dérivées de patientes (PDX) atteintes d’un cancer de l'ovaire séreux, le niraparib a montré une réduction de la croissance de la tumeur chez les mutants BRCA 1 et 2, BRCA sauvage mais avec déficit en recombinaison homologue (HR) et pour les tumeurs avec BRCA sauvage et sans déficit détectable en HR.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire en première ligne
Dans l’étude PRIMA, étude de phase 3, contrôlée contre placebo, en double aveugle, les patientes (n = 733) présentant une réponse complète ou partielle à une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine ont été randomisées en 2 bras selon un rapport de 2 :1 pour recevoir niraparib ou un placebo. L’étude PRIMA a démarré avec une dose initiale de 300 mg administrés une fois par jour en cycles continus de 28 jours chez 475 patientes (dont 317 étaient randomisées dans le bras niraparib versus 158 dans le bras placebo). La dose initiale de PRIMA a été modifiée avec l’amendement n°2 du protocole.
Dès lors, les patientes ayant à l'inclusion un poids ≥ 77 kg et une numération plaquettaire ≥ 150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de niraparib (n=34) ou le placebo (n=21) alors que les patientes ayant à l'inclusion un poids < 77 kg ou une numération plaquettaire < 150 000/μl recevaient chaque jour 200 mg de niraparib (n=122) ou le placebo (n=61).

Les patientes ont été randomisées à l'issue d'une chimiothérapie de première intention à base de sels de platine plus ou moins une chirurgie, dans les 12 semaines suivant le premier jour du dernier cycle de chimiothérapie. Les patientes ont reçu ≥6 et ≤9 cycles de chimiothérapie à base de platine. Après une chirurgie de réduction tumorale d’intervalle, les patientes ont reçu ≥ 2 cycles post opératoires de chimiothérapie à base de platine. Les patientes ayant reçu du bevacizumab avec la chimiothérapie mais ne pouvant recevoir le bevacizumab en traitement d’entretien n’ont pas été exclues de l’étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu au préalable une thérapie avec un inhibiteur de PARP (PARPi) y compris niraparib. Les patientes ayant eu une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une chirurgie de réduction tumorale d'intervalle pouvaient avoir une maladie résiduelle visible ou aucune maladie résiduelle. Les patientes ayant une maladie de stade III avec cytoréduction complète (i.e pas de maladie résiduelle visible) après une chirurgie de réduction tumorale première ont été exclues. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse au traitement standard à base de sels de platine (réponse complète/réponse partielle), d'une chimiothérapie néoadjuvante (NACT) (Oui/Non) et du statut de déficience de la recombinaison homologue (HRD) [positif (HR déficient) versus négatif (HR proficient) ou indéterminé]. La détermination du statut HRD a été effectuée à l'aide du test HRD sur tissu tumoral obtenu au moment du diagnostic initial. Le taux de CA-125 devait être inclus dans les seuils de valeurs normales (ou diminué de >90%) pendant le traitement de première ligne, et devait être stable pendant au moins 7 jours.

Les patientes commençaient le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) à une dose de 200 ou 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant administrés une fois/jour en cycles continus de 28 jours. Des visites au centre avaient lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP), déterminée en aveugle par un comité de revue indépendant centralisé (blinded independent central review, BICR) sur la base des critères RECIST (version 1.1). La survie globale (SG) était un critère d’efficacité secondaire clé. L'analyse de SSP était hiérarchisée : d'abord dans la population HR déficiente (HRD+), puis dans l’ensemble de la population. L'âge médian était de 62 ans, avec un intervalle de 32 à 85 ans chez les patientes randomisées dans le groupe niraparib, et avec un intervalle de 33 à 88 ans chez les patientes randomisées dans le groupe placebo. Quatre-vingt-neuf pour cent des patientes étaient caucasiennes. Soixante-neuf pour cent des patientes randomisées dans le groupe niraparib et 71 % des patientes randomisées dans le groupe placebo avaient un indice ECOG de 0 à l'inclusion dans l'étude. Dans l’ensemble de la population, 65 % des patientes avaient une maladie de stade III et 35 % avaient une maladie de stade IV. Dans la population totale, le site de la tumeur primaire était l’ovaire chez la plupart des patientes (>80%); la plupart des patientes (>90%) avaient une tumeur avec une histologie séreuse. Soixante-sept pour cent des patientes avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante. Soixante-neuf pour cent des patientes avaient présenté une réponse complète à la chimiothérapie de première ligne à base de sels de platine. Un total de 6 patientes recevant niraparib avaient été préalablement traitées par bevacizumab pour leur cancer de l’ovaire.

L'étude PRIMA a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patientes randomisées dans le groupe niraparib par rapport aux patientes du groupe placebo dans la population HR déficiente et dans la population totale (Tableau 5 et Figures 1 et 2).

Les critères secondaires d’efficacité incluaient la SSP après la première thérapie consécutive (SSP2) et la survie globale (SG) (tableau 5).

Tableau 5: Résultats d’efficacité – PRIMA (déterminés par BICR)

SSP = Survie sans progression ; IC = Intervalle de confiance ; NE = Non évaluable ; SG = Survie globale ; SSP2 = SSP après le premier traitement ultérieur.
*Au moment de l’analyse primaire de la SSP, survie estimée à deux ans après la randomisation de 84% pour les patients recevant Zejula, comparativement à 77% pour les patients recevant le placebo dans la population globale.
Les données de SSP2 et de la SG ne sont actuellement pas matures.

Figure 1:
Survie sans progression chez les patientes avec tumeurs HR déficientes – PRIMA (population ITT, N=373)

Figure 2: Survie sans progression dans la population totale - PRIMA (population ITT, N=733)

Analyses des sous-groupes
Dans la population HR déficiente, un hazard ratio de 0,40 (IC 95 % : 0,27 – 0,62) a été observé dans le sous-groupe de patientes présentant une mutation BRCA (N = 223). Dans le sous-groupe de patientes HR déficiente sans mutation BRCA (N = 150), un hazard ratio de 0,50 (IC 95 % : 0,31 – 0,83) a été observé. Dans la population HR proficiente (N = 249), un hazard ratio de 0,68 (IC  95 % : 0,49 – 0,94) a été observé.

Dans les analyses exploratoires du sous-groupe de patientes ayant reçu une dose de 200 ou de 300 mg de Zejula en fonction de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l’inclusion, une efficacité comparable a été observée (SSP évaluée par l'investigateur) avec un hazard ratio de 0,54 (IC 95 % :0,33 – 0,91) dans la population HR déficiente et un hazard ratio de 0,68 (IC 95 % : 0,49 – 0,94) dans la population totale. Dans le sous-groupe HR proficiente, l’effet du traitement semble avoir été plus faible à la dose de 200 mg qu’à la dose de 300 mg.

Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire sensible au platine et récidivant
La sécurité et l’efficacité du niraparib en traitement d’entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (NOVA) chez des patientes présentant une récidive d’un cancer principalement épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif et qui étaient sensibles au platine, c’est-à-dire ayant présenté une réponse complète (RC) ou partielle (RP) pendant plus de six mois après traitement par chimiothérapie à base de platine à la ligne précédente. Pour être éligible pour la thérapie par niraparib, la patiente devait être en réponse (RC ou RP) à l’issue de sa dernière chimiothérapie à base de platine. Le taux de CA‑125 doit être normal (ou diminué de > 90 % par rapport au taux de base) après son dernier traitement à base de platine et être stable pendant au moins 7 jours. Les patientes ne devaient pas avoir reçu auparavant de traitement par PARPi, incluant Zejula. Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d’un test de mutation germinale BRCA (gBRCA). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2 :1 pour recevoir le niraparib ou le placebo. Les patientes ont été assignées à la cohorte gBRCAmut sur la base des échantillons de sang prélevés avant la randomisation pour l’analyse de gBRCA. Les tests de mutation tumorale BRCA (tBRCA) et HRD ont été réalisés à l’aide du test HRD sur tissu tumoral obtenu au moment du diagnostic initial ou au moment de la récidive.

La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée par le délai jusqu’à la progression après l’avant-dernier traitement à base de platine précédant l’inclusion dans l’étude (6 à < 12 mois et ≥ 12 mois) ; l’utilisation de bevacizumab conjointement avec l’avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine ; et la meilleure réponse (RC et RP) durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent.

Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1/Jour 1 (C1/J1) avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés une fois par jour en cycles continus de 28 jours. Des visites en clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).

Durant l’étude NOVA, 48 % des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47 % des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2.

La dose plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l’étude NOVA était de 200 mg.

La survie sans progression (SSP), a été déterminée conformément aux critères RECIST (« Response Evaluation Criteria in Solid Tumors », version 1.1) ou les signes cliniques, les symptômes et l’augmentation de l’antigène CA-125. La SSP a été mesurée entre le moment de la randomisation (qui a eu lieu jusqu’à 8 semaines après la fin du schéma de chimiothérapie) et la progression de la maladie ou le décès.

L’analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été déterminée par une évaluation centrale indépendante effectuée en aveugle et a évaluée de manière prospective pour la cohorte gBRCAmut et la cohorte non-gBRCAmut séparément. Les analyses de survie globale (SG) étaient des critères d'analyse secondaires.

Les critères d’évaluation secondaires d’efficacité ont inclus l’intervalle sans chimiothérapie (CFI), le temps jusqu’au premier traitement suivant (TFST), la SSP après le premier traitement suivant (SSP2), et la SG.

Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie au départ et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans les cohortes gBRCAmut (n = 203) et non-gBRCAmut (n = 350). L'âge médian variait entre 57 et 63 ans dans l’ensemble des traitements et des cohortes. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (> 80 %) dans chaque cohorte était l’ovaire ; la plupart des patientes (> 84 %) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Dans les deux bras de traitement et dans les deux cohortes, une proportion élevée de patientes avait reçu 3 ou plus lignes de traitement avant la chimiothérapie, dont 49 % et 34 % de patientes sous niraparib dans la cohorte gBRCAmut et non-gBRCAmut, respectivement. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78 %), caucasiennes (86 %) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68 %).

Dans la cohorte gBRCAmut, le nombre médian de cycles de traitement était plus élevé dans le bras niraparib que dans le bras placebo (14 et 7 cycles respectivement). Dans le bras niraparib, plus de patientes ont continué le traitement pendant plus de 12 mois que dans le bras placebo (54,4 % et 16,9 % respectivement).

Dans l’ensemble de la cohorte non-gBRCAmut, le nombre médian de cycles de traitement était plus élevé dans le bras niraparib que dans le bras placebo (8 et 5 cycles respectivement). Dans le bras niraparib, plus de patientes ont continué le traitement pendant plus de 12 mois que dans le bras placebo (34,2 % et 21,1 % respectivement).

L’étude a répondu à son objectif primaire d’amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d’entretien par rapport au placebo dans la cohorte de gBRCAmut ainsi que dans l’ensemble de la cohorte de non-gBRCAmut. Le tableau 6, les figures 3 et 4 présentent les résultats pour le critère d’évaluation primaire, la SSP, pour les populations de l’analyse principale d’efficacité (cohorte gBRCAmut et l’ensemble de la cohorte non-gBRCAmut).

Tableau 6 : Résumé des résultats du critère principal d’efficacité dans l’étude NOVA

SSP = Survie sans progression ; IC* = Intervalle de Confiance ; NE = Non évaluable.

Figure 3:  Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans la cohorte gBRCAmut d’après l’évaluation du CEI - NOVA (population ITT, N = 203)

Figure 4 :  Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l’ensemble de la cohorte non-gBRCAmut d’après l’évaluation du CEI - NOVA (population ITT, N = 350)

Critères secondaires d'efficacité dans NOVA

Lors de l'analyse finale, la SSP2 médiane dans la cohorte gBRCAmut était de 29,9 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 22,7 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,70 ; IC 95 % : 0,50, 0,97). La SSP2 médiane dans la cohorte non-gBRCAmut était de 19,5 mois pour les patientes traitées par le niraparib, contre 16,1 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,80 ; IC à 95 % : 0,63, 1,02).

Lors de l'analyse finale de la survie globale, la médiane de SG dans la cohorte gBRCAmut (n = 203) était de 40,9 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 38,1 mois pour les patientes sous placebo (HR = 0,85 ; IC à 95% : 0,61, 1,20). La maturité de la cohorte gBRCAmut était de 76 %. La médiane de SG dans la cohorte non gBRCAmut (n = 350) était de 31,0 mois pour les patientes traitées par niraparib contre 34,8 mois pour les patientes sous placebo (HR = 1,06 ; IC à 95% : 0,81, 1,37). La maturité de la cohorte non gBRCAmut était de 79 %.

Les données des résultats déclarés par les patientes (« PRO – Patient Reported Outcomes ») obtenus avec des questionnaires d’enquête validés (FOSI et EQ-5D) indiquent que les patientes traitées par le niraparib n’ont fait état d’aucune différence par rapport au placebo pour les mesures associées à la qualité de vie (QdV).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Zejula dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer ovarien (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs de la lignée germinale).

Absorption

Après l’administration d’une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes et la concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/mL (% CV : 50,2 %)]. Après des doses orales multiples de niraparib comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l’accumulation de niraparib était environ 2 à 3 fois plus importante.

Les expositions systémiques (C_max et ASC) au niraparib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose lorsque la dose de niraparib augmentait de 30 mg à 400 mg. La biodisponibilité absolue du niraparib est d’environ 73 %, ce qui indique un effet de premier passage minime. Dans une analyse pharmacocinétique de population du niraparib, la variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à un coefficient de variation (CV) de 31%.

Après un repas riche en matières grasses chez des patients atteints de tumeurs solides, la C_max et l’ASC_inf de niraparib comprimés ont augmenté de 11% et 28%, respectivement, par rapport à un état à jeun (voir rubrique 4.2).
Il a été démontré que les formulations de comprimés et de gélules sont bioéquivalentes. Après l’administration d’un comprimé à 300 mg ou de 3 gélules à 100 mg de niraparib chez 108 patients atteints de tumeurs solides à jeun, les intervalles de confiance à 90 % des rapports des moyennes géométriques pour le comprimé par rapport aux gélules pour la Cmax, l’ASC_dernière et l’ASC_∞ se situaient dans les limites de bioéquivalence (0,80 et 1,25).

Distribution

Le niraparib était modérément lié aux protéines du plasma humain (83 %), principalement avec l’albumine sérique. Dans une analyse pharmacocinétique de population de niraparib, le volume apparent de distribution (Vd/F) était de 1,311 L (sur la base d’une patiente de 70kg) chez les patientes atteintes de cancer (coefficient de variation (CV) 116%), indiquant une distribution tissulaire étendue du niraparib.

Biotransformation

Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) pour former un métabolite inactif majeur, M1. Dans une étude du bilan massique, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants.

Élimination

Après une dose orale unique de 300 mg de niraparib, la demi-vie terminale moyenne (t_½) du niraparib était comprise entre 48 et 51 heures (environ 2 jours). Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance totale apparente (CL/F) du niraparib était de 16,5 L/h chez les patientes atteintes de cancer (CV 23,4%).

Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépato-biliaires et rénales. Après administration d’une dose orale unique de 300 mg de [¹⁴C]-niraparib, en moyenne, 86,2 % (intervalle : 71 % à 91 %) de la dose était retrouvé dans les urines et les selles sur 21 jours. La récupération de la radioactivité dans les urines représentait 47,5 % de la dose (intervalle : 33,4 % à 60,2 %) et celle dans les selles 38,8 % de la dose (intervalle : 28,3 % à 47 %). Dans des échantillons poolés recueillis sur une période de 6 jours, 40 % de la dose ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de métabolites, et 31,6 % de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.

Populations particulières

Insuffisance rénale
Dans l’analyse pharmacocinétique d’une population de patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine 60-90 mL/min) ou modérée (clairance à la créatinine 30-60 mL/min), la clairance du niraparib a été légèrement réduite, comparativement aux individus ayant une fonction rénale normale (7-17% d’exposition plus élevée chez les insuffisants rénaux légers et 17-38% d’exposition plus élevée chez les insuffisants rénaux modérés). Cette différence d’exposition n’est pas considérée comme justifiant un ajustement posologique. Aucune patiente avec insuffisance rénale sévère préexistante ou d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse n’a été identifiée dans les études cliniques (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique
Dans l’analyse pharmacocinétique de population des données provenant d’études cliniques chez des patientes, la préexistence d’une insuffisance hépatique légère (n=155) n’a pas influé sur la clairance du niraparib. Dans une étude clinique chez des patientes atteintes de cancer chez lesquelles le critère NCI-ODWG a été utilisé pour rapporter le degré d’insuffisance hépatique, après administration d’une dose unique de 300 mg de niraparib, l’AUC_inf du niraparib chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée (n=8) était augmentée d’un facteur 1.56 fois (90% IC : 1.06, 2.30) par rapport à l’AUC_inf du niraparib, chez les patientes ayant une fonction hépatique normale (n=9). Un ajustement de dose de niraparib est recommandé chez les patientes insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 4.2). Une insuffisance hépatique modérée n’a pas eu d’effet sur la C_max du niraparib ou sur la liaison du niraparib aux protéines La pharmacocinétique du niraparib n’a pas été évaluée chez des patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Poids, âge, et race/origine ethnique
Il a été montré que l’augmentation du poids augmentait le volume de distribution du niraparib dans l’analyse pharmacocinétique de la population. Il n’a pas été identifié d’impact du poids sur la clairance ou l’exposition totale. Un ajustement de la dose en fonction du poids n’est pas justifié d’un point de vue pharmacocinétique.

Il a été montré que l’augmentation de l’âge diminuait la clairance du niraparib dans l’analyse pharmacocinétique de la population. L'exposition moyenne chez une patiente de 91 ans a été estimée comme étant 23% plus élevée que celle d’une patiente de 30 ans. L’impact de l’âge n’est pas considéré comme justifiant un ajustement de la dose.
Il n'y a pas suffisamment de données sur les origines ethniques pour conclure concernant l'impact de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique du niraparib.

Population pédiatrique
Aucune étude n’a été conduite pour étudier la pharmacocinétique du niraparib chez l’enfant.

Pharmacologie de sécurité

In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d’exposition chez l’homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex. Une réduction de l’activité locomotrice a été observée dans l’une des deux études à dose unique chez la souris. L’importance clinique de ces résultats est inconnue. Aucun effet sur les paramètres comportementaux et/ou neurologiques n’ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien aux niveaux d’exposition du SNC estimés semblable ou en dessous des niveaux d’exposition thérapeutiques attendus.

Toxicité à dose répétée

Une diminution de la spermatogenèse a été observée chez le rat et le chien à des expositions inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines après l’arrêt du dosage.

Génotoxicité

Le niraparib n’a pas montré d’effet mutagène dans le test bactérien de mutation inverse (test d’Ames) mais il était clastogène dans un test in vitro d’aberrations chromosomiques chez les mammifères et dans un test in vivo du micronoyau réalisé sur de la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l’instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel de génotoxicité chez l’homme.

Toxicologie de la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n’a été réalisée avec le niraparib.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le niraparib.

Contenu du comprimé
Crospovidone
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline (E 460)
Povidone (E 1201)
Silice colloïdale hydratée

Enveloppe du comprimé
Alcool polyvinylique (E 1203)
Dioxyde de titane (E 171)
Macrogol (E 1521)
Talc (E 553b)
Oxyde de fer noir (E172)

Sans objet.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation, à conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Plaquette thermoformée OPA/aluminium/PVC/aluminium/vinyle/acrylique dans des boîtes de 84 et 56 comprimés pelliculés
ou
Plaquette thermoformée avec sécurité-enfant OPA/aluminium/PVC/aluminium/vinyle/acrylique/papier dans des boîtes de 84 et 56 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Date de première autorisation : 16 novembre 2017
Date de dernier renouvellement : 18 juillet 2022