Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement enregistrés.

Effets indésirables cornéens

Des effets indésirables cornéens ont été rapportés avec BLENREP. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une kératopathie ou des modifications de l’épithélium cornéen d’aspect microkystique (observées à l’examen oculaire) avec ou sans modification de l’acuité visuelle, une vision floue et des symptômes de sécheresse oculaire.
Les patients ayant des antécédents de sécheresse oculaire étaient plus susceptibles de présenter des modifications de l’épithélium cornéen. Les modifications de l’acuité visuelle peuvent être associées à des difficultés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.7).

Des examens ophtalmologiques, incluant une évaluation de l’acuité visuelle et un examen à la lampe à fente, doivent être réalisés avant l’instauration du traitement, avant la réalisation des 3 cycles suivants, et au cours du traitement comme cliniquement indiqué. Les patients doivent être incités à utiliser des larmes artificielles sans conservateur, au moins 4 fois par jour, pendant le traitement (voir rubrique 4.2). Les patients doivent éviter de porter des lentilles de contact jusqu’à la fin du traitement.

Une adaptation posologique (report de l’administration et/ou diminution de la posologie), voire l’arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients présentant une kératopathie avec ou sans modifications de l’acuité visuelle en fonction de la sévérité des anomalies observées (voir Tableau 1).

Des cas de changements dans le plexus nerveux sous-basal de la cornée (par exemple, fragmentation des fibres nerveuses et perte de fibres nerveuses) entraînant une hypoesthésie de la cornée et des cas d'ulcère cornéen (kératite ulcéreuse et infectieuse) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les ulcères cornéens doivent faire l’objet d’une prise en charge rapide et adaptée par un ophtalmologue. Le traitement par BLENREP doit être interrompu jusqu'à la guérison de l'ulcère cornéen (voir Tableau 1).

Thrombopénie

Des évènements thrombopéniques (thrombopénie et diminution du taux de plaquettes) ont été fréquemment rapportés dans l’étude 205678. La thrombopénie peut entraîner des saignements graves, y compris des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes.

Une numération formule sanguine complète doit être réalisée au moment de l’instauration du traitement, puis contrôlée tout au long du traitement comme cliniquement indiqué. Les patients présentant une thrombopénie de grade 3 ou 4, ou les patients recevant un traitement anticoagulant concomitant peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente et doivent être pris en charge avec un report de l’administration ou une diminution de la posologie (voir Tableau 2). Un traitement de support (par exemple transfusion de plaquettes) doit être dispensé conformément à la pratique médicale courante.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées avec BLENREP. La plupart d’entre elles étaient de grade 1-2, et ont été résolues dans la même journée (voir rubrique 4.8). Si une réaction liée à la perfusion de grade 2 ou supérieur se produit pendant l’administration, diminuer le débit de perfusion ou interrompre la perfusion en fonction de la sévérité des symptômes. Instaurer un traitement médical approprié et reprendre la perfusion à un débit plus lent, si l’état du patient est stable. Si une réaction liée à la perfusion de grade 2 ou supérieur se produit, administrer une prémédication pour les perfusions suivantes (voir Tableau 2).

Pneumopathie inflammatoire

Des cas de pneumopathie inflammatoire provenant de déclarations spontanées et des programmes compassionnels nominatifs, y compris des cas mortels, ont été observés avec BLENREP.
Une évaluation des patients présentant des symptômes pulmonaires inexpliqués nouveaux ou s'aggravant (par exemple, toux, dyspnée) doit être effectuée afin d'exclure une éventuelle pneumopathie inflammatoire. En cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus, l'administration de BLENREP doit être suspendue. Si une pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus est confirmée, un traitement approprié doit être mis en place. BLENREP ne doit être repris qu'après une évaluation des bénéfices et des risques.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 100 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec belantamab mafodotin.
D’après les données in vitro et cliniques disponibles, il existe un faible risque d’interactions médicamenteuses pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec belantamab mafodotin (voir rubrique 5.2).

Femmes en âge de procréer/contraception masculine et féminine

Patients de sexe féminin
Il faut vérifier l’absence de grossesse des femmes en âge de procréer avant d’initier un traitement par BLENREP.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BLENREP et pendant 4 mois après l’administration de la dernière dose.

Patients de sexe masculin
Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BLENREP et pendant 6 mois après l’administration de la dernière dose.

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de BLENREP chez la femme enceinte.

D’après le mécanisme d’action du composant cytotoxique, le monométhyl auristatine F (MMAF), le belantamab mafodotin peut causer des dommages embryofoetaux lorsqu’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 5.3). L’immunoglobuline humaine G (IgG) est connue pour traverser le placenta. Par conséquent, belantamab mafodotin peut être transmis de la mère au fœtus en développement (voir rubrique 5.3).

BLENREP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice pour la mère l’emporte sur les risques potentiels pour le fœtus. Toute femme enceinte devant être traitée doit être clairement informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage de belantamab mafodotin dans le lait maternel n’est pas connu. L’immunoglobuline G (IgG) est présente en faible quantité dans le lait maternel. Etant donné que le belantamab mafodotin est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG, et compte-tenu de son mécanisme d’action, il pourrait entraîner des évènements indésirables graves chez l’enfant allaité. Les mères doivent être incitées à arrêter l’allaitement avant le début du traitement par BLENREP et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose.

Fertilité

Compte tenu des observations chez l’animal et du mécanisme d’action, le belantamab mafodotin peut altérer la fertilité des femmes et des hommes en âge de procréer (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, la possibilité de congeler des ovocytes avant le traitement doit être conseillée aux femmes en âge de procréer souhaitant avoir un enfant dans le futur. Pour les patients de sexe masculin traités par ce médicament il est conseillé de congeler et stocker des échantillons de sperme avant le traitement.

BLENREP a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubriques 4.4 et 4.8). BLENREP pouvant affecter la vision, il est conseillé aux patients d’être prudents lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques.

Il n’existe pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage par BLENREP. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement de support approprié doit être instauré immédiatement.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, Code ATC : L01FX15.

Mécanisme d’action

Le belantamab mafodotin est un anticorps monoclonal humanisé IgG1κ conjugué à un agent cytotoxique, le maléimidocaproyl monométhyl auristatine F (mcMMAF). Le belantamab mafodotin se lie au BCMA à la surface de la cellule et est rapidement internalisé. Une fois dans la cellule tumorale, l’agent cytotoxique est libéré et perturbe le réseau de microtubules, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose. L’anticorps favorise le recrutement et l’activation des cellules effectrices immunitaires, tuant les cellules tumorales par cytotoxicité et phagocytose dépendantes de l’anticorps. L’apoptose induite par le belantamab mafodotin s’accompagne de marqueurs de mort cellulaire immunogène, qui peuvent favoriser une réponse immunitaire adaptative contre les cellules tumorales.

Effets pharmacodynamiques

Electrophysiologie cardiaque
Selon une analyse du QTc en fonction de l’exposition, le belantamab mafodotin n’a pas d’impact significatif sur l’allongement de l’intevalle QTc (>10 ms) à la dose recommandée de 2,5 mg/kg une fois toutes les 3 semaines.

Immunogénicité

Dans les études cliniques réalisées chez des patients atteints d’un myélome multiple, < 1% des patients (2/274) se sont révélés positifs aux anticorps anti-belantamab mafodotin après avoir reçu le belantamab mafodotin. Pour l’un des deux patients, le test s’est révélé positif aux anticorps anti-belantamab mafodotin neutralisants.

Efficacité clinique

Une étude multicentrique de phase II, en ouvert et à 2 bras (étude 205678) a évalué le belantamab mafodotin en monothérapie chez des patients atteints d’un myélome multiple, en rechute après au moins trois lignes de traitement antérieures et réfractaires à un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 seul ou en association. Les patients étaient inclus dans l’étude s’ils avaient subi une greffe autologue de cellules souches ou s’ils étaient considérés comme non eligible à une greffe et avaient une maladie mesurable selon les critères de l’IMWG (International Myeloma Working Group).

Les patients étaient randomisés pour recevoir une dose de 2,5 mg/kg (N= 97) ou 3,4 mg/kg (N=99) de belantamab mafodotin en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable (voir Tableau 4). Les données présentées ci-dessous sont issues de la cohorte qui a reçu la dose de 2,5mg/kg, correspondant à la dose thérapeutique recommandée selon l’évaluation globale du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.2).

Tableau 4. Caractéristiques démographiques et de la maladie à l’instauration du traitement

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
ISS = International Staging System

*Facteurs de haut risque cytogénétique [présence de t (4;14), t (14;16), et del (17p13)]

Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale évalué par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères de réponse uniformes pour le myélome multiple de l’IMWG. Le tableau 5 présente les résultats de l’étude 205678.

Tableau 5. Efficacité de BLENREP chez des patients atteints de myélome multiple dans l’étude 205678

* Taux de bénéfice clinique : RCs + RC + TBRP + RP + réponse minimale

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec BLENREP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l’utilisation pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne du médicament évaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

La concentration maximale de belantamab mafodotin a été atteinte à la fin de la perfusion ou peu après et les pics de concentration de cys-mcMMAF ont été observés environ 24 heures après l’administration. Les moyennes géométriques Cmax et ASC_(0-tau) de belantamab mafodotin étaient respectivement de 43 mcg/ml et 4 666 mcg.h/ml. Les moyennes géométriques Cmax et ASC_(0-168h) du cys-mcMMAF étaient respectivement de 0,90 ng/ml et 84 ng.h/ml.

Distribution

Le volume moyen de distribution de belantamab mafodotin à l’état d’équilibre était de 10,8 L.

Biotransformation

La portion d’anticorps monoclonal du belantamab mafodotin devrait subir une protéolyse en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques ubiquitaires. La clairance métabolique du cys-mcMMAF était limitée dans les études d’incubation de fractions hépatiques humaines S9.

Interactions médicamenteuses

Des études in vitro ont montré que le cys-mcMMAF est un substrat du polypeptide de transport d’anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, de protéines associées à la résistance polymédicamenteuse (MRP)1, MRP2, MRP3, de la pompe d’efflux des acides biliaires (BSEP) et un substrat possible de la P-glycoprotéine (P-gp).

Élimination

Le belantamab mafodotin a été éliminé lentement avec une clairance plasmatique totale de 0,92 L/jour. La demi-vie d’élimination en phase terminale du belantamab mafodotin était de 12 jours. Au fil du temps la clairance a diminué de 28 % à 0,67 L/jour avec une demi-vie d’élimination de 14 jours. Les concentrations prédose en cys-mcMMAF à chaque dose étaient généralement inférieures à la limite de quantification (0,05 ng/ml).

Une étude préclinique a montré qu’environ 83 % de la dose radioactive de cys-mcMMAF était excrétée dans les fèces, l’excrétion par voie urinaire (environ 13 %) constituant une voie d’élimination mineure ; le cys-mcMMAF intact a été détecté dans l’urine humaine, sans preuve de présence d’autres métabolites liés au MMAF.

Linéarité/non-linéarité

Le belantamab mafodotin présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose, dans l’intervalle de dose recommandée avec une réduction de la clairance au cours du temps.

Populations particulières

Personnes âgées (≥ 65 ans)
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées. L’âge n’était pas une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de la population.

Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale. La fonction rénale n’était pas une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de la population qui comprenaient des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère ou modérée.

Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. La fonction hépatique n’était pas une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de la population qui comprenaient des patients présentant une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère.

Poids corporel
Le poids corporel était une covariable significative dans les analyses pharmacocinétiques de la population. Par rapport à un patient type (75 kg), la C_tau de belantamab mafodotin estimée au poids corporel de 100 kg était de +10 % (+20% pour 130 kg) et -10% au poids corporel de 55 kg (-20% pour 40 kg).

Toxicologie et/ou pharmacologie chez l’animal

Dans des études non-cliniques, les principales réactions indésirables (directement associées au belantamab mafodotin) observées chez le rat et le singe, à des expositions ≥ 1,2 fois la dose recommandée de 2,5 mg/kg en clinique, étaient une augmentation du taux d’enzymes hépatiques parfois associée à une nécrose hépatocellulaire à des doses respectivement ≥ 10 et ≥ 3mg/kg, et une augmentation des macrophages alvéolaires associées à la présence de matériel éosinophilique dans les poumons à des doses ≥ 3 mg/kg chez le rat uniquement. La plupart des effets observés chez l’animal étaient en lien avec le conjugué cytotoxique, les modifications histopathologiques observées au niveau des testicules et du poumon n’étaient pas réversibles chez le rat.

Des nécroses unicellulaires de l’épithélium cornéen et/ou une augmentation des mitoses des cellules épithéliales cornéennes ont été observées chez le rat et le lapin. Une inflammation du stroma cornéen corrélée à un trouble (haze) superficiel et à une vascularisation a été observée chez les lapins. Le belantamab mafodotin a été internalisé dans les cellules de l'organisme par un mécanisme indépendant de l’expression du récepteur BCMA sur la membrane cellulaire.

Carcinogénicité/mutagénicité

Le belantamab mafodotin s’est montré génotoxique dans un test de screening in vitro sur les lymphocytes humains, ce qui est cohérent avec l’effet pharmacologique induit par le cys-mcMMAF qui consiste à perturber les microtubules produisant une aneuploïdie.
Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité définitive n’a été conduite sur le belantamab mafodotin.

Toxicologie de la reproduction

Aucune étude n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer les effets potentiels de belantamab mafodotin sur la reproduction ou le développement. Le mécanisme d’action du belantamab mafodotin consiste à tuer les cellules en division rapide et aurait par conséquent un effet délétère sur un embryon en développement dont les cellules se divisent rapidement. Il existe également un risque potentiel de modifications héréditaires liées à l’aneuploïdie des cellules germinales féminines.

Des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez les animaux à des doses >10 mg/kg, ce qui correspond à environ 4 fois l’exposition de la dose clinique. Des follicules lutéinisés non ovulatoires ont été observés dans les ovaires de rates après 3 doses hebdomadaires. Des réactions indésirables sur les organes reproducteurs mâles, qui ont présenté une progression après l’administration de doses répétées chez le rat, comprenaient une dégénérescence/atrophie marquée des tubes séminifères qui ne s’est généralement pas résorbée après l’arrêt du traitement.

Citrate de sodium
Acide citrique
Tréhalose dihydraté
Edétate disodique
Polysorbate 80

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Flacon non ouvert

4 ans.

Solution reconstituée

La solution reconstituée peut être conservée jusqu’à 4 heures à température ambiante (entre 20°C et 25°C) ou conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu’à 4 heures. Ne pas congeler.

Solution diluée

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la solution diluée peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu’à 24 heures avant l’administration. Ne pas congeler. Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur, la laisser s’équilibrer à la température ambiante avant de l’administrer.

La solution diluée pour perfusion peut être conservée à température ambiante (entre 20°C et 25°C) pendant 6 heures maximum (comprenant la durée de perfusion).

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Flacon de verre de type 1 scellé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une bague en aluminium avec une capsule amovible en plastique qui contient 100 mg de poudre.

Présentation : 1 flacon

Préparation de la solution pour perfusion

BLENREP est un médicament anticancéreux cytotoxique. Il doit être manipulé avec précaution. La reconstitution et la dilution de la solution doivent être effectuées en condition aseptique.

La posologie recommandée de BLENREP est de 2,5 mg/kg administré par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines.

Calculer la dose (mg), le volume total (ml) de solution nécessaire et le nombre de flacons nécessaires en fonction du poids corporel réel du patient (kg).

Reconstitution

1.  Sortir le ou les flacons de BLENREP du réfrigérateur et les laisser reposer pendant environ 10 minutes jusqu’à ce qu’ils soient à température ambiante.

2.  Reconstituer chaque flacon avec 2 ml d’eau pour préparations injectables afin d’obtenir une concentration de 50 mg/ml. Agiter doucement le flacon pour faciliter la dissolution. Ne pas secouer.

3.  Inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter la présence de particules et toute coloration anormale. La solution reconstituée doit se présenter sous la forme d’un liquide transparent à opalescent, incolore à jaune ou brun. Jeter le flacon de solution reconstituée en cas de présence de corps étrangers, autres que des particules protéiques translucides à blanches.

Instructions de dilution pour administration intraveineuse

1. Prélevez de chaque flacon le volume nécessaire pour la dose calculée.

2. Ajouter la quantité nécessaire de BLENREP dans la poche pour perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (9mg/ml). Mélanger délicatement la solution diluée par retournement. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml. NE PAS SECOUER

3. Jeter toute la solution reconstituée inutilisée de BLENREP restant dans le flacon.

Si la solution diluée pour perfusion n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu’à 24 heures avant l’administration. Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur, la laisser s’équilibrer à la température ambiante avant de l’administrer. La solution diluée peut être conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant un maximum de 6 heures avant l’administration (comprenant la durée de perfusion).

Instructions pour l’administration

1. Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes minimum à l’aide d’un set de perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine.

2. Il n’est pas nécessaire de filtrer la solution diluée. Cependant, si la solution diluée est filtrée, l’utilisation d’un filtre à base de polyéthersulfone (PES) est recommandée.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.