RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xospata 40 mg comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de giltéritinib (sous forme de fumarate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rond, de couleur jaune clair, gravé du logo de l’entreprise et de « 235 » sur la même face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Xospata est indiqué en monothérapie chez les adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire porteurs d’une mutation du gène FLT3 (voir rubriques 4.2 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Xospata doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.
Avant de prendre le giltéritinib, les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire doivent avoir la confirmation de la mutation du gène FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) (duplication interne en tandem [ITD] ou domaine tyrosine kinase [TKD]) au moyen d’un test validé.
Xospata peut être réintroduit chez les patients après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) (voir tableau 1).
Posologie
La dose initiale recommandée est de 120 mg de giltéritinib (trois comprimés de 40 mg) une fois par jour.
Les paramètres biochimiques sanguins, y compris la créatine phosphokinase, doivent être évalués avant le début du traitement, au jour 15 puis chaque mois pendant toute la durée du traitement.
Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant l’initiation du traitement par le giltéritinib, aux jours 8 et 15 du cycle 1 et avant le début de chaque période de trois mois (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. La réponse peut être tardive ; par conséquent, la poursuite du traitement à la dose prescrite pendant au maximum 6 mois doit être envisagée afin de permettre l’observation d’une réponse clinique.
En l’absence de réponse [le patient n’a pas obtenu de rémission complète composite (RCc)] après 4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 200 mg (cinq comprimés de 40 mg) une fois par jour, si elle est tolérée ou cliniquement justifiée.
Modifications de la dose
Tableau 1. Recommandations pour l’interruption, la réduction de la dose et l’arrêt du traitement par Xospata chez les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire | |
Critères | Administration de Xospata |
Syndrome de différenciation |
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Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible |
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Intervalle QTcF > 500 ms |
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Intervalle QTcF augmenté de > 30 ms à l’ECG au jour 8 du cycle 1 |
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Pancréatite |
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Autre toxicité de Grade 3a ou supérieure considérée comme reliée au traitement |
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GCSH programmée |
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- Le Grade 1 est léger, le Grade 2 est modéré, le Grade 3 est sévère, le Grade 4 engage le pronostic vital.
- La dose quotidienne peut être réduite de 120 mg à 80 mg ou de 200 mg à 120 mg.
- RCc est définie comme le total des taux de rémission, RC (voir rubrique 5.1 pour la définition de la RC), RCp [RC avec récupération plaquettaire partielle (< 100 x 109/L)] et RCh (RC avec récupération hématologique partielle et neutropénie résiduelle < 1 x 109/L avec ou sans récupération plaquettaire complète).
Xospata doit être administré à peu près à la même heure chaque jour. Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, celle-ci doit être administrée dès que possible le jour même et les patients doivent reprendre le schéma d’administration normal le jour suivant. En cas de vomissements après la prise, les patients ne doivent pas prendre une autre dose mais ils doivent reprendre le schéma d’administration normal le jour suivant.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Xospata n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées dans cette population (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n’y a pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Xospata chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Compte tenu de la liaison in vitro à 5HT2B (voir rubrique 4.5), il existe un impact potentiel sur le développement cardiaque des patients âgés de moins de 6 mois.
Mode d’administration
Xospata est administré par voie orale.
Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Ils doivent être avalés entiers avec un verre d’eau et ne doivent pas être cassés ni écrasés.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Xospata a été évaluée chez 319 patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire, qui ont reçu au moins une dose de 120 mg de giltéritinib.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le giltéritinib étaient les suivants : augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) (82,1 %), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) (80,6 %), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (68,7 %), augmentation de la créatine phosphokinase (53,9%), diarrhée (35,1 %), fatigue (30,4 %), nausées (29,8 %), constipation (28,2 %), toux (28,2 %), œdème périphérique (24,1 %), dyspnée (24,1 %), étourdissements (20,4 %), hypotension (17,2 %), douleurs dans les extrémités (14,7 %), asthénie (13,8 %), arthralgies (12,5 %) et myalgies (12,5 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les suivants : insuffisance rénale aiguë (6,6 %), diarrhée (4,7 %), augmentation de l’ALAT (4,1 %), dyspnée (3,4 %), augmentation de l’ASAT (3,1 %) et hypotension (2,8 %). Les autres effets indésirables graves cliniquement significatifs incluaient un syndrome de différenciation (2,2 %), un allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (0,9 %) et un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (0,6 %).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.
Tableau 2 : Effets indésirables
Évènement indésirable | Tous | Grades ≥ 3 | Catégorie de fréquence |
Affections du système immunitaire | |||
Réaction anaphylactique | 1,3 | 1,3 | Fréquent |
Affections du système nerveux | |||
Etourdissements | 20,4 | 0,3 | Très fréquent |
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible | 0,6 | 0,6 | Peu fréquent |
Affections cardiaques | |||
Allongement de l’intervalle QT (ECG) | 8,8 | 2,5 | Fréquent |
Épanchement péricardique | 4,1 | 0,9 | Fréquent |
Péricardite | 1,6 | 0 | Fréquent |
Insuffisance cardiaque | 1,3 | 1,3 | Fréquent |
Affections vasculaires | |||
Hypotension | 17,2 | 7,2 | Très fréquent |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
Toux | 28,2 | 0,3 | Très fréquent |
Dyspnée | 24,1 | 4,4 | Très fréquent |
Syndrome de différenciation | 3,4 | 2,2 | Fréquent |
Affections gastro-intestinales | |||
Diarrhée | 35,1 | 4,1 | Très fréquent |
Nausées | 29,8 | 1,9 | Très fréquent |
Constipation | 28,2 | 0,6 | Très fréquent |
Affections hépatobiliaires | |||
Augmentation de l'alanine aminotransférase* | 82,1 | 12,9 | Très fréquent |
Augmentation de l'aspartate aminotransférase* | 80,6 | 10,3 | Très fréquent |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |||
Augmentation de la créatine phosphokinase* | 53,9 | 6,3 | Très fréquent |
Augmentation de la phosphatase alcaline* | 68,7 | 1,6 | Très fréquent |
Douleurs des extrémités | 14,7 | 0,6 | Très fréquent |
Arthralgies | 12,5 | 1,3 | Très fréquent |
Myalgies | 12,5 | 0,3 | Très fréquent |
Douleurs musculo-squelettiques | 4,1 | 0,3 | Fréquent |
Affections du rein et des voies urinaires | |||
Insuffisance rénale aiguë | 6,6 | 2,2 | Fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | |||
Fatigue | 30,4 | 3,1 | Très fréquent |
Œdème périphérique | 24,1 | 0,3 | Très fréquent |
Asthénie | 13,8 | 2,5 | Très fréquent |
Malaise | 4,4 | 0 | Fréquent |
* Fréquence basée sur les valeurs d’un laboratoire central.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Syndrome de différenciation
Sur les 319 patients traités par Xospata dans les essais cliniques, 11 (3 %) ont présenté un syndrome de différenciation. Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération rapide et à une différenciation des cellules myéloïdes et il peut engager le pronostic vital ou être fatal en l’absence de traitement. Les symptômes du syndrome de différenciation chez les patients traités par Xospata incluent fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et insuffisance rénale. Certains cas se sont accompagnés d’une dermatose aiguë fébrile neutrophilique. Le syndrome de différenciation est apparu entre un et 82 jours après le début du traitement par Xospata et il a été observé avec ou sans leucocytose concomitante. Sur les 11 patients ayant présenté un syndrome de différenciation, 9 (82 %) ont récupéré après le traitement ou après l’interruption du traitement par Xospata. Pour les recommandations en cas de suspicion de syndrome de différenciation, voir rubriques 4.2 et 4.4.
SEPR
Sur les 319 patients traités par Xospata dans les essais cliniques, 0,6 % ont présenté un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible, pouvant se manifester par la survenue rapide des symptômes suivants : convulsions, céphalées, confusion, troubles de la vision et troubles neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Allongement de l’intervalle QT
Sur les 317 patients traités par le giltéritinib à la dose de 120 mg pour lesquels une valeur de QTC était disponible après l’inclusion dans les essais cliniques, 4 patients (1 %) ont présenté un QTcF > 500 ms. Par ailleurs, sur l’ensemble des doses administrées, 12 patients (2,3 %) atteints de LAM en rechute/réfractaire ont obtenu une valeur maximale de l’intervalle QTcF après l’inclusion > 500 ms (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
Avenue Galilée 5/03 | Boîte Postale 97 |
Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@afmps.be
Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy
Bâtiment de Biologie Moléculaire et de Biopathologie (BBB)
CHRU de Nancy – Hôpitaux de Brabois
Rue du Morvan
54 511 VANDOEUVRE LES NANCY CEDEX
Tél: (+33) 3 83 65 60 85 / 87
e-mail: crpv@chru-nancy.fr
Direction de la Santé
Division de la Pharmacie et des Médicaments
20, rue de Bitbourg
L-1273 Luxembourg-Hamm
Tél.: (+352) 2478 5592
e-mail: pharmacovigilance@ms.etat.lu
Link pour le formulaire : https://guichet.public.lu/fr/entreprises/sectoriel/sante/medecins/notification-effets-indesirables-medicaments.html
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1399/001
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
06/2021
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
PRIX
Code CNK | Emballage | Code ATC5 | Prix | Prix ex-usine | Sur prescription |
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4128898 | XOSPATA 40MG COMP PELL. 84 X 40MG | L01EX13 | - | € 15688 | Oui |