RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Padcev 20 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Padcev 30 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Padcev 20 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 20 mg d'enfortumab vedotin.
Padcev 30 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 30 mg d'enfortumab vedotin.
Après reconstitution, chaque mL de solution contient 10 mg d’enfortumab vedotin.
L'enfortumab vedotin est composé d'un anticorps de type IgG1 kappa entièrement humain, conjugué à un agent de perturbation des microtubules, la monométhylauristatine E (MMAE), via un agent de liaison sensible au clivage protéolytique, la maléimidocaproyle valine-citrulline.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée, blanche à blanc cassé.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Padcev en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur du récepteur de mort programmée-1 ou un inhibiteur du ligand du récepteur de mort programmée-1 (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Padcev doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de traitements anticancéreux. Il convient d’assurer un accès veineux adéquat avant de commencer le traitement (voir rubrique 4.4).
Posologie
La dose recommandée d'enfortumab vedotin est de 1,25 mg/kg (jusqu'à 125 mg maximum pour les patients ≥ 100 kg) administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours, jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Tableau 1. Réduction de dose recommandée en cas d’effets indésirables | |
| Niveau de dose |
Dose initiale | 1,25 mg/kg jusqu'à 125 mg |
Première réduction de dose | 1,0 mg/kg jusqu'à 100 mg |
Deuxième réduction de dose | 0,75 mg/kg jusqu'à 75 mg |
Troisième réduction de dose | 0,5 mg/kg jusqu'à 50 mg |
Modifications de dose
Tableau 2. Interruption, réduction et arrêt de l’administration des doses chez les patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique | ||
Effet indésirable | Sévérité* | Modification de dose* |
Réactions cutanées | Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET) ou lésions bulleuses | Suspendre immédiatement le traitement et consulter un spécialiste. |
SSJ ou NET confirmé(e) ; grade 4 ou grade 3 récurrent | Arrêter définitivement. | |
Grade 2 s’aggravant |
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Hyperglycémie | Glycémie |
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Pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle diffuse (PID) | Grade 2 |
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Grade ≥ 3 | Arrêter définitivement. | |
Neuropathie périphérique | Grade 2 |
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Grade ≥ 3 | Arrêter définitivement. | |
*La toxicité a été classée selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 du National Cancer Institute (Institut national de cancérologie USA) (NCI-CTCAE v5.0), où le grade 1 correspond à léger, le grade 2 à modéré, le grade 3 à sévère et le grade 4 à menaçant la vie du patient |
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).
Altération de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère [clairance de la créatinine (ClCr) > 60–90 mL/min], modérée (ClCr 30–60 mL/min) ou sévère (ClCr 15–<30 mL/min). L’enfortumab vedotin n’a pas été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min) (voir rubrique 5.2).
Altération de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique [bilirubine totale de 1 à 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) et indépendamment du taux d’ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN]. L’enfortumab vedotin a été évalué chez un nombre limité de patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique et n’a pas été évalué chez des patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation d'enfortumab vedotin n’est pas justifiée dans la population pédiatrique pour l’indication de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique.
Mode d'administration
Padcev doit être administré par voie intraveineuse. La dose recommandée doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. L'enfortumab vedotin ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus intraveineux.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec l'enfortumab vedotin ont été les suivants : alopécie (48,8 %), fatigue (46,8 %), diminution de l’appétit (44,9 %), neuropathie périphérique sensitive (38,7 %), diarrhée (37,6 %), nausée (36 %), prurit (33,4 %), dysgueusie (29,9 %), anémie (26,5 %), perte de poids (23,4 %), éruption maculo-papuleuse (22,9 %), sécheresse cutanée (21,6 %), vomissement (18,4 %), augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (15,3 %), hyperglycémie (13,1 %), sécheresse oculaire (12,8 %), augmentation du taux d’alanine aminotransférase (12,1 %) et éruption cutanée (10,4 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été la diarrhée (2 %) et l'hyperglycémie (2 %). Neuf pour cent des patients ont arrêté définitivement l’enfortumab vedotin en raison d’effets indésirables ; l’effet indésirable le plus fréquent (≥ 2 %) entraînant un arrêt définitif du traitement était la neuropathie périphérique sensitive (4 %). Des effets indésirables entraînant une interruption du traitement sont survenus chez 44 % des patients ; les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant une interruption du traitement étaient la neuropathie périphérique sensitive (15 %), la fatigue (7 %), l’éruption maculo-papuleuse (4 %), l’augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (4 %), l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (4 %), l’anémie (3 %), la diarrhée (3 %) et l’hyperglycémie (3 %). Trente pour cent des patients ont présenté un effet indésirable nécessitant une réduction de la dose ; les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant une réduction de la dose étaient la neuropathie périphérique sensitive (10 %), la fatigue (5 %), l’éruption maculo-papuleuse (4 %) et la diminution de l’appétit (2 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité de l’enfortumab vedotin en monothérapie a été évaluée chez 680 patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique recevant 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours dans des études cliniques (voir Tableau 3). Les patients étaient exposés à l’enfortumab vedotin pour une durée médiane de 4,7 mois (intervalle de 0,3 à 34,8 mois).
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont répertoriés dans cette rubrique par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 3. Effets indésirables | |||
Affections hématologiques et du système lymphatique | |||
Très fréquent | Anémie | ||
Fréquence indéterminée1 | Neutropénie, neutropénie fébrile, diminution du nombre de neutrophiles | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
Très fréquent | Hyperglycémie, diminution de l’appétit | ||
Affections du système nerveux | |||
Très fréquent | Neuropathie périphérique sensitive, dysgueusie | ||
Fréquent | Neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, paresthésie, hypoesthésie, troubles de la démarche, faiblesse musculaire | ||
Peu fréquent | Polyneuropathie démyélinisante, polyneuropathie, neurotoxicité, dysfonction motrice, dysesthésie, atrophie musculaire, névralgie, paralysie du nerf sciatique poplité externe, déficit sensoriel, sensation de brûlure de la peau, sensation de brûlure | ||
Affections oculaires | |||
Très fréquent | Sécheresse oculaire | ||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
Fréquent | Pneumopathie inflammatoire | ||
Peu fréquent | Pneumopathie interstitielle diffuse | ||
Affections gastro-intestinales | |||
Très fréquent | Diarrhée, vomissement, nausées | ||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |||
Très fréquent | Alopécie, prurit, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, sécheresse cutanée | ||
Fréquent | Éruption d’origine médicamenteuse, exfoliation cutanée, conjonctivite, dermatite bulleuse, cloque, stomatite, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, eczéma, érythème, éruption érythémateuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculeuse | ||
Peu fréquent | Dermatite exfoliative généralisée, érythème polymorphe, éruption avec exfoliation, pemphigoïde, éruption maculo-vésiculeuse, dermatite, dermatite allergique, dermatite de contact, intertrigo, irritation cutanée, dermatite de stase, bulle hémorragique | ||
Fréquence indéterminée1 | Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique, exanthème intertrigineux et de flexion symétrique lié au médicament | ||
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | |||
Très fréquent | Fatigue | ||
Fréquent | Extravasation au site de perfusion | ||
Investigations | |||
Très fréquent | Augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, perte de poids | ||
1Issus de l'expérience post-commercialisation mondiale. | |||
Description de certains effets indésirables
Immunogénicité
Un total de 590 patients a fait l'objet de test d'immunogénicité à l'enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ; 15 patients ont été confirmés positifs à l'inclusion aux anticorps anti-médicaments (AMA), et chez les patients qui étaient négatifs à l'inclusion (n = 575), 16 patients (2,8 %) étaient positifs après l'inclusion (13 de manière temporaire et 3 de manière définitive). En raison du nombre limité de patients présentant des anticorps dirigés contre Padcev, aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne un effet potentiel de l'immunogénicité sur l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique.
Réactions cutanées
Dans les études cliniques, des réactions cutanées sont survenues chez 55 % (375) des 680 patients traités par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Des réactions cutanées sévères (grade 3 ou 4) sont survenues chez 13 % (85) des patients, et, dans la majorité des cas, il s’agissait d’éruption maculo-papuleuse, d’éruption érythémateuse, d’éruption d'origine médicamenteuse. Le délai médian d'apparition des réactions cutanées sévères était de 0,62 mois (intervalle : 0,1 à 6,4 mois). Des réactions cutanées graves sont survenues chez 3,8 % (26) des patients.
Dans l'étude clinique EV-201 (n = 214), parmi les patients qui ont eu des réactions cutanées, la résolution de l’évènement a été rapportée chez 75 % des patients et une amélioration partielle a été rapportée chez 14 % des patients (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie inflammatoire/PID
Dans les études cliniques, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 15 patients (2,2 %) et une PID chez 2 patients (0,3 %) des 680 patients traités par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Moins de 1 % des patients ont présenté une pneumopathie inflammatoire sévère (grade 3-4) ou une PID sévère (grade 3-4). La pneumopathie inflammatoire ou la PID ont conduit à l'arrêt du traitement par enfortumab vedotin chez 0,1 % et 0,3 % des patients, respectivement. Aucun décès n'est survenu à la suite d'une pneumopathie inflammatoire ou d'une PID. Le délai médian d'apparition d'une pneumopathie inflammatoire ou d'une PID, quel que soit le grade, était de 3,6 mois (intervalle : 0,8 à 6,0 mois) et la durée médiane était de 1,4 mois (intervalle : 0,2 à 27,5 mois). Sur les 17 patients ayant présenté une pneumopathie inflammatoire ou une PID, les symptômes ont été résolus pour 6 (35,3 %) d’entre eux.
Hyperglycémie
Dans les études cliniques, une hyperglycémie (glycémie > 13,9 mmol/L) est survenue chez 14 % (98) des 680 patients traités par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Des événements graves d’hyperglycémie sont survenus chez 2,2 % des patients, 7 % des patients ont développé une hyperglycémie sévère (grade 3-4) et 0,3% des patients ont présenté des évènements d’issue fatale, parmi lesquels un cas d’hyperglycémie et un cas d’acidocétose diabétique. L'incidence de l'hyperglycémie de grade 3-4 a augmenté de manière constante chez les patients avec un indice de masse corporelle plus élevé ainsi que chez les patients présentant une hémoglobine A1c plus élevée à l’inclusion (HbA1c). Le délai médian de survenue de l'hyperglycémie était de 0,6 mois (intervalle : 0,1 à 20,3).
Dans l'étude clinique EV-201 (n = 214), lors de la dernière évaluation, la résolution de l’hyperglycémie a été rapportée chez 61 % des patients et une amélioration partielle a été rapportée chez 19 % des patients (voir rubrique 4.4).
Neuropathie périphérique
Dans les études cliniques, une neuropathie périphérique est survenue chez 52 % (352) des 680 patients traités par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Quatre pour cent des patients ont présenté une neuropathie périphérique sévère (grade 3-4), incluant des manifestations sensitives et motrices. Le délai médian de survenue d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 était de 4,6 mois (intervalle : 0,1 à 15,8).
Dans l'étude clinique EV-201 (n = 214), lors de la dernière évaluation, la résolution de la neuropathie périphérique a été rapportée chez 19 % des patients et une amélioration partielle a été rapportée chez 39 % des patients (voir rubrique 4.4).
Affections oculaires
Dans les études cliniques, 30 % des patients ont présenté une sécheresse oculaire pendant le traitement par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Le traitement a été interrompu chez 1,3 % des patients et 0,1 % des patients ont définitivement arrêté le traitement en raison d’une sécheresse oculaire. Une sécheresse oculaire sévère (grade 3) est survenue uniquement chez 3 patients (0,4 %). Le délai médian de survenue de la sécheresse oculaire était de 1,7 mois (intervalle : 0 à 19,1 mois) (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
Avenue Galilée 5/03 | Boîte Postale 97 |
Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@afmps.be
Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé
Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1615/001
EU/1/21/1615/002
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
26/04/2023
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
PRIX
Code CNK | Emballage | Code ATC5 | Prix | Prix ex-usine | Sur prescription |
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4566196 | PADCEV 20MG PDR SOL PERF FL 1 | - | € 600 | Oui | |
4566204 | PADCEV 30MG PDR SOL PERF FL 1 | - | € 900 | Oui |