Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Événements thromboemboliques
Chez les patients atteints de -thalassémie, des événements thromboemboliques (ETE) ont été rapportés chez 3,6 % (8/223) des patients traités par luspatercept dans la phase en double aveugle de l’étude pivot menée chez des patients dépendants des transfusions et chez 0,7 % (1/134) des patients dans la phase en ouvert de l’étude pivot menée chez des patients non dépendants des transfusions. Les ETE rapportés incluaient : thrombose veineuse profonde (TVP), thrombose de la veine porte, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ischémique et thrombophlébite superficielle (voir rubrique 4.8). Tous les patients présentant des ETE avaient subi une splénectomie et présentaient au moins un autre facteur de risque de développer un ETE (p. ex. antécédents de thrombocytose ou utilisation concomitante d’une hormonothérapie substitutive). La survenue des ETE n’était pas corrélée avec l’augmentation du taux d’Hb. Le bénéfice potentiel du traitement par luspatercept doit être évalué par rapport au risque potentiel d’ETE chez les patients atteints de -thalassémie ayant subi une splénectomie et présentant d’autres facteurs de risque de développer un ETE. Une thromboprophylaxie doit être envisagée conformément aux recommandations cliniques en vigueur chez les patients atteints de -thalassémie avec un risque élevé de thrombose.

Masses d’hématopoïèse extramédullaire
Chez les patients atteints de -thalassémie dépendante de la transfusion, des masses d’hématopoïèse extramédullaire (HEM) ont été observées chez 3,2 % (10/315) des patients traités par luspatercept dans l’étude pivot et dans l’étude de suivi à long terme. Une compression médullaire due aux masses d’HEM est survenue chez 1,9 % (6/315) des patients traités par luspatercept (voir rubrique 4.8).

Chez les patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion, des masses d’HEM ont été observées chez 6,3 % (6/96) des patients traités par luspatercept dans l’étude pivot. Une compression médullaire due aux masses d’HEM est survenue chez 1,0 % (1/96) des patients traités par luspatercept. Pendant la partie en ouvert de l’étude, des masses d’HEM ont été observées chez deux patients supplémentaires, soit au total 8 patients sur 134 (6,0 %) (voir rubrique 4.8).

En cas de présence de masses d’HEM, les patients peuvent présenter une aggravation de ces masses et des complications pendant le traitement. Les signes et symptômes peuvent varier en fonction de la localisation anatomique. Les patients doivent être suivis lors de l’instauration du traitement et au cours du traitement afin de détecter les signes et symptômes ou complications provoquées par des masses d’HEM, et doivent être traités conformément aux recommandations cliniques. Le traitement par luspatercept doit être arrêté en cas de complications graves dues aux masses d’HEM.

Augmentation de la pression artérielle
Dans les études pivots menées dans le cadre des SMD et de la -thalassémie, les patients traités par luspatercept présentaient une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 5 mmHg par rapport à la valeur à l’inclusion (voir rubrique 4.8). Il a été observé une incidence plus élevée de l’hypertension au cours des 12 premiers mois de traitement chez les patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (voir rubrique 4.8).

Le traitement doit être instauré uniquement si la pression artérielle est équilibrée de façon adéquate. La pression artérielle doit être mesurée avant chaque administration de luspatercept. Un ajustement de la dose ou un report du traitement peut être nécessaire et les patients doivent être pris en charge pour l’hypertension conformément aux recommandations cliniques actuelles (voir tableau 5 à la rubrique 4.2). Le bénéfice potentiel du traitement par Reblozyl doit être réévalué en cas d’hypertension persistante ou d’aggravation d’une hypertension préexistante.

Fractures traumatiques
Des fractures traumatiques ont été observées chez 8,3 % (8/96) des patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept. Les patients doivent être informés du risque de fracture traumatique.

Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude clinique formelle d’interaction n’a été réalisée. L’utilisation concomitante d’agents chélateurs du fer n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de luspatercept.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Reblozyl et jusqu’à au moins 3 mois après l’arrêt du traitement. Avant de commencer le traitement par Reblozyl, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse.

Grossesse
Le traitement par Reblozyl ne doit pas être instauré si la patiente est enceinte (voir rubrique 4.3).
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Reblozyl chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Reblozyl est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’une grossesse chez une patiente, Reblozyl doit être interrompu.

Allaitement
L’excrétion du luspatercept ou de ses métabolites dans le lait maternel n’a pas été évaluée. Le luspatercept a été détecté dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). En raison des effets indésirables inconnus de luspatercept chez les nouveau-nés/nourrissons, la décision d’interrompre l’allaitement le temps du traitement par Reblozyl et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement ou d’interrompre le traitement par Reblozyl, doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité
Chez l’homme, l’effet de luspatercept sur la fertilité est inconnu. D’après les résultats observés chez les animaux, le luspatercept pourrait compromettre la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).

Reblozyl peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capacité à réagir lorsque l’on réalise ces tâches pourrait être altérée en raison d’un risque de fatigue, de vertiges, de sensations vertigineuses ou de syncope (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils connaissent l’impact potentiel du traitement sur leur aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Un surdosage de luspatercept pourrait entraîner une augmentation du taux d’Hb au-delà du niveau souhaité. En cas de surdosage, le traitement par luspatercept doit être interrompu jusqu’à ce que le taux d’Hb soit ≤ 11 g/dl.

Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations anti-anémiques, Code ATC : B03XA06.

Mécanisme d’action
Luspatercept, un agent de maturation érythroïde, est une protéine de fusion recombinante qui se lie à une sélection de ligands de la superfamille du facteur de croissance transformant-β (TGF-β). En se liant à des ligands endogènes spécifiques (p. ex. GDF-11, activine B), le luspatercept inhibe la signalisation via les Smad2/3, entraînant une maturation érythroïde par différenciation des précurseurs érythroïdes de stade avancé (normoblastes) dans la moelle osseuse. La signalisation de Smad2/3 est anormalement élevée dans les modèles de maladie caractérisés par une érythropoïèse inefficace, c.-à-d. les SMD et la β-thalassémie, et dans la moelle osseuse des patients atteints de SMD.

Efficacité et sécurité cliniques

Syndromes myélodysplasiques

L’efficacité et la sécurité de luspatercept ont été évaluées dans l’étude MEDALIST (ACE-536-MDS-001) de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients adultes atteints d’anémie nécessitant des transfusions de CGR (≥ 2 unités/8 semaines) en raison d’un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score pronostique international révisé (IPSSR) et avec des sidéroblastes en couronne (≥ 15 %). Les patients devaient avoir reçu un précédent traitement par un agent stimulant l’érythropoïèse (ASE) et avoir présenté une réponse insuffisante, être inéligibles à un traitement par ASE (considérés comme peu susceptibles de répondre à un traitement par ASE d’après une érythropoïétine sérique [EPO] > 200 U/l) ou être intolérants à un traitement par ASE. Les patients atteints d’un SMD avec délétion 5q (del5q) étaient exclus de l’essai.

Les patients des deux bras ont été traités pendant 24 semaines, puis ont continué le traitement s’ils présentaient des signes de bénéfice clinique et une absence de progression de la maladie. La levée de l’aveugle pour cette étude a été réalisée pour les analyses lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou après l’arrêt du traitement.

Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1,0 mg/kg (n = 153) ou un placebo (n = 76) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Au total, 128 (83,7 %) et 68 (89,5 %) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 24 semaines de traitement. Au total, 78 (51 %) et 12 (15,8 %) des patients recevant respectivement, le luspatercept et le placebo, sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement. Une titration de la dose jusqu’à 1,75 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être retardée ou réduite en fonction du taux d’Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les meilleurs soins de support (MSS), qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel, au besoin. Les principales caractéristiques de la maladie à l’inclusion dans l’étude ACE-536-MDS-001 des patients atteints de SMD sont présentées dans le Tableau 7.

Tableau 7. Caractéristiques à l’inclusion dans l’étude ACE-536-MDS--001 des patients atteints de SMD présentant < 5 % de blastes dans la moelle osseuse

EPO = érythropoïétine ; Hb = hémoglobine ; IPSS-R = score pronostique international révisé.
^a L’âge était calculé sur la base de la date de signature du formulaire du consentement éclairé.
^b L’EPO à l’inclusion dans l’étude était définie comme la plus haute valeur d’EPO dans les 35 jours précédant la première dose du médicament à l’étude.
^c Recueillies sur 16 semaines avant la randomisation.
^d Le taux d’Hb de référence était défini comme la dernière valeur mesurée avant ou le jour de l’initiation du traitement du médicament expérimental (ME). Après application de la règle des 14/3 jours, le taux d’Hb de référence était défini comme la valeur d’Hb la plus basse recueillie dans les 35 jours précédant la première dose du ME.

Les résultats d’efficacité sont résumés ci-dessous.

Tableau 8. Résultats d’efficacité chez les patients atteints de SMD dans l’étude ACE-536-MDS-001

IT-CGR : indépendant transfusionnel en CGR ; IC : intervalle de confiance ; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel.
^a Test de CMH stratifié pour le besoin transfusionnel à l’inclusion moyen (≥ 6 unités versus < 6 unités pour 8 semaines), et le score IPSS-R à l’inclusion (risque très faible ou faible versus intermédiaire).
^b Après la visite d’évaluation de la maladie de la semaine 25, les patients qui ne tiraient plus de bénéfice ont arrêté le traitement ; quelques patients sous placebo ont fourni des données pour l’évaluation à une échéance ultérieure par rapport au luspatercept (n = 12 contre n = 78, respectivement).
^c Analyse post-hoc avec imputation des données à l’inclusion.

Un effet du traitement en faveur du luspatercept par rapport au placebo a été observé au sein de la plupart des sous-groupes analysés en utilisant l’indépendance transfusionnelle ≥ 12 semaines (au cours des semaines 1 à 24), y compris des patients ayant un taux d’EPO endogène initial élevé (200 à 500 U/l) (23,3 % versus 0 %, analyse exploratoire).

On ne dispose que de données limitées pour le groupe ayant un besoin transfusionnel ≥ 8 unités/8 semaines. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients ayant un besoin transfusionnel > 12 unités/8 semaines.

Résultats exploratoires

Tableau 9. Résultats exploratoires d’efficacité chez les patients atteints de SMD dans l’étude ACE-536-MDS-001

Hb = hémoglobine.
^a mHIE = amélioration hématologique modifiée – érythroïde. La proportion de patients remplissant le critère HI-E selon les critères de l’International Working Group (IWG) de 2006 s’est maintenue sur une période de 56 jours consécutifs pendant la période de traitement indiquée. Pour les patients avec un besoin transfusionnel en CGR ≥ 4 unités/8 semaines à l’inclusion dans l’étude, la mHI-E était définie comme une réduction des transfusions en CGR d’au moins 4 unités/8 semaines. Pour les patients avec un besoin transfusionnel en CGR < 4 unités/8 semaines, la mHI-E était définie comme une augmentation moyenne du taux d’Hb de ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines en l’absence de transfusion de CGR.
^b Si le taux ferritine sérique d’un patient ne se situait pas dans l’intervalle indiqué après l’inclusion, la ferritine sérique était imputée à partir de la valeur de référence.
^c Une analyse de covariance a servi à comparer la différence de traitement entre les groupes (y compris la valeur p nominale),
la variation de la ferritine sérique étant la variable dépendante, le groupe de traitement (2 niveaux) le facteur, et le taux sérique de ferritine à la référence les covariables, stratifiés par besoin transfusionnel en CGR moyen à la référence (≥ 6 unités versus < 6 unités de CGR pour 8 semaines), et le score IPSS-R à la référence (risque très faible ou faible versus intermédiaire).

La durée médiane de la plus longue période d’indépendance transfusionnelle en CGR (IT-CGR) parmi les répondeurs dans le bras de traitement par luspatercept était de 30,6 semaines.

Au total, 62,1 % (36/58) des répondeurs sous luspatercept ayant obtenu une IT-CGR ≥ 8 semaines entre les semaines 1 et 24 ont présenté au moins 2 épisodes de IT-CGR au moment de l’analyse.

-thalassémie dépendante de la transfusion

L’efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l’étude de phase III BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001), multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients adultes atteints d’anémie associée à la -thalassémie dépendante de la transfusion nécessitant des transfusions de CGR (6-20 unités de CGR/24 semaines) n’ayant pas obtenu de période d’indépendance transfusionnelle > 35 jours pendant cette période.

Les patients des bras luspatercept et placebo ont été traités pendant au moins 48 semaines et jusqu’à 96 semaines. Après la levée de l’aveugle, les patients du bras placebo ont pu effectuer un cross-over vers le bras luspatercept.

Au total, 336 patients adultes ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1,0 mg/kg (n = 224) ou un placebo (n = 112) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu’à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être retardée ou réduite en fonction du taux d’Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS, qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel, si nécessaire. L’étude excluait les patients avec Hb S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, atteinte de la fonction rénale). Les patients ayant récemment présenté une TVP ou subi un accident vasculaire cérébral ou ayant récemment reçu un traitement par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée étaient également exclus. Les principales caractéristiques de la maladie à l’inclusion dans l’étude ACE-536-B-THAL--001 des patients atteints de -thalassémie sont présentées dans le Tableau 10.

Tableau 10. Principales caractéristiques à l’inclusion des patients atteints de -thalassémie dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-001

^a Le seuil avant transfusion sur 12 semaines était défini comme la moyenne de toutes les valeurs d’Hb avant transfusion documentées pour un patient au cours des 12 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1.
^b La catégorie « Inconnue » comprend les patients dans la population pour lesquels aucun résultat n’était disponible pour le paramètre concerné.

La levée de l’aveugle a été réalisée lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou avaient arrêté le traitement.

Les résultats d’efficacité sont résumés ci-dessous.

Tableau 11. Résultats d’efficacité chez les patients atteints de -thalassémie dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-001

IC : intervalle de confiance.
^a La différence des proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % ont été estimés à partir du test exact inconditionnel.
^b Valeur de p à partir du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par région géographique.

Résultats exploratoires

Tableau 12. Résultats exploratoires d’efficacité chez les patients atteints de -thalassémie dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-001

ANCOVA = analyse de covariance ; IC : intervalle de confiance.
^a La différence des proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % ont été estimés à partir du test exact inconditionnel.
^b Les estimations sont fondées sur le modèle ANCOVA avec les régions géographiques et le besoin transfusionnel à la référence comme covariables.

Une réduction du taux moyen de ferritine sérique par rapport à l’inclusion dans l’étude a été observée dans le bras luspatercept alors qu’une augmentation a été observée dans le bras placebo à la semaine 48 (-233,51 μg/l versus +114,28 μg/l), ce qui a entraîné une différence entre les traitements de la moyenne des moindres carrés de -347,8 µg/l (IC à 95 % : -516,95 ; -178,65).

Au total, 80,4 % (127/158) des répondeurs au luspatercept, qui ont atteint au moins une réduction de 33 % du besoin transfusionnel sur une période de 12 semaines consécutives avaient obtenu 2 épisodes de réponse ou plus au moment de l’analyse.

-thalassémie non dépendante de la transfusion
L’efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l’étude de phase II BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez des patients adultes présentant une anémie associée à la -thalassémie non dépendante de la transfusion (taux d’Hb ≤ 10 g/dl).

Au total, 145 patients adultes recevant des transfusions de CGR (0 à 5 unités de CGR pendant la période de 24 semaines précédant la randomisation) et ayant un taux d’Hb ≤ 10,0 g/dl lors de l’inclusion (défini comme la moyenne d’au moins deux mesures de l’Hb prises à intervalle d’au moins une semaine dans les 4 semaines précédant la randomisation) ont été randomisés pour recevoir le luspatercept (n = 96) ou le placebo (n = 49) par voie sous -cutanée toutes les trois semaines. Les patients étaient stratifiés au moment la randomisation en fonction de leur taux d’Hb et de leur score hebdomadaire du domaine Fatigue/faiblesse (FF) du questionnaire d’auto-évaluation NTDT -PRO (non-transfusion-dependent β-thalassaemia [NTDT] patient-reported outcome [PRO]) à l’inclusion. Une titration de la dose jusqu’à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d’Hb. Au total, la dose a été augmentée à 1,25 mg/kg chez 53 % des patients traités par luspatercept (n = 51) et 92 % des patients recevant le placebo (n = 45 %) pendant la période de traitement de 48 semaines. Parmi les patients recevant le luspatercept, 96 % ont été traités pendant au moins 6 mois et 86 % pendant au moins 12 mois. Au total, 89 (92,7 %) et 35 (71,4 %) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement.

Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS, qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel si nécessaire. L’administration concomitante d’un traitement pour l’anémie avec les transfusions sanguines était autorisée à l’appréciation du médecin en cas de taux faible d’hémoglobine, de symptômes associés à l’anémie (par exemple instabilité hémodynamique ou atteinte pulmonaire nécessitant un traitement) ou de comorbidités. Les patients avec Hb S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, insuffisance rénale), une hépatite B ou C active ou une infection par le VIH étaient exclus de l’étude. Les patients ayant présenté une TVP ou un accident vasculaire cérébral récents ou ayant récemment reçu un traitement par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée, les patients sous traitement anticoagulant chronique ou présentant une hypertension non contrôlée étaient également exclus. Un nombre limité de patients seulement présentant des comorbidités associées à une anémie sous-jacente telles qu’hypertension pulmonaire, insuffisance hépatique ou rénale et diabète était inclus dans l’étude.

Les principales caractéristiques à l’inclusion chez les patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion de la population en intention de traiter (ITT) de l’étude ACE-536-B-THAL-002 sont présentées dans le tableau 13.

Tableau 13. Caractéristiques à l’inclusion des patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-002

Hb = hémoglobine ; HbE = hémoglobine E ; CHF = concentration hépatique en fer ; max = maximum ; min = minimum ; IRM = imagerie par résonance magnétique ; FF NTDT-PRO = domaine fatigue et faiblesse du questionnaire Nontransfusion-dependent β-thalassemia patient-reported outcome.
^a Moyenne d’au moins deux valeurs de l’Hb déterminées par le laboratoire central pendant la période de sélection de 28 jours.
^b Score à l’inclusion défini comme la moyenne de deux valeurs non manquantes du score du domaine F/F du questionnaire NTDT-PRO pendant les 7 jours précédant l’administration de la première dose le jour 1.
^c La valeur de la CHF était la valeur enregistrée dans le cahier d’observation électronique (eCRF) ou la valeur calculée à partir du paramètre T2*, R2* ou R2, en fonction de la technique et du logiciel utilisés pour l’acquisition des images de CHF à l’IRM.
^d La ferritinémie moyenne à l’inclusion était calculée pendant les 24 semaines précédant l’administration de la première dose le jour 1. L’utilisation d’un traitement chélateur du fer à l’inclusion était déterminée sur la base des 24 semaines précédant l’administration de la première dose le jour 1.

Les résultats d’efficacité sont résumés ci-dessous.

Tableau 14. Résultats d’efficacité chez les patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-002

IC = intervalle de confiance ; Hb = hémoglobine ;
^a Définie comme le nombre de patients présentant une augmentation ≥ 1,0 g/dl du taux d’Hb par rapport à l’inclusion en l’absence de transfusions de CGR (moyenne d’au moins deux mesures de l’Hb à intervalle d’au moins une semaine dans les 4 semaines précédant l’administration de la première dose le jour 1).
^b IC à 95 % pour le taux de réponse (%) estimé à partir du test exact de Clopper-Pearson.
^c Odds ratio (luspatercept versus placebo) avec l’IC à 95 % et la valeur de p estimés à partir du test de CMH stratifié par catégorie de taux d’Hb à l’inclusion (< 8,5 versus ≥ 8,5 g/dl) et catégorie de score du domaine FF du questionnaire NTDTPRO à l’inclusion (≥ 3 versus < 3), définis comme covariables lors de la randomisation.
Remarque : les patients pour lesquels les données de taux d’Hb des semaines 13 à 24 étaient manquantes ont été classés comme non répondeurs dans l’analyse.

Au total, 77,1 % des patients traités par luspatercept ont obtenu une augmentation ≥ 1,0 g/dl du taux moyen d’Hb par rapport à l’inclusion sur une période de 12 semaines continue (en l’absence de transfusions) (semaines 13 à 24). Cet effet a été maintenu chez les 57,3 % de patients qui avaient atteint la semaine 144 de traitement.

Population pédiatrique

Syndromes myélodysplasiques
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Reblozyl dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes myélodysplasiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

-thalassémie
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec Reblozyl dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de plus de 6 ans dans la β-thalassémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption
Chez les volontaires sains et les patients, le luspatercept est lentement absorbé après une administration sous-cutanée, avec la C_max dans le sérum souvent observée environ 7 jours après l’administration de la dose à tous les paliers de dose. L’analyse de la population pharmacocinétique (PK) suggère que l’absorption du luspatercept dans la circulation est linéaire dans la plage de doses étudiée, et l’absorption n’est pas significativement affectée par le site d’injection sous-cutanée (partie supérieure du bras, cuisse ou abdomen). La variabilité interindividuelle en termes d’ASC était d’environ 38 % chez les patients atteints de SMD et de 36 % chez ceux atteints de -thalassémie.

Distribution
Aux doses recommandées, le volume apparent de distribution moyen était de 9,68 l pour les patients atteints de SMD et de 7,26 l pour ceux atteints de -thalassémie. Le petit volume de distribution indique que le luspatercept est confiné principalement dans les liquides extracellulaires, ce qui est cohérent avec sa masse moléculaire importante.

Biotransformation
Le luspatercept devrait être catabolisé en acides aminés suivant un processus général de dégradation des protéines.

Élimination
Le luspatercept ne devrait pas être excrété dans l’urine en raison de sa grande masse moléculaire qui est supérieure au seuil de filtration glomérulaire. Aux doses recommandées, la clairance totale apparente moyenne était de 0,516 l/jour pour les patients atteints de SMD et de 0,441 l/jour pour la β-thalassémie. La demi-vie moyenne dans le sérum était d’environ 13 jours pour les patients atteints de SMD et de 11 jours pour ceux atteints de -thalassémie.

Linéarité/non-linéarité
L’augmentation de la C_max et de l’ASC dans le sérum pour le luspatercept est approximativement proportionnelle à l’augmentation de la dose de 0,125 à 1,75 mg/kg. La clairance du luspatercept était indépendante de la dose ou du temps.

Lorsqu’il était administré toutes les trois semaines, la concentration sérique de luspatercept a atteint l’état d’équilibre après 3 doses, avec un ratio d’accumulation d’environ 1,5.

Réponse en termes d’Hb
Chez les patients ayant reçu moins de 4 unités de transfusion de CGR dans les 8 semaines précédant l’étude, le taux d’Hb a augmenté dans les 7 jours suivant l’instauration du traitement et l’augmentation était corrélée avec le délai d’atteinte de la C_max de luspatercept. La plus grande augmentation moyenne du taux d’Hb était observée après la première dose, avec des augmentations supplémentaires de moindre envergure observées après les doses ultérieures. Les taux d’Hb sont revenus à la valeur de référence environ 6 à 8 semaines après la dernière dose (0,6 à 1,75 mg/kg). L’augmentation de l’exposition sérique au luspatercept (ASC) était associée à une augmentation plus importante du taux d’Hb chez les patients atteints de SMD ou de -thalassémie.

Chez les patients atteints de -thalassémie non dépendante de la transfusion qui avaient un besoin transfusionnel de 0 à 5 unités sur 24 semaines lors de l’inclusion, l’augmentation de l’exposition sérique au luspatercept (ASC moyenne dans le temps) a été associée à une probabilité plus élevée d’obtention d’une augmentation du taux d’Hb (≥ 1 g/dl ou ≥ 1,5 g/dl) et de durée plus longue de ces augmentations. La valeur estimée de la concentration sérique de luspatercept induisant 50 % de l’effet stimulant maximal sur la synthèse d’Hb était de 7,6 μg/ml.

Populations particulières

Personnes âgées
L’analyse PK de la population pour le luspatercept incluait des patients âgés de 18 à 95 ans, avec un âge médian de 72 ans pour les patients atteints de SMD et de 33 ans pour ceux atteints de -thalassémie. Aucune différence cliniquement significative dans l’ASC ou la clairance n’a été observée entre les groupes d’âge chez les patients atteints de SMD (< 65, 65-74 et ≥ 75 ans) ni chez ceux atteints de -thalassémie (18 à 71 ans).

Insuffisance hépatique
L’analyse PK de population pour le luspatercept incluait des patients présentant une fonction hépatique normale (BIL, ALAT et ASAT ≤ LSN ; N = 207), une insuffisance hépatique légère (BIL > 1 – 1,5 x LSN, et ALAT ou ASAT > LSN ; N = 160), une insuffisance hépatique modérée (BIL > 1,5 – 3 x LSN, tout ALAT ou ASAT ; N = 138) ou une insuffisance hépatique sévère (BIL > 3 x LSN, tout ALAT ou ASAT ; N = 40), telles que définies par les critères du National Cancer Institute pour les dysfonctions hépatiques. Les catégories de fonction hépatique, l’augmentation des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT, jusqu’à 3 x LSN) et l’augmentation de la BIL totale (4 – 246 mol/l) n’ont montré aucun effet sur la clairance de luspatercept. Aucune différence cliniquement significative dans la C_max et l’ASC moyennes à l’état d’équilibre n’a été observée entre les groupes de fonction hépatique. Les données de PK sont insuffisantes pour les patients ayant des taux d’enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT) ≥ 3 x LSN. Il n’existe pas de données PK chez les patients présentant une cirrhose (classes A, B et C de Child--Pugh) car il n’a pas été mené d’étude spécifique.

Atteinte de la fonction rénale
L’analyse PK de population pour le luspatercept incluait des patients avec une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m² ; N = 315), une atteinte légère de la fonction rénale (DFGe compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m² ; N = 171) ou une atteinte modérée de la fonction rénale (DFGe compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m² ; N = 59). L’exposition sérique au luspatercept (ASC) était plus élevée de 27 % à 41 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune donnée PK n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale terminale.

Autres facteurs intrinsèques
Les caractéristiques de la population suivantes n’ont aucun effet cliniquement significatif sur l’ASC ou la clairance du luspatercept : sexe et origine ethnique (asiatique versus caucasienne).

Les caractéristiques suivantes de la maladie à l’inclusion dans l’étude n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la clairance du luspatercept : taux d’érythropoïétine sérique, besoin transfusionnel en CGR, SMD avec sidéroblastes en couronne, génotype de la β-thalassémie (β0/β0 par rapport à non-β0/β0) et splénectomie.

Le volume de distribution et la clairance du luspatercept ont augmenté avec l’augmentation du poids corporel, soutenant le schéma posologique dépendant du poids corporel.

Toxicité à dose unique et à doses répétées
Après une administration répétée de luspatercept chez les rats, les toxicités incluaient : glomérulonéphrite membranoproliférative ; congestion, nécrose et/ou minéralisation des glandes surrénales ; vacuolisation et nécrose hépatocellulaires ; minéralisation du ventricule succenturié et diminution du poids du cœur et des poumons sans observations histologiques associées. Un gonflement des pattes/pieds arrières a été observé cliniquement dans le cadre de plusieurs études chez les rats et les lapins (y compris des études de toxicité juvénile et des études de toxicité pour la reproduction). Chez un rat juvénile, cette observation présentait une corrélation histopathologique avec une formation osseuse, une fibrose et une inflammation. Une glomérulonéphrite membranoproliférative a également été observée chez les singes. Chez les singes, les autres toxicités incluaient : dégénérescence vasculaire et infiltrats inflammatoires dans le plexus choroïde.

Dans l’étude de toxicité à 6 mois, la plus longue étude menée chez le singe, la dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO) était de 0,3 mg/kg (0,3 fois l’exposition clinique à 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines). La DMSENO n’a pas pu être identifiée chez le rat et la dose minimale pour un effet nocif observable (DMENO) dans une étude de 3 mois chez le rat était de 1 mg/kg (0,9 fois l’exposition clinique à 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines).

Cancérogenèse et mutagenèse
Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n’a été menée avec le luspatercept. Des hémopathies malignes ont été observés chez 3 des 44 rats examinés dans le groupe recevant la dose la plus élevée (10 mg/kg) dans l’étude définitive de toxicité juvénile. La survenue de ces tumeurs chez les jeunes animaux est inhabituelle et un lien de causalité avec le traitement par luspatercept ne peut pas être exclu. À la dose de 10 mg/kg, à laquelle les tumeurs ont été observées, l’exposition représente environ 4 fois l’exposition estimée avec une dose clinique de 1,75 mg/kg toutes les trois semaines.

Aucune autre lésion proliférative ou pré-néoplasique attribuable au luspatercept n’a été observée chez aucune espèce dans d’autres études de sécurité préclinique menées avec le luspatercept, y compris l’étude de 6 mois chez les singes.

Fertilité
Dans une étude de fertilité menée chez les rats, l’administration de luspatercept aux femelles à des doses supérieures à la dose maximale actuellement recommandée chez l’homme a réduit le nombre moyen de corps jaunes, d’implantations et d’embryons viables. Aucun effet de ce type n’a été observé lorsque l’exposition animale équivalait à 1,5 fois l’exposition clinique. Les effets sur la fertilité des rates étaient réversibles après une période de récupération de 14 semaines.

L’administration de luspatercept à des rats mâles à des doses supérieures à la dose maximale actuellement recommandée chez l’homme n’a eu aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou sur la capacité à s’accoupler et produire des embryons viables. La dose la plus élevée testée chez les rats mâles a permis d’obtenir une exposition environ 7 fois supérieure à l’exposition clinique.

Développement embryo-fœtal (DEF)
Des études de toxicologie sur le développement embryo-fœtal (études de détermination de dose et études définitives) ont été menées chez des rates et des lapines gestantes. Dans les études définitives, des doses allant jusqu’à 30 mg/kg ou 40 mg/kg toutes les semaines ont été administrées deux fois pendant la période de l’organogenèse. Le luspatercept était un toxique sélectif pour le développement (rates non affectées ; fœtus affectés) chez le rat et un toxique pour le développement maternel et fœtal (lapines et fœtus affectés) chez le lapin. Des effets sur le développement embryo-fœtal ont été observés chez les deux espèces et comprenaient des réductions du nombre de fœtus vivants et du poids corporel fœtal, une augmentation des résorptions, des pertes post-implantation et des variations squelettiques, ainsi que, chez les fœtus de lapin, des malformations des côtes et des vertèbres. Dans les deux espèces, les effets de luspatercept ont été observés dans les études sur le DEF à la dose la plus faible testée, 5 mg/kg, ce qui correspond à une exposition estimée chez les rats et les lapins environ 2,7 et 5,5 fois plus importante, respectivement, que l’exposition clinique estimée.

Développement prénatal et post-natal
Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal, avec des doses de 3, 10 ou 30 mg/kg administrés une fois toutes les 2 semaines à partir du jour de gestation (JG) 6 jusqu’au jour post-natal (JPN) 20, les effets indésirables toutes doses confondues incluaient des poids corporels plus faibles chez les animaux F₁ des deux sexes à la naissance, tout au long de la période de lactation et après le sevrage (JPN 28) ; une diminution du poids corporel au cours de la période avant l’accouplement (semaines 1 et 2) chez les femelles F₁ (indésirable uniquement à la dose de 30 mg/kg/dose) et une diminution du poids corporel chez les mâles F₁ avant l’accouplement, pendant l’accouplement et après l’accouplement ; et des résultats rénaux microscopiques chez les petits F₁. En outre, les résultats non indésirables comprenaient un retard de la maturation sexuelle masculine aux doses de 10 et 30 mg/kg/dose. Le retard de croissance et les résultats rénaux indésirables, dans la génération F₁, ont empêché la détermination de la DMSENO pour la toxicité générale et développementale. Cependant, aucun effet n’a été observé sur les indices comportementaux, la fertilité ou les paramètres de la reproduction à tout palier de dose dans aucun des deux sexes. Par conséquent, la DMSENO pour les évaluations comportementales, la fertilité et la fonction reproductrice chez les animaux F₁ a été considérée comme étant 30 mg/kg/dose. Le luspatercept traverse le placenta des rates et des lapines gestantes et est excrété dans le lait des rates allaitantes.

Toxicité juvénile
Dans une étude menée chez les rats juvéniles, le luspatercept a été administré du JPN 7 au JPN 91 à raison de 0, 1, 3 ou 10 mg/kg. Plusieurs résultats observés dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats adultes se répétaient chez les rats juvéniles. Ces résultats incluaient une glomérulonéphrite dans le rein, une hémorragie/congestion, une nécrose et une minéralisation de la glande surrénale, une minéralisation des muqueuses de l’estomac, un poids cardiaque inférieur et un gonflement des pattes/pieds arrières. Les résultats associés au luspatercept et propres aux jeunes rats comprenaient une atrophie/hypoplasie tubulaires de la médullaire rénale interne, des retards dans l’âge moyen de maturation sexuelle chez les mâles, des effets sur la performance reproductive (indices d’accouplement plus faibles) et des diminutions non indésirables de la densité minérale osseuse chez les rats mâles et femelles. Les effets sur la performance reproductive ont été observés après une période de récupération de plus de 3 mois, suggérant un effet permanent. Bien que la réversibilité de l’atrophie/hypoplasie tubulaire n’ait pas été examinée, ces effets sont considérés comme irréversibles. Des effets indésirables au niveau des reins et du système de reproduction ont été observés à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents ainsi qu’à la dose la plus faible testée ; par conséquent, une DMSENO n’a pas été établie. En outre, des cancers hématologiques ont été observés chez 3 des 44 rats examinés dans le groupe recevant la dose la plus élevée (10 mg/kg). Ces observations sont toutes considérées comme des risques potentiels chez les patients pédiatriques.

Acide citrique monohydraté (E330)
Citrate de sodium (E331)
Polysorbate 80
Saccharose
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert
4 ans.

Après reconstitution
Lorsqu’il est conservé dans le contenant d’origine, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation du médicament reconstitué a été démontrée jusqu’à 8 heures à température ambiante (≤ 25 °C) ou jusqu’à 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
Ne pas congeler la solution reconstituée.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable
Flacon en verre de type I de 3 ml avec revêtement interne hydrophobe, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un opercule en aluminium avec une capsule amovible de type flip-off en polypropylène jaune.

Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable
Flacon en verre de type I de 3 ml avec revêtement interne hydrophobe, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un opercule en aluminium avec une capsule amovible en polypropylène orange.

Conditionnement : 1 flacon.

Reblozyl doit être reconstitué lentement avant toute administration. Ne pas agiter vigoureusement.

Reconstitution du produit
Reblozyl est fourni sous forme de poudre lyophilisée pour reconstitution avant utilisation. Seule de l’eau pour préparations injectables (eau PPI) doit être utilisée pour la reconstitution de Reblozyl.

Le nombre approprié de flacons de Reblozyl doit être reconstitué pour atteindre la dose désirée. Une seringue correctement graduée doit être utilisée pour la reconstitution afin de garantir un dosage exact.

Les étapes suivantes doivent être suivies pour la reconstitution :

1. Enlever la capsule colorée du flacon et nettoyer l’ouverture avec une lingette imbibée d’alcool.

2. Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable

Ajouter 0,68 ml d’eau PPI dans le flacon par le biais d’une seringue correctement graduée avec une aiguille orientant le liquide sur la poudre lyophilisée. Laisser reposer une minute. Chaque flacon de dose unique de 25 mg fournira au moins 0,5 ml de luspatercept 50 mg/ml.

Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable
Ajouter 1,6 ml d’eau PPI dans le flacon par le biais d’une seringue correctement graduée avec une aiguille orientant le liquide sur la poudre lyophilisée. Laisser reposer une minute. Chaque flacon de dose unique de 75 mg fournira au moins 1,5 ml de luspatercept 50 mg/ml.

3. Jeter l’aiguille et la seringue utilisées pour la reconstitution. Ne pas les réutiliser pour l’injection sous-cutanée.
4. Agiter délicatement le flacon dans un mouvement circulaire pendant 30 secondes. Arrêter d’agiter et laisser le flacon en position verticale pendant 30 secondes.
5. Inspecter le flacon afin de vérifier que toute la poudre a été dissoute dans la solution. Si de la poudre n’est pas dissoute, répéter l’étape 4 jusqu’à ce que toute la poudre soit complètement dissoute.
6. Retourner le flacon et agiter doucement en position inversée pendant 30 secondes. Placer de nouveau le flacon en position verticale et laisser reposer pendant 30 secondes.
7. Répéter l’étape 6 sept fois de plus pour s’assurer que tout le contenu a été reconstitué, y compris sur les parois du flacon.
8. Inspecter visuellement la solution reconstituée avant administration. Lorsqu’elle est correctement mélangée, la solution reconstituée de Reblozyl est incolore à légèrement jaune, transparente à légèrement opalescente, et ne contient pas de particules étrangères visibles. Ne pas utiliser si du produit n’a pas été dissout ou si des particules étrangères sont visibles.
9. Si la solution reconstituée n’est pas utilisée immédiatement, voir rubrique 6.3 pour les conditions de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 25 juin 2020