Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable
Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 25 mg de luspatercept. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 50 mg de luspatercept.
Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 75 mg de luspatercept. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 50 mg de luspatercept.
Le luspatercept est produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).
Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Reblozyl est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une anémie dépendante de la transfusion due à un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque très faible, faible et intermédiaire, avec des sidéroblastes en couronne et qui ont présenté une réponse non satisfaisante à la thérapie à base d’érythropoïétine ou qui y sont inéligibles (voir rubrique 5.1).
Reblozyl est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’anémie associée à une bêta-thalassémie dépendante ou non dépendante de la transfusion (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Reblozyl doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.
Posologie
Avant chaque administration de Reblozyl, le taux d’hémoglobine (Hb) des patients doit être mesuré. Si le patient a reçu une transfusion de culots de globules rouges (CGR) avant l’administration, il convient de tenir compte du taux d’Hb avant la transfusion pour déterminer la dose.
La dose initiale recommandée de Reblozyl est de 1,0 mg/kg, administrée une fois toutes les 3 semaines.
- Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients qui n’ont pas atteint l’indépendance transfusionnelle en CGR après au moins 2 doses consécutives à la dose initiale de 1,0 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,33 mg/kg. Si les patients n’ont pas atteint l’indépendance transfusionnelle en CGR après au moins 2 doses consécutives à la dose de 1,33 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,75 mg/kg. Une augmentation de dose ne doit pas être effectuée plus fréquemment que toutes les 6 semaines (2 administrations) et ne doit pas excéder la dose maximale de 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines. La dose ne doit pas être augmentée immédiatement après un report de dose.
Pour les patients dont le taux d’Hb avant l’administration est > 9 g/dl et qui n’ont pas encore atteint l’indépendance transfusionnelle, une augmentation de la dose peut s’imposer à la discrétion du médecin ; le risque d’élévation du taux d’Hb au-dessus du seuil cible avec une transfusion concomitante ne peut pas être exclu.
En cas de perte de réponse du patient (c.à-d. indépendance transfusionnelle), la dose doit être augmentée d’un palier de dose (voir tableau 1).
- -thalassémie dépendante de la transfusion
Chez les patients qui n’obtiennent pas de réponse, définie comme une réduction du besoin transfusionnel en CGR d’au moins un tiers après 2 doses consécutives (6 semaines) ou plus à la dose initiale de 1,0 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,25 mg/kg. La dose ne doit pas être augmentée au-delà de la dose maximale de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines.
En cas de perte de réponse du patient (si le besoin transfusionnel en CGR augmente de nouveau après une réponse initiale), la dose doit être augmentée d’un palier de dose (voir tableau 2).
- -thalassémie non dépendante de la transfusion
Chez les patients qui n’obtiennent pas de réponse ou qui n’arrivent pas à la maintenir, définie comme une augmentation du taux d’Hb mesuré avant l’administration par rapport à la valeur initiale ≥ 1 g/dl, après au moins 2 doses consécutives (6 semaines) au même palier (en l’absence de transfusions, c’est-à-dire au moins 3 semaines après la dernière transfusion), la dose doit être augmentée d’un palier de dose (voir tableau 2). La dose ne doit pas dépasser la dose maximale de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines.
Augmentation au palier de dose suivant
Les instructions pour l’augmentation au palier de dose suivant en fonction de la dose actuelle sont présentées ci-dessous.
Tableau 1 : Augmentation au palier de dose suivant en cas de SMD
Dose actuelle | Dose augmentée |
0,8 mg/kg | 1 mg/kg |
1 mg/kg | 1,33 mg/kg |
1,33 mg/kg | 1,75 mg/kg |
Tableau 2 : Augmentation au palier de dose suivant en cas de -thalassémie
Dose actuelle | Dose augmentée |
0,6 mg/kg* | 0,8 mg/kg |
0,8 mg/kg | 1 mg/kg |
1 mg/kg | 1.25 mg/kg |
* Ne s’applique qu’à la -thalassémie non dépendante de la transfusion.
Réduction de dose et interruption du traitement
En cas d’augmentation du taux d’Hb > 2 g/dl dans les 3 semaines en l’absence de transfusion par rapport au taux d’Hb lors de l’administration de la dose précédente, la dose de Reblozyl doit être réduite d’un palier de dose.
Si le taux d’Hb est ≥ 11,5 g/dl en l’absence de transfusion pendant au moins 3 semaines, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que le taux d’Hb soit ≤ 11,0 g/dl. Dans le cas d’une augmentation concomitante rapide du taux d’Hb par rapport au taux d’Hb lors de l’administration de la dose précédente (> 2 g/dl dans les 3 semaines en l’absence de transfusion), une réduction de la dose au palier inférieur doit être envisagée après le report de dose.
La dose ne doit pas être réduite en dessous de 0,8 mg/kg (en cas de SMD et de -thalassémie dépendante de la transfusion) et de 0,6 mg/kg (en cas de -thalassémie non dépendante de la transfusion).
Les doses réduites pendant le traitement par luspatercept sont décrites ci-dessous.
Tableau 3 : Dose réduite en cas de SMD
Dose actuelle | Dose réduite |
1,75 mg/kg | 1,33 mg/kg |
1,33 mg/kg | 1 mg/kg |
1 mg/kg | 0,8 mg/kg |
Tableau 4 : Dose réduite en cas de -thalassémie
Dose actuelle | Dose réduite |
1,25 mg/kg | 1 mg/kg |
1 mg/kg | 0,8 mg/kg |
0,8 mg/kg | 0,6 mg/kg* |
* Ne s’applique qu’à la -thalassémie non dépendante de la transfusion.
Modifications de la posologie en cas d’effets indésirables
Les instructions pour les réductions de dose ou les interruptions du traitement en cas d’effets indésirables du luspatercept sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5 Instructions pour les modifications de la posologie
Effets indésirables du traitement* | Instructions posologiques |
Effets indésirables de grade 2 (voir rubrique 4.8), y compris hypertension de grade 2 (voir rubriques 4.4 et 4.8) |
|
Hypertension de grade ≥ 3 (voir rubriques 4.4 et 4.8) |
|
Autres effets indésirables de grade ≥ 3 persistants (voir rubrique 4.8). |
|
Masses d’hématopoïèse extramédullaire (HEM) entraînant des complications graves (voir rubriques 4.4 et 4.8) |
|
Grade 1 : léger ou asymptomatique, grade 2 : modéré, grade 3 : grave ou médicalement significatif et grade 4 : engageant le pronostic vital.
Doses oubliées
Si une administration du traitement prévue est oubliée ou retardée, le traitement par Reblozyl doit être administré dès que possible et les administrations doivent se poursuivre conformément à la prescription avec un intervalle d’au moins 3 semaines entre deux doses.
Patients avec perte de réponse
Si des patients présentent des signes de perte de réponse avec Reblozyl, les éventuels facteurs de causalité (p. ex. un événement hémorragique) doivent être évalués. Une fois les causes typiques de perte de réponse hématologique exclues, une augmentation de la dose devra être envisagée tel que décrit précédemment selon l’indication traitée (voir tableau 1 et tableau 2).
Arrêt du traitement
Reblozyl doit être arrêté en l’absence de réduction du besoin transfusionnel pour le patient (chez les patients atteints de SMD ou de ß-thalassémie dépendants de la transfusion) ou d’augmentation du taux d’Hb par rapport à la valeur initiale en l’absence de transfusions (chez les patients atteints de ß-thalassémie non dépendante de la transfusion) après 9 semaines de traitement (3 doses) au palier de dose maximal, si l’échec de réponse ne peut être expliqué autrement (p. ex. hémorragie, intervention chirurgicale, autres maladies concomitantes) ou à tout moment en cas de survenue d’une toxicité inacceptable.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire pour Reblozyl (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients atteints de ß-thalassémie âgés de 60 ans et plus sont limitées.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire pour les patients présentant un taux de bilirubine totale (BIL) supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) < 3 × LSN (voir rubrique 5.2).
En l’absence de données, aucune adaptation posologique particulière ne peut être recommandée pour les patients avec un taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 × LSN ou une atteinte hépatique de grade ≥ 3 selon les CTCAE voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire pour les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 et ≥ 30 ml/min/1,73 m2). Il n’existe que des données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
En l’absence de données cliniques, aucune adaptation posologique particulière ne peut être recommandée pour les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique 5.2). Il a été observé que l’exposition est plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, ces patients doivent être étroitement surveillés afin que des effets indésirables puissent être détectés et la posologie ajustée en conséquence (voir tableau 5).
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Reblozyl dans la population pédiatrique dans l’indication du syndrome myélodysplasique ou chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans dans la -thalassémie.
La sécurité et l’efficacité de Reblozyl chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans n’ont pas encore été établies dans la -thalassémie. Pour les données précliniques, voir la rubrique 5.3.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée.
Après reconstitution, la solution de Reblozyl doit être injectée par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l’abdomen. Le volume posologique total exact de solution reconstituée requis pour le patient doit être calculé et lentement prélevé du/des flacon(s) à usage unique à l’aide d’une seringue.
Le volume maximal recommandé de médicament par site d’injection est de 1,2 ml. S’il est nécessaire d’administrer plus de 1,2 ml, le volume total doit alors être divisé en plusieurs injections d’un volume équivalent et réparti sur plusieurs sites d’injection dans la même région du corps mais sur des côtés opposés.
Si plusieurs injections sont nécessaires, une seringue et une aiguille neuves doivent être utilisées pour chaque injection sous-cutanée. Il ne doit pas être administré plus d’une dose par flacon.
Si la solution de Reblozyl a été réfrigérée après reconstitution, elle doit être sortie du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l’injection pour revenir à température ambiante. Cela permettra une injection moins désagréable.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Grossesse (voir rubrique 4.6).
- Nécessité d’un traitement visant à contrôler la croissance des masses d’HEM (voir rubrique 4.4).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Syndromes myélodysplasiques
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant Reblozyl (chez au moins 15 % des patients) étaient la fatigue, la diarrhée, l’asthénie, les nausées, les sensations vertigineuses, la dorsalgie et les céphalées. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (chez au moins 2 % des patients) incluaient la syncope/présyncope, la fatigue, l’hypertension et l’asthénie. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (chez au moins 2 % des patients) étaient les infections des voies urinaires, la dorsalgie et la syncope.
L’asthénie, la fatigue, les sensations vertigineuses et les céphalées sont survenues plus fréquemment pendant les 3 premiers mois de traitement.
Un arrêt du traitement pour cause d’effet indésirable est survenu chez 2,0 % des patients traités par luspatercept. Les effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement dans le bras luspatercept étaient la fatigue et les céphalées.
-thalassémie dépendante de la transfusion
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant Reblozyl (chez au moins 15 % des patients) étaient les céphalées, les douleurs osseuses et l’arthralgie. L’effet indésirable de grade ≥ 3 le plus fréquemment rapporté était l’hyperuricémie. Les effets indésirables les plus graves rapportés incluaient des événements thromboemboliques, avec notamment une thrombose veineuse profonde, un accident vasculaire cérébral ischémique, une thrombose de la veine porte et une embolie pulmonaire (voir rubrique 4.4).
Les douleurs osseuses, l’asthénie, la fatigue, les sensations vertigineuses et les céphalées sont survenues plus fréquemment pendant les 3 premiers mois de traitement.
Un arrêt du traitement pour cause d’effet indésirable est survenu chez 2,6 % des patients traités par luspatercept. Les effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement dans le bras luspatercept étaient l’arthralgie, la dorsalgie, les douleurs osseuses et les céphalées.
-thalassémie non dépendante de la transfusion
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant Reblozyl (chez au moins 15 % des patients) étaient les douleurs osseuses, les céphalées, l’arthralgie, la dorsalgie, la préhypertension et l’hypertension. Les fractures traumatiques étaient l’effet indésirable de grade ≥ 3 le plus fréquemment rapporté (chez au moins 2 % des patients) et le plus grave. Une compression médullaire due à des masses d’HEM est survenue chez 1 % des patients.
Les douleurs osseuses, la dorsalgie, les infections des voies aériennes supérieures, l’arthralgie, les céphalées et la préhypertension sont survenues plus fréquemment pendant les 3 premiers mois de traitement.
Dans la majorité des cas, les effets indésirables étaient non graves et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Un arrêt du traitement pour cause d’effet indésirable est survenu chez 3,1 % des patients traités par luspatercept. Les effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement étaient la compression médullaire, l’hématopoïèse extramédullaire et l’arthralgie.
Liste tabulée des effets indésirables
La fréquence la plus élevée pour chaque effet indésirable qui a été observé et signalé dans les études pivots menées dans les SMD, la -thalassémie et dans l’étude de suivi à long terme est indiquée dans le tableau 6 ci-dessous. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par terme préférentiel. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).
Tableau 6. Effets indésirables (EI) chez des patients traités par Reblozyl dans le cadre d’un SMD et/ou d’une -thalassémie dans les trois études pivots
Classe de systèmes d’organes | Terme préférentiel | Fréquence | Fréquence |
Infections et infestations | bronchite | Très fréquent | Fréquenta |
infection des voies urinaires | Très fréquent | Fréquenta | |
infection des voies aériennes supérieures | Fréquent | Très fréquenta | |
influenza | Fréquent | Très fréquent | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | hématopoïèse extramédullaireVI | Fréquence indéterminéeVII | Fréquent |
Affections du système immunitaire | hypersensibilitéI, VI | Fréquent | Fréquent |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | hyperuricémie | Fréquent | Fréquent |
Affections psychiatriques | insomnie | Fréquent | Très fréquentb |
anxiété |
| Fréquent | |
irritabilité |
| Fréquent | |
Affections du système nerveux | sensations vertigineuses | Très fréquent | Très fréquent |
céphalées | Très fréquent | Très fréquent | |
| migraine |
| Fréquentb |
compression médullaireVI |
| Fréquent | |
| syncope/présyncope | Fréquent | Fréquenta |
Affections de l’oreille et du labyrinthe | vertige/vertige positionnel | Fréquent | Fréquenta |
Affections vasculaires | préhypertension |
| Très fréquentb |
| hypertensionII, VI | Fréquent | Très fréquent |
| événements thromboemboliquesIV, VI | Fréquent | Fréquent |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | toux | Très fréquent |
|
| épistaxis | Fréquent | Fréquentb |
| dyspnée | Très fréquent | Fréquent |
Affections gastro-intestinales | douleur abdominale | Fréquent | Très fréquentb |
| diarrhée | Très fréquent | Très fréquenta |
| nausées | Très fréquent | Très fréquent |
Affections hépatobiliaires | augmentation de l’alanine aminotransférase |
| FréquentV |
augmentation de l’aspartate aminotransférase |
| Très fréquentV | |
augmentation de la bilirubinémie |
| Très fréquentV | |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | dorsalgie | Très fréquent | Très fréquent |
arthralgieVI | Fréquent | Très fréquent | |
douleurs osseusesVI | Fréquent | Très fréquent | |
Affections du rein et des voies urinaires | protéinurie |
| Fréquentb |
albuminurie |
| Fréquentb | |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | syndrome pseudo-grippal | Fréquent |
|
| fatigue | Très fréquent | Très fréquenta |
| asthénie | Très fréquent | Très fréquent |
réactions au site d’injectionIII, VI | Fréquent | Fréquent | |
Lésions, intoxications et complications d’interventions | fracture traumatiqueVI |
| Fréquentb |
Les trois études pivots sont : ACE-536-MDS-001 (SMD), ACE-536-B-THAL-001 (thalassémie dépendante de la transfusion) et ACE-536-B-THAL-002 (thalassémie non dépendante de la transfusion).
I L ’hypersensibilité comprend : œdème palpébral, hypersensibilité médicamenteuse, gonflement du visage, œdème périorbitaire, œdème de la face, angiœdème, gonflement des lèvres, éruption d’origine médicamenteuse.
II L’hypertension comprend : hypertension artérielle essentielle, hypertension et crise aiguë hypertensive
III Les réactions au site d’injection comprennent : érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection et rash au site d’injection.
IV Les événements thromboemboliques comprennent : thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine porte, accident vasculaire cérébral ischémique et embolie pulmonaire.
V Fréquence basée sur les valeurs biologiques de tout grade.
VI Voir Description de certains effets indésirables à la rubrique 4.8.
VII Signalée uniquement depuis la commercialisation.
a Effets indésirables observés dans l’étude ACE-536-B-THA-L-001 (thalassémie dépendante de la transfusion).
b Effets indésirables observés dans l’étude ACE-536-B-THAL-002 (thalassémie non dépendante de la transfusion)
Description de certains effets indésirables
Douleurs osseuses
Des douleurs osseuses ont été rapportées par 36,5 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 6,1 %), par 19,7 % des patients atteints de β--thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 8,3 %) et par 2,6 % des patients atteints d’un SMD traités par luspatercept (placebo : 3,9 %). Chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept, la plupart des événements (32/35) étaient de grade 1 ou 2, avec 3 événements de grade 3. Le traitement n’a été arrêté chez aucun patient en raison de douleurs osseuses. Chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept, les douleurs osseuses étaient plus fréquentes dans les 3 premiers mois (16,6 %) par rapport aux mois 4 à 6 (3,7 %). La plupart des événements (41/44) étaient de grade 1 ou 2, avec 3 événements de grade 3. L’un des 44 événements était grave et 1 événement a entraîné l’arrêt du traitement.
Arthralgie
Une arthralgie a été rapportée par 29,2 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 14,3 %), par 19,3 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 11,9 %) et par 5,2 % des patients atteints d’un SMD traités par luspatercept (placebo : 11,8 %). Chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept, la plupart des événements (26/28) étaient de grade 1 ou 2, avec 2 événements de grade 3. Chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante et non dépendante de la transfusion traités par luspatercept, l’arthralgie a entraîné l’arrêt du traitement chez respectivement 2 patients (0,9 %) et 1 patient (1,0 %).
Hypertension
Les patients traités par luspatercept ont présenté une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 5 mmHg par rapport à la valeur à l’inclusion, un effet qui n’a pas été observé chez les patients recevant le placebo. Une hypertension a été rapportée par 8,5 % des patients atteints d’un SMD traités par luspatercept (placebo : 9,2 %), par 19,8 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 2,0 %) et par 8,1 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 2,8 %). Voir rubrique 4.4.
Une augmentation de l’incidence de l’hypertension a été observée au cours du temps pendant les 8 à 12 premiers mois chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept. Voir rubrique 4.4.
Chez les patients atteints d’un SMD, des événements d’hypertension de grade 3 ont été rapportés chez 5 patients (3,3 %) traités par luspatercept et chez 3 patients (3,9 %) recevant le placebo.
Chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion, la plupart des événements (16/19) étaient de grade 1 ou 2, avec 3 événements de grade 3 (3,1 %) chez les patients traités par luspatercept (placebo : 0,0 %). Chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion, des événements de grade 3 ont été rapportés chez 4 patients (1,8 %) traités par luspatercept (placebo : 0,0 %). Voir rubrique 4.4.
Hypersensibilité
Des réactions de type hypersensibilité (y compris œdème palpébral, hypersensibilité médicamenteuse, gonflement du visage, œdème périorbitaire, œdème de la face, angiœdème, gonflement des lèvres, éruption d’origine médicamenteuse) ont été rapportées chez 4,6 % des patients atteints d’un SMD (placebo : 2,6 %) et chez 4,5 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 1,8 %). Dans le cadre des études cliniques, tous les événements étaient de grade 1-2. Dans le groupe des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept, l’hypersensibilité a entraîné l’arrêt du traitement chez 1 patient (0,4 %). Un œdème de la face est survenu chez 3,1 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion (placebo : 0,0 %).
Réactions au site d’injection
Des réactions au site d’injection (y compris érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection et rash au site d’injection) ont été rapportées chez 5,2 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion (placebo : 0,0 %), chez 3,9 % des patients atteints d’un SMD (placebo : 0,0 %) et chez 2,2 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion (placebo : 1,8 %). Dans les études cliniques, tous les événements étaient de grade 1 et aucun n’a entraîné l’arrêt du traitement.
Événements thromboemboliques
Des événements thromboemboliques (y compris thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine porte, accident vasculaire cérébral ischémique et embolie pulmonaire) sont survenus chez 3,6 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 0,9 %). Dans la phase en ouvert de l’étude pivot menée chez des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion, des événements thromboemboliques (thrombophlébite superficielle) sont survenus chez 0,7 % des patients. Tous les événements ont été rapportés chez des patients qui avaient subi une splénectomie et qui présentaient au moins un autre facteur de risque. Aucune différence dans les ETE n’a été observée entre les bras luspatercept et placebo chez les patients atteints d’un SMD. Voir rubrique 4.4.
Masses d’hématopoïèse extramédullaire
Des masses d’HEM ont été observées chez 3,2 % (10/315) des patients atteints de -thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 0,0 %). Cinq événements étaient de grade 1 ou 2, quatre étaient de grade 3 et un était de grade 4. Le traitement a été arrêté en raison de masses d’HEM chez trois patients. Voir rubrique 4.4.
Des masses d’HEM ont été observées chez 6,3 % (6/96) des patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 2 %). La majorité des événements (5/6) étaient de grade 2 et un événement était de grade 1. Le traitement a été arrêté en raison de masses d’HEM chez un patient. Pendant la partie en ouvert de l’étude, des masses d’HEM ont été observées chez deux patients supplémentaires, soit au total 8/134 patients (6,0 %). La majorité des événements (7/8) étaient de grade 1 ou 2 et ont pu être pris en charge selon la pratique clinique habituelle. Chez 6 des 8 patients, le traitement par luspatercept a été continué après la survenue de l’événement. Voir rubrique 4.4.
Des masses d’HEM peuvent également survenir après un traitement au long cours par luspatercept (c’est-à-dire après 96 semaines).
Compression médullaire
Une compression médullaire ou des symptômes dus à des masses d’HEM sont survenus chez 6/315 (1,9 %) des patients atteints de -thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 0,0 %). Le traitement a été arrêté chez quatre patients en raison de symptômes de compression médullaire de grade ≥ 3.
Une compression médullaire due à des masses d’HEM est survenue chez 1,0 % (1/96) des patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept qui avaient des antécédents de masses d’HEM (placebo : 0,0 %). Le traitement a été arrêté chez ce patient en raison d’une compression médullaire de grade 4. Voir rubrique 4.4.
Fractures traumatiques
Des fractures traumatiques sont survenues chez 8 patients (8,3 %) atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 2,0 %) et chez 1 patient (0,4 %) atteint de -thalassémie dépendante de la transfusion traité par luspatercept (placebo : 0,0 %). Chez les patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion, des événements de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 4 patients (4,2 %) traités par luspatercept et chez 1 patient (2,0 %) recevant le placebo.
Immunogénicité
Dans les études cliniques menées dans les SMD, une analyse de 260 patients atteints d’un SMD ayant été traités par luspatercept et qui étaient évaluables pour la présence d’anticorps anti-luspatercept a montré que 23 (8,8 %) patients atteints d’un SMD étaient positifs aux anticorps anti-luspatercept émergeant sous traitement, dont 9 (3,5 %) patients atteints d’un SMD qui présentaient des anticorps neutralisants contre le luspatercept.
Dans les études cliniques menées dans la -thalassémie dépendante et non dépendante de la transfusion, une analyse de 380 patients atteints de -thalassémie ayant été traités par luspatercept et qui étaient évaluables pour la présence d’anticorps anti-luspatercept a montré que 7 (1,84 %) patients atteints de -thalassémie étaient positifs aux anticorps anti-luspatercept émergeant sous traitement, dont 5 (1,3 %) patients atteints de -thalassémie qui présentaient des anticorps neutralisants contre le luspatercept.
La concentration sérique de luspatercept avait tendance à diminuer en présence d’anticorps neutralisants. Aucune réaction d’hypersensibilité systémique sévère n’a été rapportée chez les patients présentant des anticorps anti-luspatercept. Aucune association n’a été observée entre les réactions de type hypersensibilité ou les réactions au site d’injection et la présence d’anticorps anti-luspatercept.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1452/001
EU/1/20/1452/002
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
PRIX
Code CNK | Emballage | Code ATC5 | Prix | Prix ex-usine | Sur prescription |
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4225645 | REBLOZYL 25MG PDR SOL INJ FL 1 X 3ML | B03XA06 | - | € 1478 | Oui |
4225652 | REBLOZYL 75MG PDR SOL INJ FL 1 X 3ML | B03XA06 | - | € 4433 | Oui |