Risque cardiovasculaire et de mortalité
Globalement, en se basant sur les données de comparaison directe des traitements par roxadustat et ASE, le risque cardiovasculaire et de mortalité associé au traitement par roxadustat a été estimé comparable au risque cardiovasculaire et de mortalité du traitement par ASE (voir rubrique 5.1). Dans la mesure où, pour les patients non dialysés présentant une anémie associée à une MRC, ce risque n’a pas pu être estimé avec une confiance suffisante par rapport au placebo, la décision de traiter ces patients par roxadustat doit être basée sur des critères similaires à ceux qui seraient appliqués avant un traitement par ASE. De plus, plusieurs facteurs participant à ce risque ont été déterminés, notamment l’absence de réponse au traitement et le changement de traitement chez les patients dialysés stables sous traitement par un ASE (voir rubriques 4.2 et 5.1). En cas d’absence de réponse, le traitement par roxadustat ne doit pas être poursuivi après la 24^ème semaine de traitement (voir rubrique 4.2). Le changement de traitement des patients dialysés stables sous traitement par un ASE ne doit être envisagé que s’il existe une raison clinique valable (voir rubrique 4.2). Chez les patients non dialysés stables sous un traitement par ASE et présentant une anémie associée à une MRC, ce risque n’a pas pu être évalué puisque cette population de patients n’a pas été étudiée. La décision de traiter ces patients par roxadustat doit être basée sur l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.

Évènements vasculaires thrombotiques
Le risque rapporté d’évènements vasculaires thrombotiques (EVT) doit être soigneusement mis en balance avec les bénéfices retirés du traitement par roxadustat, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants d’EVT, y compris une obésité et un antécédent d’EVT (ex. thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]). La thrombose veineuse profonde a été rapportée comme fréquente et l’embolie pulmonaire comme peu fréquente chez les patients ayant participé aux études cliniques. La majorité des évènements de type TVP et EP était grave.

Des cas d'accidents vasculaires cérébraux, y compris des cas d'infarctus cérébral conduisant au décès, ont été rapportés chez des patients traités avec roxadustat.

Lors des études cliniques, la thrombose de l’accès vasculaire (TAV) a été rapportée comme très fréquente parmi les patients atteints d’une MRC dialysés (voir rubrique 4.8).

Chez les patients atteints d’une MRC dialysés, les taux de TAV chez les patients traités par roxadustat étaient plus élevés dans les 12 premières semaines après l’instauration du traitement, à des taux d’Hb supérieurs à 12 g/dL et dont l’Hb a augmenté de plus de 2 g/dL en 4 semaines. Il est recommandé de surveiller le taux d’Hb et d’adapter la dose en suivant les règles d’adaptation posologique (voir tableau 2), afin d’éviter que ce taux soit supérieur à 12 g/dL et augmente de plus de 2 g/dL sur 4 semaines.

Les patients présentant des signes et des symptômes d’EVT doivent être rapidement évalués et traités suivant le traitement de référence. La décision d’interrompre ou d’arrêter définitivement le traitement doit être basée sur l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.

Convulsions
Les convulsions ont également été rapportées comme fréquentes parmi les patients inclus dans les études cliniques ayant reçu du roxadustat (voir rubrique 4.8). Le roxadustat doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie (convulsions ou crises d’épilepsie), des épilepsies ou des affections médicales associées à une prédisposition à une activité convulsive telle que les infections du système nerveux central (SNC). La décision d’interrompre ou d’arrêter définitivement le traitement doit être basée sur l’évaluation du rapport bénéfice-risque pour chaque patient.

Infections graves
Les infections graves les plus fréquemment rapportées ont été la pneumonie et les infections des voies urinaires. Les patients présentant des signes et des symptômes d’infection doivent être rapidement évalués et traités suivant le traitement de référence.

Sepsis
Le sepsis était l’une des infections graves les plus fréquemment rapportées et incluait des évènements fatals. Les patients présentant des signes et des symptômes de sepsis (ex. une infection qui se propage dans tout le corps et s’accompagne d’une pression artérielle basse et d’un risque de défaillance d’organe) doivent être rapidement évalués et traités suivant le traitement de référence.

Hypothyroïdie secondaire
Des cas d'hypothyroïdie secondaire ont été rapportés lors du traitement par roxadustat (voir rubrique 4.8). Ces réactions étaient réversibles à l'arrêt du roxadustat. La surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée si elle est cliniquement indiquée.

Réponse inadéquate au traitement
Une réponse inadéquate au traitement par roxadustat doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Les carences nutritionnelles doivent être corrigées. Des infections intercurrentes, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication sévère par l’aluminium, des maladies hématologiques sous-jacentes ou une myélofibrose peuvent aussi compromettre la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes doit être envisagée comme élément de l’évaluation. Si les causes habituelles de non-réponse ont été exclues et si le patient présente une réticulocytopénie, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé. Le traitement par Evrenzo ne doit pas être poursuivi au-delà de 24 semaines en cas de réponse inadéquate pour laquelle une cause résoluble n’a pas été trouvée.

Insuffisance hépatique
La prudence est de mise lorsque le roxadustat est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). L’utilisation d’Evrenzo n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubrique 5.2).

Grossesse et contraception
Le roxadustat ne doit pas être instauré chez les femmes qui prévoient une grossesse, pendant la grossesse ou lorsqu’une anémie associée à la MRC est diagnostiquée pendant la grossesse. Dans ces cas, un autre traitement doit être débuté, le cas échéant. Si une grossesse débute au cours du traitement par roxadustat, celui-ci doit être interrompu et un autre traitement instauré, le cas échéant. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant une semaine au minimum après la dernière dose d’Evrenzo (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Mésusage
Un mésusage peut conduire à une augmentation excessive de l’hématocrite, qui peut être associée à des complications cardiovasculaires pouvant engager le pronostic vital.

Excipients
Evrenzo contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Evrenzo contient de la laque d’aluminium rouge Allura AC (voir rubrique 6.1) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Evrenzo contient des traces de lécithine de soja. Les patients qui sont allergiques à l’arachide ou au soja, ne doivent pas utiliser ce médicament.

Effet des médicaments sur le roxadustat
Chélateurs du phosphate et autres produits contenant des cations multivalents
La coadministration de roxadustat et de chélateurs du phosphate tels que le carbonate de sévélamer ou l’acétate de calcium chez des sujets sains a diminué l’ASC du roxadustat de 67 % et 46 % et la C_max de 66 % et 52 %, respectivement. Le roxadustat peut former un chélate avec des cations multivalents tels que dans les chélateurs du phosphate ou d’autres produits contenant du calcium, du fer, du magnésium ou de l’aluminium. L’administration décalée dans le temps de chélateurs du phosphate (en respectant un intervalle d’au moins une heure) n’a eu aucun effet clinique significatif sur l’exposition au roxadustat chez les patients atteints d’une MRC. Le roxadustat doit être pris au moins 1 heure après l’administration de chélateurs du phosphate ou d’autres médicaments ou compléments contenant des cations multivalents (voir rubrique 4.2). Cette restriction ne s’applique pas au carbonate de lanthane, car la coadministration de roxadustat et de carbonate de lanthane n’a pas conduit à un changement cliniquement significatif de l’exposition plasmatique du roxadustat.

Modificateurs de l’activité du CYP2C8 ou de l’UGT1A9
Le roxadustat est un substrat du CYP2C8 et de l’UGT1A9. La coadministration de roxadustat et de gemfibrozil (inhibiteur du CYP2C8 et de l’OATP1B1) ou de probénécide (inhibiteur de l’UGT et de l’OAT1/OAT3) chez des sujets sains a augmenté l’ASC du roxadustat de 2,3 fois et la C_max de 1,4 fois. Les taux d’Hb doivent être surveillés lors de l’instauration ou de l’interruption d’un traitement concomitant par gemfibrozil, probénécide, d’autres puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C8, ou puissants inhibiteurs de l’UGT1A9. Adapter la dose de roxadustat en suivant les règles d’adaptation posologique (voir tableau 2) en fonction de la surveillance des taux d’Hb.

Effet du roxadustat sur d’autres médicaments
Substrats de l’OATP1B1 ou de la BCRP
Le roxadustat est un inhibiteur de la BCRP et de l’OATP1B1. Ces transporteurs jouent un rôle important dans l’assimilation intestinale et hépatique et l’efflux de statines. La coadministration de 200 mg de roxadustat et de simvastatine chez des sujets sains a augmenté l’ASC et la C_max de la simvastatine de 1,8 et 1,9 fois, respectivement, et l’ASC et la C_max de la simvastatine acide (le métabolite actif de la simvastatine) de 1,9 et 2,8 fois, respectivement. Les concentrations de simvastatine et de simvastatine acide ont également augmenté lorsque la simvastatine était administrée 2 heures avant ou 4 ou 10 heures après le roxadustat. La coadministration de 200 mg de roxadustat et de rosuvastatine a augmenté l’ASC et la C_max de la rosuvastatine de 2,9 et 4,5 fois, respectivement. La coadministration de 200 mg de roxadustat et d’atorvastatine a augmenté l’ASC et la C_max de l’atorvastatine de 2,0 et 1,3 fois, respectivement.

Des interactions sont également susceptibles de se produire avec d’autres statines. Lorsqu’une statine est co‑administrée avec le roxadustat, tenir compte de cette interaction, surveiller la survenue d’effets indésirables associés aux statines et évaluer la nécessité d’une réduction de la dose de statine. Se reporter aux informations de prescription lors de la prise de décision concernant la dose de statine appropriée pour le patient concerné.

Le roxadustat peut augmenter l’exposition plasmatique d’autres médicaments qui sont des substrats de la BCRP ou de l’OATP1B1. Il convient de surveiller les possibles effets indésirables des médicaments co-administrés et d’adapter la dose en conséquence.

Roxadustat et les ASE
Il est déconseillé de combiner l’administration de roxadustat et d’ASE car cette association n’a pas été étudiée.

Grossesse, femmes en âge de procréer et contraception

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du roxadustat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le roxadustat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4.).

Le roxadustat n’est pas recommandé pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse (voir rubrique 4.4.).

Si une grossesse débute au cours du traitement avec Evrenzo, celui-ci doit être interrompu et d’autres traitements instaurés, le cas échéant (voir rubrique 4.3).

Allaitement
On ne sait pas si le roxadustat/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont montré l’excrétion du roxadustat dans le lait (voir rubrique 5.3). Evrenzo est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité
Dans les études conduites chez l’animal, aucun effet du roxadustat sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été observé. Toutefois, des modifications des organes reproducteurs du rat mâle ont été observées. Les effets potentiels du roxadustat sur la fertilité masculine humaine sont actuellement inconnus. À une dose maternellement toxique, une perte embryonnaire augmentée a été observée (voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant une semaine au minimum après la dernière dose d’Evrenzo.

Le roxadustat a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de convulsions ont été rapportés pendant le traitement par Evrenzo (voir rubrique 4.4). Par conséquent, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Des doses uniques suprathérapeutiques de roxadustat 5 mg/kg (jusqu’à 510 mg) administrées à des sujets sains ont été associées à une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque, à une fréquence augmentée de douleur musculosquelettique légère à modérée, de céphalées, de tachycardie sinusale et moins fréquemment, à une pression artérielle basse, toutes ces manifestations ayant été non graves. Un surdosage du roxadustat peut élever les taux d’Hb au-dessus du taux cible (10-12 g/dL) ; il nécessite d’être pris en charge par un arrêt du traitement par roxadustat ou une réduction de sa posologie (voir rubrique 4.2) et par une étroite surveillance associée à un traitement symptomatique, selon l’indication clinique. Le roxadustat et ses métabolites ne sont pas significativement éliminés par hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations antianémiques. code ATC : B03XA05.

Mécanisme d’action
Le roxadustat est un inhibiteur de la prolyl-hydroxylase du facteur induit par l’hypoxie (HIF-PHI). L’activité de l’enzyme HIF‑PH contrôle les taux intracellulaires de HIF, un facteur de transcription qui régule l’expression des gènes impliqués dans l’érythropoïèse. L’activation de la voie du HIF est importante dans la réponse adaptative à l’hypoxie pour augmenter la production d’hématies. Par inhibition réversible de l’enzyme HIF‑PH, le roxadustat stimule une réponse érythropoïétique coordonnée qui inclut l’augmentation des taux plasmatiques d’érythropoïétine endogène (EPO), la régulation des protéines de transport du fer et la réduction de l’hepcidine (une protéine régulatrice du
fer augmentée pendant l’inflammation dans la MRC). Cette réponse améliore la biodisponibilité du fer, augmente la production d’Hb et la masse érythrocytaire.

Effets pharmacodynamiques
Effets sur l’intervalle QTc et la fréquence cardiaque
Une étude approfondie de l’intervalle QT conduite chez des sujets sains traités par roxadustat à une dose thérapeutique unique de 2,75 mg/kg et une dose suprathérapeutique unique de 5 mg/kg (jusqu’à 510 mg) n’a pas montré d’allongement de l’intervalle QTc. Cette même étude approfondie de l’intervalle QT a démontré une augmentation de la fréquence cardiaque corrigée par placebo de 9 à 10 bpm entre 8 et 12 h après la dose de 2,75 mg/kg et de 15 à 18 bpm entre 6 et 12 h après la dose de 5 mg/kg.

Efficacité et sécurité cliniques
Programme de développement dans l’anémie associée à une MRC
L’efficacité et la sécurité du roxadustat ont été évaluées pendant au moins 52 semaines dans le cadre d’un programme de phase III mondial constitué de 8 études multicentriques, randomisées conduites chez des patients anémiés atteints d’une MRC non-dépendants de la dialyse (NDD) et dépendants de la dialyse (DD) (voir tableau 4).

Trois études menées chez des patients NDD atteints d’une MRC de stade 3‑5 étaient en double aveugle versus placebo (ALPS, 1517‑CL‑0608 ; ANDES, FGCL‑4592‑060 ; OLYMPUS, D5740C00001) et une étude conduite en ouvert (DOLOMITES, 1517‑CL‑0610) utilisant la darbépoétine alfa comme comparateur. Toutes les études NDD ont évalué l’efficacité et la sécurité de patients non traités par ASE en corrigeant, puis en maintenant le taux d’Hb dans l’intervalle cible de 10 à 12 g/dL (études de correction du taux d’Hb).

Quatre études en ouvert, versus ASE (traitement contrôle : époétine alfa et/ou darbépoétine alfa), ont été conduites chez des patients hémodialysés ou sous dialyse péritonéale et ont évalué l’efficacité et la sécurité selon différentes approches :

• étude de correction du taux d’Hb (HIMALAYAS, FGCL‑4592‑063).
• étude de maintien du taux d’Hb dans la cible après conversion d’un traitement par ASE au roxadustat (PYRENEES, 1517‑CL‑0613 ; SIERRAS, FGCL‑4592‑064).
• Ou combinaison des deux approches (correction et conversion) (ROCKIES, D5740C00002).

Les patients des études NDD étaient atteints d’une MRC de stade 3 à 5 et ne recevaient pas de dialyse. Tous les patients avaient un taux moyen d’Hb ≤ 10,0 g/dL, excepté les patients de l’étude DOLOMITES (1517‑CL‑0610), qui étaient autorisés à avoir un taux moyen d’Hb ≤ 10,5 g/dL. Les taux de ferritine devaient être ≥ 30 ng/mL (ALPS, 1517‑CL‑0608 ; ANDES, FGCL‑4592‑060), ≥ 50 ng/mL (OLYMPUS, D5740C00001) ou ≥ 100 ng/mL (DOLOMITES, 1517‑CL‑0610). À l’exception des patients de l’étude (OLYMPUS, D5740C00001), qui étaient autorisés à prendre un traitement par ASE jusqu’à 6 semaines avant la randomisation, les patients ne pouvaient pas recevoir de traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.

Les patients des études DD devaient être dialysés : patients DD stables dans l’étude PYRENEES (1517‑CL‑0613), définis comme étant sous dialyse depuis plus de 4 mois ; ou patients DD incidents (ID) dans l’étude HIMALAYAS (FGCL‑4592‑063), définis comme étant sous dialyse depuis au moins 2 semaines et pas plus de 4 mois. Les patients des études SIERRAS (FGCL‑4592‑064) et ROCKIES (D5740C00002) étaient à la fois des patients DD stables (80 à 90 % environ) et ID (10 à 20 % environ). Tous les patients devaient avoir un taux de ferritine ≥ 100 ng/mL. Tous les patients étaient traités par un ASE par voie intraveineuse ou sous-cutanée depuis au moins 8 semaines avant la randomisation, à l'exception de l'étude HIMALAYAS (FGCL 4592063) ayant exclu les patients qui avaient reçu un traitement par ASE dans les 12 semaines précédant la randomisation.

Le traitement par roxadustat suivait les principes des instructions de prise décrites dans la rubrique 4.2.
Les données démographiques et toutes les caractéristiques d’inclusion de chaque étude étaient comparables entre les groupes roxadustat et les groupes contrôle. L’âge médian au moment de la randomisation était compris entre 55 et 69 ans, 16,6 à 31,1 % des patients se situant dans la tranche d’âge de 65 à 74 ans, et 6,8 à 35 % d’entre eux étant âgés de ≥ 75 ans. Le pourcentage de patientes était compris entre 40,5 et 60,7 %. Les races les plus fréquemment représentées sur l’ensemble des études étaient les races blanches, noires ou afro-américaines et asiatiques. Les étiologies de la MRC les plus courantes étaient la néphropathie hypertensive et diabétique. Les taux médians d’Hb variaient entre 8,60 et 10,78 g/dL. Environ 50 à 60 % des patients NDD et 80 à 90 % des patients DD avaient des réserves de fer suffisantes à l’inclusion.

Les données de sept études de phase III ont été réparties en deux populations distinctes (trois NDD et quatre DD) (voir tableau 4).

Trois études NDD versus placebo (2 386 patients sous roxadustat ; 1 884 patients sous placebo) ont été incluses dans le pool NDD. Les données de l’étude NDD DOLOMITES de phase III versus ASE (1517‑CL‑0610 ; 323 patients sous roxadustat et 293 patients sous darbépoétine alfa) ne sont pas incluses dans les analyses groupées des études NDD, car cette étude est menée en ouvert, versus comparateur actif.

Quatre études DD versus ASE (2 354 patients sous roxadustat ; 2 360 patients sous ASE [époétine alfa et/ou darbépoétine alfa]) ont été incluses dans le pool DD. Dans le pool DD, deux sous-pools ont été établis pour refléter les deux différentes approches thérapeutiques :

• Les patients de la population DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 2 semaines et moins de 4 mois ont été qualifiés de patients DD incidents (ID) (pool DD ID), terme reflétant l’approche par correction du taux d’Hb.
• Les patients DD qui étaient sous dialyse depuis plus de 4 mois ont été qualifiés de patients DD stables (pool DD stable), terme reflétant l’approche de conversion de l’ASE au roxadustat

Tableau 4. Aperçu du programme de phase III de développement du roxadustat dans le traitement de l’anémie associée à une MRC

Patients atteints d’une MRC NDD

Résultats d’efficacité

Évolution du taux d’Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l’obtention et le maintien des taux d’Hb cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients anémiés atteints d’une MRC non- dialysés (voir figure 1).

Figure 1. Taux d’Hb moyen (+/-ES) (g/dL) dans le temps jusqu’à la semaine 52 (FAS) ; pool NDD (correction du taux d’Hb)

FAS : ensemble d’analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; NDD : non dépendant de la dialyse ; ES : erreur standard.

Critères d’efficacité principaux évalués par le taux d’Hb chez des patients atteints d’une MRC NDD
Chez les patients NDD nécessitant un traitement de leur anémie (correction du taux d’Hb), la proportion de ceux ayant obtenu une réponse au cours des 24 premières semaines était plus élevée dans le groupe roxadustat (80,2 %) que dans le groupe placebo (8,7 %). Une augmentation statistiquement significative du taux d’Hb a été observée entre l’inclusion et les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat (1,91 g/dL) comparativement au groupe placebo (0,14 g/dL) et la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % est supérieure à 1. Dans les études conduites chez des patients NDD, une augmentation du taux d’Hb d’au moins 1 g/dL a été obtenue, avec une durée médiane de 4,1 semaines (voir tableau 5).

Dans l’étude DOLOMITES (1517‑CL‑0610) en ouvert, versus ASE menée chez des patients NDD, la proportion de ceux ayant obtenu une réponse (correction du taux d’Hb) au cours des 24 premières semaines était non inférieure dans le groupe roxadustat (89,5 %) que dans le groupe darbépoétine alfa (78 %) (voir tableau 5).

Tableau 5. Critères d’efficacité principaux évalués par le taux d’Hb (NDD)

Patients atteints d’une MRC DD
Évolution du taux d’Hb pendant le traitement
Dans les études cliniques, le roxadustat était efficace dans l’obtention et le maintien de taux d’Hb cibles (10 à 12 g/dL) chez les patients atteints d’une MRC dialysés, indépendamment de leur traitement antérieur par ASE (voir figures 2 et 3).

Figure 2. Taux d’Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu’à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD ID (correction du taux d’Hb)
DD : dépendant de la dialyse ; FAS : ensemble d’analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; ES : erreur standard.

Figure 3. Taux d’Hb moyen (+/-ES) (g/dL) jusqu’à la semaine 52 (FAS) ; sous-pool DD stable (conversion ASE)

DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ; FAS : ensemble d’analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ES : erreur standard.

Critères d’efficacité principaux évalués par le taux d’Hb chez des patients atteints d’une MRC DD
Les patients DD nécessitant un traitement de leur anémie pour corriger leur taux d’Hb et ceux convertis à un traitement par ASE ont obtenu une augmentation de leur taux d’Hb entre l’inclusion et les semaines 28 à 36 dans le groupe roxadustat ; cette augmentation était comparable à celle observée dans le groupe ASE et supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de ‑0,75 g/dL. La proportion de patients ayant obtenu une réponse sur leur taux d’Hb au cours des 24 premières semaines était similaire dans les groupes roxadustat et ASE (voir tableau 6).

Tableau 6. Critères d’efficacité principaux évalués par le taux d’Hb (DD)

VPI : variation par rapport à l’inclusion ; IC : intervalle de confiance ; MRC : maladie rénale chronique ; DD : dépendant de la dialyse ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ; FAS : ensemble d’analyse complet (full analysis set) ; Hb : hémoglobine ; ID : incident ; MC : moindres carrés ; NE : non effectué ; PPS : ensemble per protocole (per protocol set) ; DS : déviation standard.
^aTaux d’Hb dans la plage cible comprise entre 10,0 et 12,0 g/dL au cours des semaines 28 à 36 sans avoir reçu de traitement de secours dans les 6 semaines ayant précédé la période d’évaluation de 8 semaines et pendant celle-ci.
^bLes données du pool DD ID n’ont été analysées que pour les semaines 28 à 52.

Traitement de secours, transfusion de globules rouges (GR) et administration intraveineuse de fer
Les effets du traitement par roxadustat sur l’utilisation d’un traitement de secours, d’une transfusion de GR et sur l’administration intraveineuse de fer sont présentés dans le tableau 7 (NDD) et le tableau 8 (DD). Dans les études cliniques, le roxadustat a diminué les taux sanguins d’hepcidine (régulateur du mécanisme du fer), de la ferritine, a augmenté le fer sérique tandis que la saturation de la transferrine est restée stable, tous ces paramètres ayant été évalués au cours du temps en tant qu’indicateurs du statut martial.

Cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL cholestérol)
Les effets du traitement par roxadustat sur le LDL cholestérol sont présentés dans les tableaux 7 et 8. Les taux moyens de LDL cholestérol et de HDL (lipoprotéines de haute densité) cholestérol ont diminué chez les patients traités par roxadustat comparativement à ceux recevant un placebo ou un ASE. L’effet sur le LDL cholestérol était plus prononcé conduisant à une diminution du rapport LDL/HDL et ce, indépendamment de l’utilisation de statines.

Tableau 7. Autres critères d’efficacité : recours à un traitement de secours, administration mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l’inclusion du LDL cholestérol (NDD)

Tableau 8. Autres critères d’efficacité : recours à un traitement de secours, administration mensuelle intraveineuse de fer et variation par rapport à l’inclusion du LDL cholestérol (DD)

Dans l’étude SIERRAS (FGCL-4592-064) conduite chez des patients en dialyse, la proportion de patients ayant reçu une transfusion de globules rouges pendant le traitement était significativement plus faible dans le groupe roxadustat que dans le groupe EPO-alfa (12,5 % versus 21,1 %) ; la différence n’était pas statistiquement significative dans l’étude ROCKIES (D5740C00002) (9,8 % versus 13,2 %).

Résultats rapportés par les patients non dialysés
Dans l’étude DOLOMITES (1517‑CL‑0610), la non-infériorité du roxadustat par rapport à la darbépoétine a été établie pour les scores des échelles SF‑36 PF et SF‑36 VT.

Résultats rapportés par les patients dialysés
Dans l’étude PYRENEES (1517‑CL‑0613), la non-infériorité du roxadustat par rapport à l’ASE a été établie concernant la variation des scores des échelles SF‑36 PF et SF‑36 VT entre l’inclusion et les semaines 12 à 28.

Sécurité clinique
Méta‑analyse des évènements cardiovasculaires adjudiqués et regroupés
Une méta-analyse des évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE (Major Adverse Cardiovascular Event) ; critère composite incluant la mortalité toutes causes confondues [ACM], l’infarctus du myocarde et l’AVC) et des MACE+ (critère composite incluant l’ACM, l’infarctus du myocarde, l’AVC et l’hospitalisation pour un angor instable ou une insuffisance cardiaque congestive) du programme d’études de phase III a été conduite chez 8 984 patients.

Les résultats MACE, MACE+ et ACM sont présentés pour trois ensembles de données à l’aide du hazard ratio (HR) poolé et de son intervalle de confiance (IC) à 95 %. Les trois ensembles de données incluent :

• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus placebo conduites sur la correction du taux d’Hb chez des patients NDD [inclut les patients des études OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) et ALPS (1517-CL-0608) ; voir tableau 4]
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction du taux d’Hb chez des patients NDD et ID-DD [inclut les patients des études DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) et les patients ID-DD des études SIERRAS (FGCL-4592-064) et ROCKIES (D5740C00002) ; voir tableau 4]
• Un ensemble de données poolées des études contrôlées versus ASE conduites sur la conversion ASE chez des patients DD stables [inclut les patients de l’étude PYRENEES (1517-CL-0613) et les patients DD stables des études ROCKIES (D5740C00002) et SIERRAS (FGCL-4592-064) ; voir tableau 4]

MACE, MACE+ et ACM dans l’ensemble de données des études contrôlées versus placebo conduites sur la correction du taux d’Hb chez des patients atteints d’une MRC NDD
Chez les patients NDD, l’analyse des données MACE, MACE+ et ACM, provenant des analyses sous traitement, incluait toutes les données depuis le début du traitement de l’étude jusqu’à 28 jours après la fin du traitement (la fin du suivi). L’analyse sous traitement a utilisé un modèle de Cox pondéré par l’inverse de la probabilité d’être censuré (inverse probability of censoring weighting ou IPCW), qui vise à corriger les différences de durée de suivi entre le roxadustat et le placebo, y compris les facteurs identifiés contribuant à l’augmentation du risque et à l’arrêt prématuré du traitement, en particulier les déterminants du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et le taux d’Hb à l’inclusion et au cours du temps. On ne peut assurer qu’il ne demeure pas des facteurs de confusion dans ce modèle. Les HR des analyses sous traitement étaient de 1,26, 1,17 et 1,16 (voir tableau 9). Les analyses ITT ont inclus toutes les données depuis le début du traitement à l’étude jusqu’à la fin du suivi de la tolérance post-traitement. Ces analyses ITT ont été incluses afin de refléter la distribution déséquilibrée du risque en faveur du placebo dans l’analyse sous traitement. Toutefois, une dilution de l’effet du traitement à l’étude est généralement observée dans les analyses ITT. Un biais ne peut pas être complètement écarté, notamment en raison de l’instauration du traitement de secours par un ASE après l’arrêt du traitement à l’étude. Les HR étaient de 1,10, 1,07 et 1,08 avec des limites supérieures des IC à 95 % de 1,27, 1,21 et 1,26 respectivement.

Tableau 9. Sécurité et mortalité CV dans le pool NDD de correction du taux d’Hb controlé versus placebo

MACE, MACE+ et ACM dans l’ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur la correction du taux d’Hb chez des patients atteints d’une MRC NDD et chez des patients ID-DD
Dans l’intervention de correction du taux d’Hb des patients NDD et ID-DD, les caractéristiques à l’inclusion et les taux d’arrêt du traitement étaient comparables entre les patients sous roxadustat poolés et ceux sous ASE poolés. L’analyse des données MACE, MACE+ et ACM, observées sous traitement ont montré des HR de 0,79, 0,78 et 0,78, avec des limites supérieures des IC à 95 % de 1,02, 0,98 et 1,05, respectivement (voir tableau 10). Les analyses des données sous traitement confirment l’absence de preuves d’une augmentation du risque en termes de tolérance cardiovasculaire ou de mortalité avec le roxadustat par rapport à un ASE chez les patients atteints d’une MRC nécessitant une correction de leur taux d’Hb.

Tableau 10. Sécurité et mortalité CV dans le pool de correction du taux d’Hb contrôlé versus ASE

ACM : all‑cause mortality (mortalité toutes causes confondues) ; le critère ACM est un critère composite de MACE/MACE+. IC : intervalle de confiance ; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse ; HR : hazard ratio ; TI : taux d’incidence (nombre de patients avec évènement/100 patient-années) ; MACE : major adverse cardiovascular event (évènement indésirable cardiovasculaire majeur ; décès, infarctus du myocarde non fatal et/ou AVC) ; MACE+ : évènement indésirable cardiovasculaire majeur incluant les hospitalisations pour un angor instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive.

MACE, MACE+ et ACM dans l’ensemble de données des études contrôlées versus ASE conduites sur la conversion ASE chez des patients atteints d’une MRC stable DD
Chez les patients DD stables convertis d’un ASE au roxadustat, les résultats de l’analyse des critères MACE, MACE+ et ACM observés sous traitement ont montré des HR de 1,18, 1,03 et 1,23, avec des limites supérieures des IC à 95 % pour les HR de 1,38, 1,19 et 1,49, respectivement (voir tableau 11). Les résultats du tableau 11 doivent être interprétés avec prudence, car pour les patients qui ont été convertis d’un traitement par ASE au traitement par roxadustat au début de l’étude, l’impact d’un risque inhérent au passage à un nouveau traitement par rapport au maintien du traitement existant avec un taux d’Hb stabilisé peut fausser les résultats observés et par conséquent toute comparaison de l’effet du traitement estimé ne peut être établie avec fiabilité.

L’exposition plasmatique au roxadustat (aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament dans le temps [ASC] et les concentrations plasmatiques maximales [C_max]) est proportionnelle à la dose dans un intervalle de doses thérapeutiques recommandées. Dans le schéma de prise trois fois par semaine, les concentrations plasmatiques de roxadustat à l’état d’équilibre sont obtenues en une semaine (3 doses) avec une accumulation minimale. La pharmacocinétique du roxadustat ne varie pas dans le temps.

Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont généralement atteintes 2 heures après la prise de la dose à jeun.
La prise de roxadustat avec de la nourriture a diminué la C_max de 25 % mais n’a pas modifié l’ASC par rapport à une prise à jeun. Par conséquent, le roxadustat peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 4.2).

Distribution
Le roxadustat a une forte affinité de liaison avec les protéines plasmatiques humaines (environ 99 %), principalement l’albumine. Le rapport sang/plasma du roxadustat est de 0,6. Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est de 24 L.

Biotransformation
Sur la base des données in vitro, le roxadustat est un substrat des enzymes CYP2C8 et UGT1A9, ainsi que de la BCRP, l’OATP1B1, l’OAT1 et l’OAT3. Le roxadustat n’est pas un substrat de l’OATP1B3 ni de la P‑gp. Le roxadustat est principalement métabolisé en hydroxy‑roxadustat et roxadustat‑O‑glucuronide. Le roxadustat sous forme inchangée était le principal composant circulant dans le plasma humain ; aucun métabolite décelable dans le plasma humain n’a constitué plus de 10 % de l’exposition totale à des substances liées au médicament et aucun métabolite spécifique à l’homme n’a été observé.
 
Élimination
La demi-vie efficace moyenne (t_1/2) du roxadustat est d’environ 15 heures chez les patients atteints d’une MRC.
La clairance corporelle apparente totale (CL/F) du roxadustat est de 1,1 L/h chez les patients atteints d’une MRC non dialysés et de 1,4 L/h chez les patients atteints d’une MRC dialysés. Le roxadustat et ses métabolites ne sont pas significativement éliminés par hémodialyse.
Lors de l’administration par voie orale de roxadustat radiomarqué à des sujets sains, en moyenne, 96 % de la radioactivité a été éliminée (50 % dans les fèces, 46 % dans l’urine). Dans les fèces, 28 % de la dose était excrétée sous forme de roxadustat inchangé. Moins de 2 % de la dose de roxadustat était retrouvée sous forme inchangée dans l’urine.

Populations particulières
Effets de l’âge, du sexe, du poids corporel et de la race
Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du roxadustat n’a été observée en fonction de l’âge (≥ 18 ans), du sexe, de la race, du poids corporel, de la fonction rénale (DFGe) ou du statut en dialyse chez des patients adultes présentant une anémie associée à une MRC.

Hémodialyse
Chez les patients atteints d’une MRC dépendants de la dialyse, aucune différence marquée des valeurs des paramètres pharmacocinétiques n’a été observée lorsque le roxadustat était administré 2 heures avant ou 1 heure après l’hémodialyse. La dialyse est une voie négligeable de clairance globale du roxadustat.

Insuffisance hépatique
Après une dose unique de 100 mg de roxadustat, l’ASC moyenne du roxadustat était augmentée de 23 % et la C_max moyenne diminuée de 16 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child‑Pugh classe B) et une fonction rénale normale, comparativement aux sujets dont les fonctions hépatiques et rénales étaient normales. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child‑Pugh classe B) et une fonction rénale normale, l’ASC_inf du roxadustat non lié était augmentée (+70 %) par rapport aux sujets sains.
La pharmacocinétique du roxadustat chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh classe C) n’a pas été étudiée.

Interactions médicamenteuses
Sur la base des données in vitro, le roxadustat est un inhibiteur du CYP2C8, de la BCRP, de l’OATP1B1 et de l’OAT3 (voir rubrique 4.5). La pharmacocinétique de la rosiglitazone (substrat sensible modéré du CYP2C8) n’a pas été affectée par la coadministration de roxadustat. Le roxadustat peut être un inhibiteur de l’UGT1A1 intestinal mais pas de l’UGT1A1 hépatique et n’a pas fait la preuve d’une inhibition d’autres transporteurs ou enzymes métabolisant le CYP, ni d’une induction d’enzymes du CYP, aux concentrations cliniquement pertinentes. Le charbon activé oral ou l’oméprazole n’ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du roxadustat. Le clopidogrel n’a pas d’effet sur l’exposition au roxadustat chez les patients atteints d’une MRC.

Études de toxicologie en administration répétée
Dans l’étude en administration répétée intermittente de 26 semaines menée chez des rats Sprague‑Dawley ou Fisher, le roxadustat, administré à environ 4 à 6 fois l’ASC totale à la dose humaine maximale recommandée (DHMR), a conduit à des résultats histopathologiques anormaux, dont des valvulopathies des valves aortiques et auriculoventriculaires (A-V). Ces résultats étaient présents chez les animaux survivants au moment de l’arrêt de l’étude, de même que chez les animaux sortis prématurément de l’étude dans un état moribond. En outre, ils n’ont pas été totalement réversibles car ils étaient encore présents chez les animaux à la fin de la période de récupération de 30 jours.

Des études de toxicité en administration répétée menées chez des animaux sains ont montré qu’une pharmacologie exagérée conduisait à une érythropoïèse excessive.

Des modifications hématologiques telles que des diminutions des plaquettes circulantes et des allongements du temps de céphaline activée et du temps de prothrombine ont été enregistrées chez des rats à environ 2 fois l’ASC totale à la DHMR. Des thrombus ont été observés dans la moelle osseuse (expositions systémiques d’environ 7 fois l’ASC totale à la DHMR chez des rats), dans les reins (expositions systémiques d’environ 5 à 6 fois l’ASC totale à la DHMR chez des rats), dans les poumons (expositions systémiques d’environ 8 et 2 fois l’ASC totale à la DHMR chez des rats et des singes cynomolgus, respectivement) et dans le cœur (expositions systémiques d’environ 4 à 5 fois l’ASC totale à la DHMR chez des rats).

Tolérance cérébrale
Dans l’étude en administration répétée intermittente de 26 semaines menée chez des rats Sprague‑Dawley, un animal a présenté un résultat histologique anormal avec une nécrose et une gliose cérébrale, à environ 6 fois l’ASC totale à la DHMR. Chez les rats Fisher, pour lesquels la durée du traitement était la même, une nécrose cérébrale/de l’hippocampe a été notée chez un total de quatre animaux, à environ 3 à 5 fois l’ASC totale à la DHMR.

Des singes cynomolgus, qui ont reçu des doses intermittentes de roxadustat pendant 22 ou 52 semaines, n’ont pas présenté de résultats similaires à des expositions systémiques allant jusqu’à 2 fois l’ASC totale à la DHMR.

Carcinogénicité et mutagénicité
Le roxadustat s’est révélé négatif dans le test in vitro de mutagénicité d’Ames, le test in vitro d’aberration chromosomique dans des lymphocytes du sang périphérique humain et le test in vivo du micronoyau chez la souris, à 40 fois la DHMR basée sur une dose équivalente humaine.

Dans les études de carcinogénicité conduites chez le rat et la souris, les animaux ont reçu du roxadustat selon un schéma d’administration de trois fois par semaine. Du fait de la clairance rapide du roxadustat chez les rongeurs, les expositions systémiques n’étaient pas continues pendant toute la période d’administration. De possibles effets carcinogéniques non ciblés peuvent par conséquent être sous-estimés.

Dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez des souris, des augmentations significatives de l’incidence du carcinome bronchoalvéolaire ont été observées dans les groupes à dose faible et élevée (expositions systémiques d’environ 1 fois et d’environ 3 fois l’ASC totale à la DHMR). Une augmentation significative du fibrosarcome sous-cutané a été observée chez les femelles du groupe à dose élevée (expositions systémiques d’environ 3 fois l’ASC totale à la DHMR).

Dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez des rats, une augmentation significative de l’incidence de l’adénome mammaire a été observée à la dose moyenne (exposition systémique d’environ 1 fois l’ASC totale à la DHMR). Toutefois, ce résultat n’était pas dose dépendant et l’incidence de ce type de tumeur était plus faible à la dose la plus élevée testée (exposition systémique d’environ 2 fois l’ASC totale à la DHMR) et n’a par conséquent pas été considérée comme liée au produit étudié.

Les études cliniques n’ont pas montré de résultats similaires à ceux des études de carcinogénicité conduites chez la souris et le rat.

Toxicité sur la reproduction et le développement
Le roxadustat n’a eu aucun effet sur la reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles traités, à environ 4 fois l’exposition humaine à la DHMR. Cependant, à la DSEIO (dose sans effet indésirable observé) chez des rats mâles, des diminutions du poids de l’épididyme et des vésicules séminales (avec liquide) ont été observées sans effet sur la fertilité mâle. La DSEO (dose sans effet observable) pour tous les résultats liés aux organes de la reproduction chez le mâle équivalait à 1,6 fois la DHMR. Chez les rats femelles, le nombre d’embryons non viables et de pertes post-implantation était augmenté à ce niveau de dose par rapport aux animaux contrôles.

Les résultats des études de toxicité sur la reproduction et le développement conduites chez les rats et les lapins ont démontré une réduction du poids moyen corporel fœtal et de la progéniture, une augmentation du poids placentaire moyen, des avortements et de la mortalité de la progéniture.

Des rates Sprague‑Dawley gravides auxquelles du roxadustat a été administré quotidiennement du moment de l’implantation jusqu’à la soudure du palais dur (gestation des jours 7 à 17) ont présenté une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation des altérations squelettiques à environ 6 fois l’ASC totale à la DHMR. Le roxadustat n’a aucun effet sur la survie fœtale après implantation.

Des lapines New Zealand gravides ont reçu du roxadustat quotidiennement des jours 7 à 19 de gestation et des césariennes ont été pratiquées au jour 29 de la gestation. L’administration de roxadustat à des expositions systémiques allant jusqu’à environ 3 fois l’ASC totale à la DHMR n’a pas montré d’altération embryo-fœtale. Toutefois, une lapine a avorté à environ 1 fois l’ASC totale à la DHMR et 2 lapines ont avorté à environ 3 fois l’ASC totale à la DHMR. Les femelles ayant avorté étaient maigres.

Dans l’étude du développement périnatal/postnatal conduite chez des rats Sprague‑Dawley, les rates gravides ont reçu du roxadustat quotidiennement du jour 7 de la gestation au jour 20 de la lactation. Durant la période de lactation, la mortalité des ratons des rates ayant reçu le roxadustat à environ 2 fois la C_max totale à la DHMR était élevée pendant la période pré-sevrage et les ratons ont été sacrifiés au moment du sevrage. Les ratons ayant reçu le roxadustat à des doses conduisant à des expositions systémiques d’environ 3 fois l’exposition humaine à la DHMR ont présenté une diminution significative de la survie 21 jours après la naissance (indice de lactation) comparativement aux ratons des portées contrôles.

Dans une étude d’adoption croisée, les effets les plus prononcés sur la viabilité des ratons ont été observés chez ceux exposés au roxadustat après la naissance uniquement, et la viabilité des ratons exposés au roxadustat jusqu’à la naissance était plus faible que chez ceux non exposés.

L’étude d’adoption croisée, dans laquelle des ratons de rates non exposées ont été nourris par des rates traitées par le roxadustat (dose humaine équivalente d’environ 2 fois la DHMR), a montré la présence de roxadustat dans le plasma des ratons, témoignant du passage du médicament dans le lait. Le lait de ces rates contenait du roxadustat. Les ratons qui étaient exposés au lait contenant du roxadustat ont présenté un taux de survie plus faible (85,1 %) que ceux nés de mères non traitées et nourris par des rates non traitées (taux de survie de 98,5 %). Le poids corporel moyen des ratons survivants exposés au roxadustat pendant la période de lactation était également plus faible que celui des ratons contrôles (qui n’avaient été exposés ni in utero ni par le lait). 

Tolérance cardiovasculaire
Une étude de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire a montré que la fréquence cardiaque augmente après une seule administration de 100 mg/kg de roxadustat à des singes. Aucun effet n’a été observé sur l’hERG ou l’ECG. Des études pharmacologiques de sécurité supplémentaires conduites chez des rats ont montré que le roxadustat réduisait la résistance périphérique totale, suivie d’une augmentation réflexe de la fréquence cardiaque à environ 6 fois l’exposition à la DHMR.

Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460 (i))
Croscarmellose sodique (E468)
Povidone (E1201)
Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage
Alcool polyvinylique (E1203)
Talc (E553b)
Macrogol (E1521)
Laque d’aluminium rouge Allura AC (E129)
Dioxyde de titane (E171)
Lécithine (soja) (E322)

Sans objet.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes thermoformées perforées pour délivrance à l’unité en PVC/aluminium dans des emballages carton.
Présentations : 12 x 1 et 36 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 18 août 2021