Risque de résistance suite à l’arrêt du traitement

Afin de réduire le risque d’émergence de résistance virale, il est essentiel d’instaurer un autre traitement antirétroviral pleinement actif au plus tard un mois après la dernière injection de Vocabria en cas d’administration tous les mois ou au plus tard deux mois après la dernière injection de Vocabria en cas d’administration tous les 2 mois.

En cas de suspicion d’échec virologique, un autre traitement doit être instauré dès que possible.

Propriétés liées à l’action prolongée de Vocabria injectable

Des concentrations résiduelles de cabotégravir peuvent persister dans la circulation systémique des patients pendant une période prolongée (jusqu’à 12 mois voire plus); c’est pourquoi les médecins doivent tenir compte des caractéristiques liées à la libération prolongée de Vocabria injectable en cas d’arrêt du médicament (voir rubriques 4.5, 4.6, 4.7 et 4.9).

Caractéristiques à l’inclusion associées à un échec virologique

Avant de commencer le traitement, il faut tenir compte des analyses multivariées qui montrent qu'une combinaison d'au moins 2 des caractéristiques suivantes à l’inclusion peut être associée à un risque accru d'échec virologique: mutations de résistance archivées à la rilpivirine, sous-type du VIH-1 A6/A1, ou IMC  30 kg/m². Les données disponibles suggèrent qu’un échec virologique survient plus souvent lorsque ces patients sont traités selon le schéma posologique tous les 2 mois par rapport au schéma posologique mensuel. Chez les patients ayant un historique de traitement incomplet ou incertain, sans analyses de résistance avant traitement, la prudence est recommandée en présence d'un IMC  30 kg/m² ou d'un sous-type du VIH-1 A6/A1 (voir rubrique 5.1).

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec des inhibiteurs d’intégrase dont le cabotégravir. Ces réactions étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d’organe, comme une atteinte hépatique. Vocabria et les autres médicaments suspectés doivent être arrêtés immédiatement, dès l’apparition de signes ou symptômes d’hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie ou angio-oedème). L’état clinique, y compris les transaminases, doivent être surveillés et un traitement approprié doit être instauré (Voir rubrique 4.2, Propriétés liées à l’action prolongée de Vocabria injectable, rubrique 4.8 et rubrique 5.1).

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité a été rapportée chez un nombre limité de patients recevant Vocabria avec ou sans maladie hépatique préexistante connue (voir rubrique 4.8). La phase d’instauration par voie orale du cabotégravir a été effectuée dans les études cliniques afin d’identifier les patients susceptibles de présenter un risque d’hépatotoxicité.
La surveillance du bilan hépatique est recommandée et le traitement par Vocabria doit être arrêté en cas de suspicion d’hépatotoxicité (voir Propriétés liées à l’action prolongée de Vocabria injectable).

Co-infection par le VHB/VHC

Les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ont été exclus des études sur Vocabria. Il n’est pas recommandé d’instaurer un traitement par Vocabria chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B. Les médecins doivent se reporter aux recommandations actuelles de traitement pour la prise en charge de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B.
Des données limitées sont disponibles chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C. La surveillance de la fonction hépatique est recommandée chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C.

Interactions avec d’autres médicaments

La prescription de Vocabria injectable avec des médicaments susceptibles de réduire son exposition doit se faire avec prudence (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de Vocabria injectable avec la rifabutine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (tels que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l’initiation du traitement.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que Vocabria ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l’infection par le VIH et que l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Vocabria injectable est indiqué en association avec la rilpivirine injectable dans le traitement de l’infection par le VIH-1 ; par conséquent, l’information produit de la rilpivirine injectable doit être consultée afin de connaître les interactions associées.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du cabotégravir

Le cabotégravir est principalement métabolisé par l’uridine diphosphate glucuronosyl transférase (UGT) 1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A9. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de l’UGT1A1 ou de l’UGT1A9 devraient diminuer les concentrations plasmatiques de cabotégravir, entraînant ainsi un manque d’efficacité (voir rubrique 4.3 et tableau 6 ci-dessous). Chez les métaboliseurs lents de l'UGT1A1, ce qui représente une inhibition clinique maximale de l'UGT1A1, les valeurs moyennes de l’ASC, la Cmax et la C_tau du cabotégravir oral ont été majorées jusqu’à 1,5 fois. L'impact d'un inhibiteur de l'UGT1A1 peut être légèrement plus prononcé ; cependant, compte tenu des marges de sécurité du cabotégravir, cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente. Par conséquent, aucun ajustement posologique de Vocabria n'est recommandé en présence d'inhibiteurs de l'UGT1A1 (par exemple, atazanavir, erlotinib, sorafenib).

Le cabotégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ; toutefois, en raison de sa haute perméabilité, aucune modification de l’absorption n’est attendue en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP.

Effet du cabotégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

In vivo, le cabotégravir n’a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du cytochrome P450 (CYP) 3A4. In vitro, le cabotégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4.

In vitro, le cabotégravir a inhibé les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 (CI₅₀ = 0,81 µM) et OAT3 (CI₅₀ = 0,41 µM). Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante avec des médicaments substrats de l'OAT1 ou 3 à marge thérapeutique étroite (par exemple, le méthotrexate).

Vocabria injectable et la rilpivirine injectable sont destinés à être utilisés comme schéma complet pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et ne doivent pas être administrés avec d’autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement du VIH. Les informations suivantes concernant les interactions médicamenteuses avec d’autres médicaments antirétroviraux sont fournies dans les cas où les injections de Vocabria et de rilpivirine sont arrêtées et l’initiation d’un autre traitement antiviral est nécessaire (voir rubrique 4.4). D’après le profil d’interaction médicamenteuse clinique et in vitro, le cabotégravir ne devrait pas modifier les concentrations des autres médicaments antirétroviraux, notamment les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d’intégrase, les inhibiteurs d’entrée ou l’ibalizumab.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le cabotégravir injectable. Les données d’interaction médicamenteuse fournies dans le Tableau 6 sont issues d’études sur le cabotégravir oral (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification, « ASC » signifie l’aire sous la courbe concentration/temps , « C_max » signifie la concentration maximale observée, « Cτ » signifie la concentration observée au terme d’un intervalle entre deux prises).

Tableau 6   Interactions médicamenteuses

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du cabotégravir chez la femme enceinte. L’effet de Vocabria sur la grossesse chez la femme est inconnu.

Le cabotégravir n’a pas été tératogène lors des études chez les rates et les lapines gravides, mais des expositions supérieures à la dose thérapeutique ont montré une toxicité sur la reproduction chez l’animal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces données pour la grossesse chez la femme n’est pas connue.

Vocabria injectable n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Le cabotégravir a été détecté dans la circulation systémique jusqu’à 12 mois voire plus après une injection (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Sur la base des données obtenues chez l’animal, il est attendu que le cabotégravir soit excrété dans le lait maternel, bien que cela n’ait pas été confirmé chez l’Homme. Le cabotégravir est susceptible d’être présent dans le lait maternel jusqu’à 12 mois voire plus après la dernière injection de cabotégravir.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’existe pas de données chez l’Homme concernant les effets du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du cabotégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses, une fatigue et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement par Vocabria injectable. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Vocabria injectable doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de Vocabria. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate, si nécessaire.

Il est établi que le cabotégravir se lie fortement aux protéines plasmatiques ; c’est pourquoi il est peu probable que le médicament puisse être éliminé de l’organisme par dialyse. La prise en charge d’un surdosage avec Vocabria injectable doit tenir compte de l’exposition prolongée au médicament après une injection.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteur d’intégrase, Code ATC : J05AJ04.

Mécanisme d’action

Le cabotégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale in vitro
Le cabotégravir a montré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage avec des valeurs de la concentration moyenne de cabotégravir nécessaire pour réduire la réplication virale de 50% (CE₅₀) de 0,22 nM dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), 0,74 nM dans les cellules 293T et 0,57 nM dans les cellules MT-4. Le cabotégravir a montré une activité antivirale in vitro contre un panel de 24 isolats cliniques du VIH-1 (trois isolats de chacun des sous-types du groupe M [A, B, C, D, E, F et G] et 3 isolats du groupe O) avec des valeurs de CE₅₀ allant de 0,02 nM à 1,06 nM dans le cas du VIH-1. Les valeurs de CE₅₀ du cabotégravir pour trois isolats cliniques du VIH-2 allaient de 0,10 nM à 0,14 nM. Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les patients infectés par le VIH-2.

Activité antivirale en association avec d’autres médicaments
Aucun médicament à l’activité intrinsèque anti-VIH n’a été antagoniste de l’activité antirétrovirale du cabotégravir (des analyses ont été menées in vitro en association avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l’emtricitabine).

Résistance in vitro
Isolement du VIH-1 de type sauvage et activité contre des souches résistantes : Aucun virus ayant multiplié la CE₅₀ du cabotégravir par plus de 10 fois n’a été constaté après 112 jours en milieux de culture de la souche IIIB. Les mutations suivantes de l’intégrase (IN) sont apparues après le passage d’un virus VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir : Q146L (indice de résistance (« fold change » = FC) : 1,3 - 4,6), S153Y (FC : 2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). Comme mentionné ci-dessus, la détection de T124A correspond à la sélection d’un variant minoritaire préexistant n’ayant pas de sensibilité différentielle au cabotégravir. Aucune substitution d’acide aminé dans la région de l’intégrase n’a été sélectionnée avec la souche NL‑432 (VIH-1 de type sauvage) en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu’au jour 56.

Parmi les différents mutants, le FC le plus élevé a été observé avec les mutants contenant Q148K ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148R ont entraîné une diminution d’un facteur 12 et les mutations E138K/Q148K une diminution d’un facteur 81. Les mutations G140C/Q148R et les mutations G140S/Q148R ont respectivement entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 22 et 12. Même si la mutation N155H n’a pas modifié la sensibilité au cabotégravir, les mutations N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d’un facteur 61. Les autres mutants ayant entraîné un FC allant de 5 à 10 sont : T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) et E92Q/N155H (FC = 5,3).

Résistance in vivo
Le nombre de sujets ayant répondu au critère d’échec virologique confirmé (EVC) était faible dans les essais FLAIR et ATLAS (données groupées). Dans l’analyse groupée, il y a eu 7 EVC dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (7/591, 1,2%) et 7 EVC dans le bras recevant le traitement antirétroviral en cours (7/591, 1,2%). Les trois patients ayant présenté un EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans l’essai FLAIR, pour lesquels les données de résistance étaient disponibles, étaient porteurs d’un sous-type A1. En outre, 2 des 3 patients ayant présenté un EVC ont développé pendant le traitement une substitution Q148R associée à une résistance aux inhibiteurs d’intégrase alors qu’un patient a présenté une substitution G140R avec une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Les 3 patients ayant développé un EVC présentaient une substitution associée à une résistance à la rilpivirine : K101E, E138E/A/K/T ou E138K, et deux des trois sujets ont présenté une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Dans l’étude ATLAS, les 3 patients en EVC étaient porteurs d’un sous-type A, A1 et AG. L’un des trois patients en EVC était porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de l’échec avec une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Les trois patients en EVC étaient porteurs d’une substitution associée à une résistance à la rilpivirine lors de l’échec : E138A, E138E/K ou E138K, et ont présenté une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de l’échec avaient également été observées à l’inclusion dans l’ADN du VIH-1 des PBMC. Le septième patient en EVC (étude FLAIR) n’a jamais reçu d’injection.

Les substitutions associées à une résistance au cabotégravir injectable à action prolongée, observées dans les essais ATLAS et FLAIR (données groupées), étaient G140R (n = 1), Q148R (n = 2) et N155H (n = 1).

Dans l’étude ATLAS-2M, 10 sujets ont répondu au critère d’EVC à la semaine 48 : 8 sujets (1,5%) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2 sujets (0,4%) dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines. Huit sujets ont répondu au critère d’EVC à la semaine 24 ou avant.

Dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 5 sujets étaient porteurs à l’inclusion de mutations associées à une résistance à la rilpivirine : Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A et 1 sujet était porteur d’une mutation de résistance au cabotégravir, G140G/R (en plus de la mutation associée à la résistance à la rilpivirine : Y188Y/F/H/L ci-dessus). Lors de l’évaluation de la suspicion d’échec virologique (SEV) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 6 sujets étaient porteurs de mutations associées à une résistance à la rilpivirine, dont 2 sujets ayant développé la mutation K101E et 1 sujet la mutation E138E/K lors de la SEV par rapport à l’analyse des résistances archivées à l’inclusion. Le FC de la rilpivirine était supérieur à la valeur seuil biologique pour 7 sujets et allait de 2,4 à 15. Cinq des 6 sujets porteurs de substitutions associées à une résistance à la rilpivirine étaient également porteurs de substitutions associées à une résistance aux INI : N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). La substitution L74I associée aux INI a été observée chez 4 sujets sur 7. Le génotypage et le phénotypage de l’intégrase a échoué pour un sujet et le phénotype du cabotégravir était indisponible pour un autre sujet. Les FC pour les sujets recevant le traitement toutes les 8 semaines allaient de 0,6 à 9,1 pour le cabotégravir, de 0,8 à 2,2 pour le dolutégravir et de 0,8 à 1,7 pour le bictégravir.

Dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines, aucun sujet ne présentait de substitution associée à une résistance à la rilpivirine ou aux INI à l’inclusion. Un sujet a présenté la substitution G190Q associée aux INNTI, en association avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l’évaluation de la SEV, un sujet a développé en cours de traitement des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (mutations K101E + M230L) et un 2^ème a conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l’émergence de la mutation V179V/I. Les deux sujets présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Les deux sujets étaient également porteurs lors de la SEV de mutations associées à une résistance aux INI : Q148R + E138E/K ou N155N/H et 1 sujet présentait une réduction de la sensibilité au cabotégravir. Aucun des deux sujets n’était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Les FC pour les sujets recevant le traitement toutes les 4 semaines étaient de 1,8 et 4,6 pour le cabotégravir, de 1,0 et 1,4 pour le dolutégravir et de 1,1 et 1,5 pour le bictégravir.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de l’association Vocabria plus rilpivirine a été évaluée dans le cadre de deux études de non-infériorité de Phase III, randomisées, multicentriques, contrôlées par comparateur actif, en ouvert et à groupes parallèles (études FLAIR [201584] et ATLAS [201585]). L’analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l’étude prématurément.

Patients virologiquement contrôlés (sous traitement antérieur à base de dolutégravir depuis 20 semaines)
Dans l’étude FLAIR, 629 sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) ont reçu un traitement à base de dolutégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase (INI), pendant 20 semaines (soit dolutégravir/abacavir/lamivudine soit dolutégravir plus 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse si les sujets étaient HLA-B*5701 positifs). Les sujets contrôlés virologiquement (ARN du VIH-1 <50 copies par mL, n = 566) ont été randomisés (1:1) pour recevoir l’association Vocabria plus rilpivirine ou poursuivre le traitement antirétroviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l’association Vocabria plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de Vocabria 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines, suivie du traitement par Vocabria injectable (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injection de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) une fois par mois pendant 44 semaines supplémentaires. Cette étude a été étendue à 96 semaines.

Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement antirétroviral antérieur depuis au moins 6 mois)
Dans l’étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virologiquement contrôlés (pendant au moins 6 mois ; taux d’ARN du VIH-1 <50 copies par mL) ont été randomisés (1:1) et ont reçu l’association Vocabria plus rilpivirine ou ont poursuivi le TAC. Les sujets randomisés pour recevoir l’association Vocabria plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de Vocabria 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines, suivie du traitement par Vocabria injectable (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injection de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) tous les mois pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l’étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des sujets ont reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d’intégrase (INI) comme 3^ème agent à l’inclusion avant la randomisation et ceci de façon similaire entre les bras de traitement.

Données groupées
À l’inclusion, dans l’analyse groupée des deux études pivots pour le bras recevant l’association Vocabria plus rilpivirine, l’âge médian des sujets était de 38 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 1% étaient âgés de  65 ans et 7% présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm³ ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.

Le critère d’évaluation principal pour les deux études était la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).

Dans une analyse groupée des deux études pivots, l’association Vocabria plus rilpivirine était non inférieure au TAC en ce qui concerne la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (1,9% et 1,7%, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC (0,2 ; IC à 95% : -1,4 ; 1,7) pour l’analyse groupée a satisfait au critère de non-infériorité (borne supérieure de l’IC à 95% inférieure à 4%).

Le critère d’évaluation principal et les autres résultats de la semaine 48 (incluant les résultats selon les caractéristiques principales à l’inclusion) des études FLAIR et ATLAS sont présentés dans les Tableaux 8 et 9.

Tableau 8  Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés des études FLAIR et ATLAS à 48 semaines (analyse snapshot)

*  Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion.
†  Sont inclus : les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité ou qui ont arrêté le traitement alors qu’ils n’étaient pas contrôlés virologiquement.
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance ; TAC = traitement antirétroviral en cours.

Tableau 9  Proportion de sujets avec un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l’inclusion (snapshot des résultats)

IMC = indice de masse corporelle
IP = inhibiteur de protéase
INI = inhibiteur de l’intégrase
INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

Dans les études FLAIR et ATLAS, les différences entre les traitements étaient comparables quelles que soient les caractéristiques à l’inclusion (taux de CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge, classe du 3^ème agent à l’inclusion).

Semaine 96 de l’étude FLAIR
Dans l’étude FLAIR, les résultats à la semaine 96 sont restés cohérents avec ceux obtenus à la semaine 48. La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL dans le bras Vocabria plus rilpivirine (n = 283) et dans le bras TAC (n = 283) était respectivement de 3,2% et 3,2% (différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC [0,0 ; IC à 95% : -2,9 ; 2,9]). La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <50 c/mL dans le bras Vocabria plus rilpivirine et dans le bras TAC était respectivement de 87% et 89% (différence ajustée entre les traitements par Vocabria plus rilpivirine et TAC [-2,8 ; IC à 95% : -8,2 ; 2,5]).

Injection directe versus instauration par voie orale à la Semaine 124 de l’étude FLAIR.
Dans l'étude FLAIR, une évaluation de la sécurité et de l'efficacité a été réalisée à la Semaine 124 pour les patients choisissant de passer (à la Semaine 100) de l'abacavir/dolutégravir/lamivudine à Vocabria plus rilpivirine dans la Phase d'Extension. Les sujets avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d’instauration orale, conduisant à un groupe instauration orale (OLI) (n=121) et un groupe injection directe (DTI) (n=111).

À la Semaine 124, la proportion de sujets ayant un taux d’ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL était de 0,8% et de 0,9% pour les groupes instauration orale et injection directe, respectivement. Les taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 c/mL) étaient similaires dans les groupes OLI (93,4 %) et DTI (99,1 %).

Administration tous les deux mois
Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement antirétroviral antérieur depuis au moins 6 mois)
L’efficacité et la sécurité de Vocabria injectable administré tous les 2 mois ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase IIIb de non-infériorité, randomisée, multicentrique, en ouvert et à groupes parallèles (étude ATLAS-2M [207966]). L’analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l’étude prématurément.

Dans l’étude ATLAS-2M, 1 045 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et virologiquement contrôlés, ont été randomisés (1:1) et ont reçu le traitement injectable Vocabria plus rilpivirine administré soit tous les 2 mois soit tous les mois. Les sujets qui recevaient initialement un traitement autre que cabotégravir/rilpivirine ont reçu le traitement d’instauration par voie orale comprenant un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines. Les sujets randomisés pour recevoir les injections mensuelles de Vocabria (mois 1: injection de 600 mg ; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et les injections de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg ; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les sujets randomisés pour recevoir les injections de Vocabria tous les 2 mois (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et les injections de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63%, 13% et 24% des sujets avaient reçu l’association Vocabria plus rilpivirine respectivement pendant 0 semaine, 1 à 24 semaines et >24 semaines.

À l’inclusion, l’âge médian des sujets était de 42 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient âgés de ≥65 ans et 6% présentaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm³ ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.
Le critère d’évaluation principal pour l’étude ATLAS-2M était la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).

Dans l’étude ATLAS-2M, l’administration tous les 2 mois de Vocabria et rilpivirine était non inférieure à l’administration mensuelle de Vocabria et rilpivirine en ce qui concerne la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (1,7% et 1,0%, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre les traitements par Vocabria et rilpivirine administrés tous les 2 mois et tous les mois (0,8 ; IC à 95% : -0,6 ; 2,2) a satisfait au critère de non-infériorité (borne supérieure de l’IC à 95% inférieure à 4%).

Tableau 10   Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés de l’étude ATLAS-2M à 48 semaines (analyse snapshot)

*  Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion.
†  Sont inclus : les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité ou qui ont arrêté le traitement alors qu’ils n’étaient pas contrôlés virologiquement.
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement ; IC = intervalle de confiance ;
TAC = traitement antirétroviral en cours.

Tableau 11  Proportion de sujets ayant présenté un taux plasmatique d’ARN du VIH-1  ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l’inclusion (snapshot des résultats)

IMC = indice de masse corporelle

Dans l’étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n’étaient pas cliniquement significatives concernant le critère d’évaluation principal, quelles que soient les caractéristiques à l’inclusion (taux de lymphocytes CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).

Les résultats d'efficacité à la Semaine 96 sont comparables aux résultats du critère d’évaluation principal à la Semaine 48. Les injections de Vocabria plus rilpivirine administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à Vocabria et rilpivirine administrés tous les mois. La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL à la Semaine 96 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois (n=522) et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois (n=523) était respectivement de 2,1% et 1,1% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,0 ; IC à 95% : -0,6 ; 2,5]). La proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <50 c/mL à la Semaine 96 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois était respectivement de 91% et 90,2% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [0,8 ; IC à 95% : -2,8 ; 4,3]).

Les résultats d'efficacité à la Semaine 152 sont comparables aux résultats du critère d’évaluation principal à la Semaine 48 et à la Semaine 96. Les injections de Vocabria plus rilpivirine administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à Vocabria et rilpivirine administrés tous les mois. Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥50 c/mL à la Semaine 152 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois (n=522) et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois (n=523) était respectivement de 2,7% et 1,0% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,7; IC à 95% : 0,1 ; 3,3]). Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <50 c/mL à la Semaine 152 dans les groupes Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et Vocabria plus rilpivirine administrés tous les mois était respectivement de 87% et 86% (différence ajustée entre les traitements Vocabria plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,5; IC à 95% : -2,6 ; 5,6]).

Analyses post-hoc
Des analyses multivariées des études de phase 3 groupées (ATLAS jusqu’à 96 semaines, FLAIR jusqu’à 124 semaines et ATLAS-2M jusqu’à 152 semaines) ont examiné l'influence de divers facteurs sur le risque d’EVC. L’analyse des caractéristiques à l’inclusion (ACI) a examiné les caractéristiques des participants et les caractéristiques virologiques à l’inclusion ainsi que le schéma posologique ; et l’analyse multivariée (AMV) a inclus les caractéristiques à l’inclusion et a intégré les concentrations plasmatiques attendues du médicament post-inclusion en cas d’EVC, à l’aide d’un modèle de régression avec une procédure de sélection de variables. Sur un total de 4291 personnes-années, le taux d'incidence non ajusté des EVC était de 0,54 pour 100 personnes-années ; 23 EVC ont été rapportés (1,4% des 1651 individus de ces études).

L’ACI a démontré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d'incidence RTI=21,65 ; p<0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI=12,87 ; p<0,0001) et l'indice de masse corporelle (RTI=1,09 pour une augmentation de 1 unité, p=0,04 ; RTI=3,97 pour ≥30 kg/m², p=0,01) étaient associés à un EVC. D'autres variables, incluant le schéma d’administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou des mutations de résistance au CAB/INI n’étaient pas significativement associées à un EVC. Une combinaison d'au moins 2 des caractéristiques clés suivantes présentes à l’inclusion a été associée à un risque accru d’EVC: des mutations de résistance à la rilpivirine, le sous-type A6/A1 du VIH-1 ou l’IMC  30 kg/m² (voir tableau 12).

Tableau 12  Réponses virologiques selon la présence des caractéristiques clés à l’inclusion : mutations de résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A1¹ et IMC ≥30 kg/m²

¹ Classification du sous-type A1 ou A6 du VIH-1 basée sur le panel de la Bibliothèque nationale de Los Alamos issu de la base de données de séquences du VIH (Juin 2020)
² Basé sur l'algorithme Snapshot de la FDA : ARN <50 copies/mL à la Semaine 48 pour ATLAS, à la Semaine 124 pour FLAIR, à la Semaine 152 pour ATLAS-2M.
³ Défini par deux mesures consécutives d'ARN du VIH ≥200 copies/mL.
⁴ Valeur prédictive positive (VPP) <2%; Valeur prédictive négative (VPN) : 98,5%; sensibilité : 34,8%; spécificité : 71,9%
⁵ VPP : 19,3%; VPN : 99,1%; sensibilité : 47,8%; spécificité : 96,7%
⁶ Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour les caractéristiques à l’inclusion (sur un total de 1651 individus)

Chez les patients présentant au moins deux de ces facteurs de risque, la proportion de sujets ayant eu un EVC était plus élevée que celle observée chez les patients n'ayant aucun ou un seul facteur de risque, avec un EVC identifié chez 6/24 patients [25,0%, IC à 95% (9,8% ; 46,7%)] traités avec le schéma posologique tous les 2 mois et chez 5/33 patients [15,2%, IC à 95% (5,1% ; 31,9%)] traités avec le schéma posologique mensuel.

Relais par voie orale avec d'autres traitements ARV
Une analyse rétrospective des données groupées de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE-2/étude 200056) a inclus 29 sujets qui ont reçu un traitement de relais par voie orale pendant une durée médiane de 59 jours (25^ème et 75^ème centile 53-135) avec un traitement ARV autre que Vocabria plus rilpivirine (relais oral alternatif) durant le traitement par Vocabria plus rilpivirine à longue durée d’action en injections intramusculaires (IM). L’âge médian des sujets était de 32 ans, 14% étaient des femmes, 31% étaient d’origine non-caucasienne, 97% ont reçu un traitement à base d'inhibiteur d’intégrase (INI) pour le relais oral alternatif, 41% ont reçu un INNTI dans le cadre de leur traitement de relais oral alternatif (incluant la rilpivirine dans 11/12 cas), et 62% ont reçu un INTI. Trois sujets se sont retirés de l’étude pendant le relais oral ou peu de temps après le relais oral pour des raisons non liées à la sécurité. La suppression virologique (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 c/mL) a été maintenue chez la majorité (≥ 96 %) des sujets. Au cours du relais par un traitement oral alternatif et durant la période suivant le relais oral alternatif (jusqu'à 2 injections de Vocabria plus rilpivirine après le relais oral), aucun cas d’EVC (ARN plasmatique du VIH-1 ≥ 200 c/mL) n'a été observé.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Vocabria injectable dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le VIH-1.

Les propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du cabotégravir est modérée à élevée. Chez les sujets infectés par le VIH participant aux études de phase III, le coefficient de variabilité inter-individuelle CVb% pour la C_tau se situait entre 39 et 48%. Une plus grande variabilité inter-individuelle allant de 41% à 89% a été observée avec l’administration d’une dose unique de cabotégravir injectable à longue durée d’action.

Tableau 13  Paramètres pharmacocinétiques suite à l’administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour, et suite aux injections intramusculaires d’initiation et d’entretien, mensuelles ou tous les 2 mois

^a  Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) étaient fondées sur des estimations individuelles en post-hoc à partir de modèles pharmacocinétiques de population pour les sujets des études FLAIR et ATLAS pour le schéma d’administration mensuelle et de l’étude ATLAS-2M pour le schéma d’administration tous les deux mois.
^b  tau correspond à l’intervalle entre deux doses : 24 heures pour l’administration orale ; 1 mois pour les injections IM mensuelles et 2 mois pour les injections IM tous les 2 mois de suspension injectable à libération prolongée.
^c  Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d’instauration orale représentent l’état d’équilibre.
^d  Les valeurs de la C_max de l'injection d’initiation reflètent principalement l'administration orale car l'injection d’initiation a été administrée le même jour que la dernière dose par voie orale ; cependant, les valeurs de l’ASC_(0-tau) et de la C_tau reflètent l'injection d’initiation. En cas d’administration sans instauration orale (DTI n=110), la C_max de la moyenne géométrique (5^e, 95^e percentile) observée pour CAB (1 semaine après l'injection d’initiation) était de 1,89 µg/mL (0,438 ; 5,69) et la C_tau de CAB était de 1,43 µg/mL (0,403 ; 3,90).
^e  Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de l’injection mensuelle et tous les deux mois représentent les données de la semaine 48.

Absorption

La pharmacocinétique du cabotégravir injectable est limitée par son absorption (modèle
pharmacocinétique « flip-flop ») : la lente absorption du muscle fessier jusqu’à la circulation systémique se traduit par une concentration plasmatique constante. La concentration plasmatique du cabotégravir est détectable le jour de l’injection intramusculaire d’une dose unique de cet agent et elle augmente graduellement jusqu’à atteindre sa valeur maximale avec un T_max médian de 7 jours. Le cabotégravir a été détecté dans le plasma jusqu’à 52 semaines au moins après l’administration d’une injection unique de cet agent. L’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint au bout de 44 semaines.
L’exposition plasmatique au cabotégravir augmente proportionnellement, ou d’une manière légèrement inférieure à ce qui est jugé proportionnel à la dose après l’administration d’une injection intramusculaire unique et d’injections intramusculaires répétées de doses comprises entre 100 et 800 mg.

Distribution

D’après les données in vitro, le cabotégravir se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (dans une proportion >99%). Suite à l’administration orale de comprimés de cabotégravir, le volume apparent de distribution moyen (Vz/F) dans le plasma était de 12,3 L. Chez l’homme, les volumes de distribution du compartiment central (Vc/F) et du compartiment périphérique (Vp/F) du cabotégravir plasmatique ont été estimés respectivement à 5,27 L et à 2,43 L. Ces estimations des volumes de distribution, et l’hypothèse selon laquelle la biodisponibilité serait élevée, semblent indiquer qu’une fraction du cabotégravir est distribuée dans le milieu extracellulaire.

La présence de cabotégravir a été décelée dans les voies génitales féminines et masculines. Les rapports médians entre les tissus vaginal et cervical et le plasma variaient entre 0,16 et 0,28 et les rapports médians entre le tissu rectal et le plasma étaient 0,08 à 4, 8 et 12 semaines après l’administration d’une injection intramusculaire (IM) unique de 400 mg de cet agent.

Le cabotégravir est présent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Chez des patients infectés par le VIH qui ont reçu un traitement associant le cabotégravir injectable et la rilpivirine injectable, le rapport entre les concentrations de cabotégravir dans le LCR et dans le plasma [médiane (intervalle)] (n = 16) était de 0,003 (intervalle : 0,002 à 0,004) une semaine après l’atteinte de l’état d’équilibre du cabotégravir injectable à longue durée d’action (administré toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines). Comme cela devrait être le cas lorsque le cabotégravir atteint une concentration thérapeutique dans le LCR, l’ARN du VIH-1 dans le LCR (n = 16) était <50 copies/mL chez tous les patients (100%) et <2 copies/mL chez 15 patients sur 16 (94%). Au même moment, l’ARN du VIH-1 plasmatique (n = 18) était <50 copies/mL chez tous les patients (100%) et <2 copies/mL chez 12 patients sur 18 (66,7%).

In vitro, le cabotégravir n’était pas un substrat du polypeptide transporteur d’anions organiques (OATP) 1B1, de l’OATP2B1, de l’OATP1B3 ou du transporteur de cations organiques (OCT1).

Biotransformation

Le cabotégravir est principalement métabolisé par l’UGT1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A9. Le cabotégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma : il représente >90% du radiocarbone plasmatique total. Après son administration orale chez l’homme, le cabotégravir est principalement éliminé par voie métabolique ; son élimination rénale sous forme inchangée est faible (<1% de la dose). Quarante-sept pourcents (47%) de la dose totale de cabotégravir administrée par voie orale sont excrétés dans les fèces sous forme inchangée. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption du médicament ou à l’excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. La présence du cabotégravir a été décelée dans des échantillons de bile duodénale. Le glucurono-conjugué était également présent dans certains échantillons de bile duodénale (mais pas tous). Vingt-sept pourcents (27%) de la dose totale de cabotégravir administrée par voie orale sont excrétés dans l’urine, principalement sous la forme d’un glucurono-conjugué (75% de la substance radioactive récupérée dans l’urine ; 20% de la dose totale).

Le cabotégravir n’est pas un inhibiteur cliniquement pertinent des enzymes et des transporteurs suivants : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17,
P-gp, BCRP, pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxine (MATE) 1, MATE 2-K, protéine de résistance multimédicamenteuse (MRP) 2 ou MRP4.

Élimination

Selon les estimations, la demi-vie terminale apparente moyenne du cabotégravir, qui est limitée par la vitesse d’absorption de cet agent, varierait entre 5,6 et 11,5 semaines après l’administration d’une injection IM unique. La demi-vie apparente du cabotégravir injectable significativement plus longue que celle de la forme orale témoigne de la vitesse d’élimination à partir du site d’injection vers la circulation systémique. La clairance apparente (Cl/F) était de 0,151 L/h.

Linéarité/non-linéarité

L’augmentation de l’exposition au CAB plasmatique s’est révélée proportionnelle à la dose ou légèrement inférieure à ce qui est jugé proportionnel à la dose après l’administration d’une injection IM unique et d’injections intramusculaires répétées de doses comprises entre 100 et 800 mg.

Polymorphismes

Selon une méta-analyse de données recueillies auprès de sujets sains et de sujets infectés par le VIH dans le cadre d’essais cliniques, l’ASC, la C_max et la C_tau moyennes du cabotégravir à l’état d’équilibre ont été multipliées par un facteur de 1,2 après l’administration du cabotégravir injectable à longue durée d’action, chez des sujets infectés par le VIH porteurs de génotypes de l’UGT1A1 associés à un métabolisme lent du cabotégravir, par rapport aux sujets dont les génotypes étaient associés à un métabolisme normal du cabotégravir via l’UGT1A1. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets porteurs de variantes du gène UGT1A1.

Populations particulières

Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’origine ethnique sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’origine ethnique.

Indice de masse corporelle (IMC)
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’IMC sur l’exposition au cabotégravir ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’IMC.

Sujets âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au cabotégravir. Les données pharmacocinétiques du cabotégravir chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Insuffisance rénale
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les sujets atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL/min et non dialysés) et les sujets sains qui leur avaient été appariés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à sévère (non dialysés). Le cabotégravir n’a pas été étudié chez les patients dialysés.

Insuffisance hépatique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée entre les sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains qui leur avaient été appariés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B). L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cabotégravir n’a pas été étudié.

Carcinogénicité et mutagénicité

Le cabotégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le cabotégravir n’a pas eu d’effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.

Études de toxicité sur la reproduction

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité de rats mâles ou femelles traités par cabotégravir à des doses orales pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour (>20 fois l’exposition humaine à la dose maximale recommandée).

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, aucun effet délétère sur le développement n’a été observé après l’administration orale de cabotégravir à des lapines gravides jusqu’à une dose toxique maternelle de 2 000 mg/kg/jour (0,66 fois l’exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH]) ou à des rates gravides à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (>30 fois l’exposition humaine à la DMRH). Chez le rat, des anomalies de la croissance fœtale (diminution du poids corporel) ont été observées à la posologie de 1 000 mg/kg/jour. Les études menées chez les rates gravides ont démontré que le cabotégravir traverse la barrière placentaire et que sa présence peut être décelée dans les tissus fœtaux.

Dans des études sur le développement prénatal et postnatal (PPN) chez le rat, le cabotégravir a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortalité à la naissance et de la mortalité néonatale à la posologie de 1 000 mg/kg/jour (>30 fois l’exposition humaine à la DMRH). À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (approximativement 10 fois l’exposition humaine à la DMRH), le cabotégravir n’a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale. Que ce soit dans les études menées chez le lapin ou celles menées chez le rat, il n’y a eu aucun effet sur la survie des fœtus mis au monde par césarienne. Compte tenu du taux d'exposition, la pertinence chez l'homme est inconnue.

Toxicité à dose répétée

L’effet d’un traitement quotidien prolongé par des doses élevées de cabotégravir a été évalué dans le cadre d’études de toxicité comportant l’administration par voie orale de doses répétées à des rats (26 semaines) et à des singes (39 semaines). Aucun effet indésirable lié au médicament à l’étude n’a été observé chez des rats ou des singes ayant reçu du cabotégravir par voie orale à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour ou 500 mg/kg/jour, respectivement.

Lors d’une étude de toxicité de 14 jours et de 28 jours menée chez le singe, des effets gastro-intestinaux (GI) (perte de poids corporel, vomissement, selles molles/liquides et déshydratation modérée à sévère) ont été observés et ont résulté de l’administration locale du médicament et non d’une toxicité systémique.

Dans une étude de 3 mois menée chez le rat, lorsque le cabotégravir a été administré par injection sous-cutanée (SC) mensuelle (jusqu’à 100 mg/kg/dose), par injection IM mensuelle (jusqu’à 75 mg/kg/dose) ou par injection SC hebdomadaire (100 mg/kg/dose), aucun effet indésirable et aucun nouvel effet toxique sur les organes cibles n’a été noté (à une exposition >30 fois l’exposition humaine à la DMRH, soit 400 mg par voie IM).

Mannitol (E421)
Polysorbate 20 (E432)
Macrogol (E1521)
Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Flacon non ouvert
3 ans

Durée de conservation de la suspension dans la seringue
 
La stabilité physicochimique dans les conditions d’emploi a été démontrée pendant 2 heures à 25C.
Une fois la suspension prélevée dans la seringue, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Flacon non ouvert

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne pas congeler.

Suspension dans la seringue

Pour les conditions de conservation après la première ouverture du produit, voir rubrique 6.3.

400 mg (flacon de 2 mL)

Flacon de 2 mL en verre brun de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc de bromobutyl et d’un opercule en aluminium gris, avec un capuchon amovible en plastique gris foncé.

Chaque boîte contient : 1 flacon (400 mg), 1 seringue graduée (stérile, à usage unique avec graduations de volume tous les 0,2 mL), 1 adaptateur pour flacon et 1 aiguille pour injection (0,65 mm, 38 mm [gauge 23, 1,5 pouce]).

600 mg (flacon de 3 mL)

Flacon de 3 mL en verre brun de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc de bromobutyl et d’un opercule en aluminium gris, avec un capuchon amovible en plastique orange.

Chaque boîte contient : 1 flacon (600 mg), 1 seringue graduée (stérile, à usage unique avec graduations de volume tous les 0,2 mL), 1 adaptateur pour flacon et 1 aiguille pour injection (0,65 mm, 38 mm [gauge 23, 1,5 pouce]).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les instructions complètes concernant l’utilisation et la manipulation de Vocabria injectable sont fournies dans la notice (voir « Instructions d’utilisation »).

Date de première autorisation : 17 Décembre 2020