Syndrome de différenciation
Le giltéritinib a été associé à un syndrome de différenciation (voir rubrique 4.8). Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération rapide et à une différenciation des cellules myéloïdes et il peut engager le pronostic vital ou être fatal en l’absence de traitement. Les symptômes et les manifestations cliniques du syndrome de différenciation incluent fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et insuffisance rénale.

En cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, une corticothérapie doit être mise en place avec une surveillance hémodynamique jusqu’à la disparition des symptômes. Si les signes et/ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticoïdes, le traitement par Xospata doit être interrompu jusqu’à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Les corticoïdes peuvent être progressivement diminués après la disparition des symptômes et ils doivent être administrés pendant au moins 3 jours. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître en cas d’arrêt prématuré de la corticothérapie.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Xospata (voir rubrique 4.8). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible, pouvant se manifester par la survenue rapide des symptômes tels que : convulsions, céphalées, confusion, autres troubles de la vision et troubles neurologiques, avec ou sans hypertension associée et altération de l’état mental. Si un SEPR est suspecté, il doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, l’arrêt du traitement par Xospata est recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Allongement de l’intervalle QT
Le giltéritinib a été associé à un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubriques 4.8 et 5.1). L’allongement de l’intervalle QT peut être observé au cours des trois premiers mois du traitement par le giltéritinib. C’est pourquoi un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant le début du traitement, aux jours 8 et 15 du cycle 1 et avant le début de chaque période de trois mois. La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents cardiaques pertinents. Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie peuvent accroître le risque d’allongement du QT. Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit donc être corrigée avant et pendant le traitement par Xospata.

Le traitement par Xospata doit être interrompu chez les patients qui ont un QTcF > 500 ms (voir rubrique 4.2).

La décision de réintroduire le traitement par le giltéritinib après un événement d’allongement de l’intervalle QT doit être basée sur une prise en compte attentive des bénéfices et des risques. Si le traitement par Xospata est réintroduit à une dose réduite, un ECG doit être réalisé après 15 jours de traitement et avant le début de chaque période de trois mois. Dans les études cliniques, 12 patients avaient un QTcF > 500 ms. Trois patients ont interrompu puis repris le traitement, sans nouvel allongement de l’intervalle QT.

Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients développant des signes et symptômes suggérant une pancréatite doivent faire l’objet d’une évaluation et d’une surveillance. Le traitement par Xospata doit être interrompu et peut être repris à une dose réduite après la disparition des signes et symptômes de pancréatite (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale sévère
L'exposition au giltéritinib peut être augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal. Les patients doivent être étroitement suivis en termes de recherche de toxicités pendant l’administration de Xospata (voir rubrique 5.2).

Interactions
La co-administration avec des inducteurs du CYP3A/P-gp peut entraîner une diminution de l’exposition au giltéritinib et, par conséquent, un risque de manque d’efficacité. L’utilisation concomitante du giltéritinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4/P-gp doit donc être évitée (voir rubrique 4.5).

La prudence est de mise en cas de prescription concomitante de giltéritinib avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et/ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (tels que, mais sans s’y limiter, voriconazole, itraconazole, posaconazole et clarithromycine) car ceux-ci peuvent augmenter l’exposition au giltéritinib. L’administration de médicaments alternatifs qui ne sont pas des inhibiteurs puissants de l’activité du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP doit être envisagée. En l’absence d’alternatives thérapeutiques satisfaisantes, les patients doivent être étroitement suivis en termes de recherche de toxicités pendant l’administration du giltéritinib (voir rubrique 4.5).

Le giltéritinib est susceptible de réduire les effets des médicaments ciblant le récepteur 5HT2B ou le récepteur non spécifique sigma. L’utilisation concomitante du giltéritinib avec ces médicaments doit

donc être évitée à moins qu’elle ne soit considérée essentielle pour la prise en charge du patient (voir rubrique 4.5).

Toxicité embryo-fœtale et contraception
Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Il doit être recommandé aux femmes en capacité de procréer d’effectuer un test de grossesse dans les sept jours précédant le début du traitement par Xospata et d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par Xospata et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode de contraception dite de barrière. Les hommes dont la partenaire est en capacité de procréer doivent
utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de Xospata.

Le giltéritinib est principalement métabolisé par les enzymes du CYP3A, qui peuvent être induites ou inhibées par un certain nombre de médicaments pris de façon concomitante.

Effets d'autres médicaments sur Xospata
Inducteurs du CYP3A/P-gp
L’utilisation concomitante de Xospata avec des inducteurs puissants du CYP3A/ P-gp (comme la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) doit être évitée car ils peuvent réduire la concentration plasmatique de giltéritinib. Dans une étude conduite chez des sujets sains, la co-administration de la rifampicine (600 mg), inducteur puissant du CYP3A/ P-gp, à l’état d’équilibre avec une dose unique de 20 mg de giltéritinib a diminué la Cmax moyenne du giltéritinib de 27 % et son ASCinf moyenne de 70 %, comparativement aux sujets ayant reçu une dose unique de giltéritinib administré seul (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP
Les inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP (comme le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole, la clarithromycine, l’érythromycine, le captopril, le carvédilol, le ritonavir, l’azithromycine) peuvent augmenter la concentration plasmatique de giltéritinib. Chez des sujets sains, la co-administration d’une dose unique de 10 mg de giltéritinib avec l’itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 28 jours), inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP, a conduit à une augmentation d’environ 20 % de la Cmax moyenne du giltéritinib et d’un facteur 2,2 de son ASCinf moyenne, comparativement aux sujets ayant reçu une dose unique de giltéritinib administré seul.
L’exposition au giltéritinib a augmenté d’environ un facteur 1,5 chez des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire en cas de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP (voir rubrique 4.4).

Effets de Xospata sur d'autres médicaments
Le giltéritinib comme inhibiteur ou inducteur
Le giltéritinib n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A4 et n’est pas un inhibiteur de MATE1 in vivo. La pharmacocinétique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) n’a pas été affectée de manière significative (la Cmax et l’ASC ont augmenté d’environ 10 %) après l’administration de giltéritinib (300 mg) une fois par jour pendant 15 jours chez des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire porteurs d’une mutation FLT3. En outre, la pharmacocinétique de la céphalexine (un substrat sensible de MATE1) n’a pas été affectée de manière significative (la Cmax et l’ASC ont diminué de moins de 10 %) après l’administration de giltéritinib (200 mg) une fois par jour pendant 15 jours chez des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire porteurs d’une mutation FLT3.

Le giltéritinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et des OCT1 in vitro. En l’absence de données

cliniques, l’inhibition de ces transporteurs par le giltéritinib à une dose thérapeutique ne peut être exclue. La prudence est de mise en cas de co-administration du gilteritinib avec des substrats de la P- gp (comme la digoxine, le dabigatran étexilate), de la BCRP (comme la mitoxantrone, le methotrexate, la rosuvastatine) et des OCT1 (comme la metformine).

Récepteur 5HT2B ou récepteur non spécifique sigma
D’après les données in vitro, le giltéritinib est susceptible de réduire les effets des médicaments ciblant le récepteur 5HT2B ou le récepteur non spécifique sigma (comme l’escitalopram, la fluoxétine ou la sertraline). Éviter l’utilisation concomitante de ces médicaments avec Xospata à moins qu’elle ne soit considérée essentielle pour la prise en charge du patient.

Femmes en capacité de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en capacité de procréer sept jours avant le début du traitement par Xospata. Il est recommandé aux femmes en capacité de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace (méthode associée à un taux de grossesse inférieur à 1 %) durant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. On ne sait pas si le giltéritinib est susceptible de réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode de contraception dite de barrière.
Les hommes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de Xospata (voir
rubrique 4.4).

Grossesse
Le giltéritinib peut nuire au développement du fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du giltéritinib chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat ont démontré que le giltéritinib entraînait une inhibition de la croissance fœtale, une augmentation du nombre de morts de l’embryon/fœtus et une teratogénicité (voir rubrique 5.3). Xospata n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en capacité de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.

Allaitement
On ne sait pas si le giltéritinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du giltéritinib et de ses métabolites dans le lait des rates allaitantes ainsi qu’une distribution dans les tissus des petits par le biais du lait de la mère (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les enfants nourris au sein ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Xospata et pendant au moins deux mois après la dernière administration.

Fertilité
Aucune donnée n’est disponible sur l’effet du giltérinitib sur la fertilité humaine.

Le giltéritinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par Xospata et sont à prendre en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour Xospata. En cas de surdosage, le traitement par Xospata doit être interrompu. Les patients doivent être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme d’effets indésirables, et un traitement symptomatique et de support approprié doit être instauré en prenant en compte la demi-vie longue, estimée à 113 heures.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EX13

Mécanisme d’action
Le fumarate de giltéritinib est un inhibiteur de FLT3 et d’AXL.
Le giltéritinib inhibe la signalisation et la prolifération du récepteur FLT3 dans les cellules exprimant FLT3 de manière exogène, ce qui inclut FLT3-ITD, FLT3-D835Y et FLT3-ITD-D835Y, et induit l’apoptose des cellules leucémiques exprimant FLT3-ITD.

Effets pharmacodynamiques
Chez les patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire recevant 120 mg de giltéritinib, une inhibition substantielle (> 90 %) de la phosphorylation de FLT3 a été obtenue rapidement (dans les 24 heures suivant la première dose) puis maintenue, comme l’a montré un test de l’activité inhibitrice plasmatique (AIP) réalisé ex vivo.

Allongement de l’intervalle QT
Une augmentation liée à la concentration du QTcF par rapport à sa valeur à l’inclusion a été observée à des doses de giltéritinib variant de 20 à 450 mg. La variation moyenne prédite du QTcF par rapport à sa valeur à l’inclusion à l’état d’équilibre moyen Cmax (282,0 ng/mL) à la dose quotidienne de 120 mg était de 4,96 ms, avec une borne supérieure d’IC unilatéral à 95 % de 6,20 ms.

Efficacité et sécurité clinique
LAM en rechute ou réfractaire
L’efficacité et la sécurité ont été évaluées lors de l’étude de phase III contrôlé contre comparateur actif (2215-CL-0301).

Étude ADMIRAL (2215-CL-0301)
L’étude ADMIRAL est une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée, de phase III réalisée chez des patients adultes présentant une LAM en rechute ou réfractaire et porteurs d’une mutation FLT3, déterminée par le test de mutation LeukoStrat^® CDx FLT3. Dans cette étude, 371 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le giltéritinib ou l’une des chimiothérapies de rattrapage suivantes (247 dans le bras giltéritinib et 124 dans le bras chimiothérapie de rattrapage) :

• cytarabine 20 mg deux fois par jour par injection sous-cutanée (SC) ou perfusion intraveineuse

(IV) pendant 10 jours (jours 1 à 10) (LoDAC) ;

• azacitidine 75 mg/m² une fois par jour par voie SC ou IV pendant 7 jours (jours 1 à 7) ;
• mitoxantrone 8 mg/m², étoposide 100 mg/m² et cytarabine 1 000 mg/m² une fois par jour en IV pendant 5 jours (jours 1 à 5) (MEC) ;
• facteur de croissance hématopoïétique granulocytaire humain 300 mcg/m² une fois par jour en SC pendant 5 jours (jours 1 à 5), fludarabine 30 mg/m² une fois par jour en IV pendant 5 jours (jours 2 à 6), cytarabine 2 000 mg/m² une fois par jour en IV pendant 5 jours (jours 2 à 6), idarubicine 10 mg/m² une fois par jour en IV pendant 3 jours (jours 2 à 4) (FLAG-Ida).

Les patients inclus étaient en rechute ou réfractaires après un traitement de la LAM en première ligne et ils ont été stratifiés en fonction de la réponse au traitement antérieur de la LAM et de la chimiothérapie présélectionnée, à savoir d’intensité élevée ou faible. Si l’étude a inclus des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques liées à la LAM, les patients présentant une leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ou une LAM lié à un traitement ont, en revanche, été exclus.

Seize patients ont été randomisés mais non traités dans l’étude (1 patient dans le bras giltéritinib et 15 patients dans le bras chimiothérapie). Le giltéritinib a été administré par voie orale à une dose initiale de 120 mg par jour jusqu’à apparition d’une toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique. Des réductions de la dose étaient possibles en cas d’effets indésirables et des augmentations de la dose étaient possibles chez les patients ne répondant pas à la dose initiale de 120 mg.

Parmi les patients présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie de rattrapage, 60,5 % ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie d’intensité élevée et 39,5 % une chimiothérapie de faible intensité. Les chimiothérapies MEC et FLAG-Ida ont été administrées jusqu’à deux cycles en fonction de la réponse au premier cycle. Les chimiothérapies LoDAC et azacitidine ont été administrées en cycles continus de 4 semaines jusqu’à apparition d’une toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique.

Les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables dans les deux bras de traitement. L’âge médian à la randomisation était de 62 ans (plage : 20 à 84 ans) dans le bras giltéritinib et de 62 ans (plage : 19 à 85 ans) dans le bras chimiothérapie de rattrapage. Dans l’étude, 42 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 12 % étaient âgés de 75 ans et plus. La proportion de patients de sexe féminin était de cinquante-quatre pour cent. La plupart des patients de cette étude étaient caucasiens (59,3 %) ; 27,5 % étaient asiatiques, 5,7 %, noirs, 4 %, d’une autre ethnicité et
3,5 %, d’une ethnicité inconnue. La majorité des patients (83,8 %) présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients étaient porteurs des mutations confirmées suivantes : FLT3-ITD seulement (88,4 %), FLT3-TKD seulement (8,4 %), FLT3-ITD et FLT3-TKD (1,9 %).
Douze pour cent des patients avaient reçu un traitement antérieur par un autre inhibiteur de FLT3. La majorité des patients (73 %) étaient atteints de LAM avec une cytogénétique de risque intermédiaire, 10 % avaient une cytogénétique défavorable, 1,3 % une cytogénétique favorable et 15,6 % une cytogénétique non classée.

Avant le traitement par le giltéritinib, 39,4 % des patients présentaient une LAM d’emblée réfractaire et la majorité de ces patients étaient classés comme réfractaires après 1 cycle de chimiothérapie d’induction, 19,7 %, une LAM en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique et 41 %, une LAM en rechute sans GCSH allogénique.

Le critère d'évaluation principal de l’efficacité dans l’analyse finale était la SG dans la population en intention de traiter (ITT), mesurée depuis la date de randomisation jusqu’au décès toutes causes confondues (nombre d’évènements analysés : 261). Les patients randomisés dans le bras giltéritinib ont montré une survie significativement plus longue comparativement au bras de la chimiothérapie (risque relatif 0,637 ; IC 95 % 0,490 – 0,830 ; valeur p unilatérale : 0,0004). La SG médiane était de 9,3 mois chez les patients recevant le giltéritinib et de 5,6 mois chez ceux recevant la chimiothérapie. L’efficacité a également été confirmée par le taux de rémission complète (RC)/le taux de rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh) (Tableau 3, Figure 1).

Tableau 3 : Étude ADMIRAL : survie globale et rémission complète chez des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire

IC : intervalle de confiance
a.        La RC était définie par les critères suivants : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L, myélogramme normal avec blastes < 5 %, indépendance vis-à-vis de la transfusion de globules rouges et de plaquettes et absence de preuve d’une leucémie extramédullaire.
b.        Le taux avec IC à 95 % était calculé par la méthode exacte, fondée sur la distribution binomiale.
c.        La RCh était définie par les critères suivants : blastes médullaires < 5 %, récupération hématologique partielle : nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,5 x 10⁹/L et plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L, absence de preuve d’une leucémie extramédullaire et classement en RC impossible.

Figure 1 : Étude ADMIRAL : courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

Pour les patients ayant obtenu une RC/RCh, le délai médian d’obtention d'une première réponse était de 3,7 mois (plage : 0,9 à 10,6 mois) dans le bras giltéritinib et de 1,2 mois (plage : 1 à 2,6 mois) dans le bras chimiothérapie de rattrapage. Le temps médian d’obtention de la meilleure réponse de RC/RCh était de 3,8 mois (plage : 0,9 à 16 mois) dans le bras giltéritinib et de 1,2 mois (plage : 1 à 2,6 mois) dans le bras chimiothérapie de rattrapage.

Étude CHRYSALIS (2215-CL-0101)
L’étude justificative de phase I/II d’escalade de doses 2215-CL-0101 a inclus 157 patients présentant une LAM avec mutation FLT3, ayant reçu 1 ou > 1 ligne antérieure de traitement dans le groupe des doses combinées (à savoir, 80 mg, 120 mg ou 200 mg) ; 31,2 % avaient reçu 1 ligne antérieure de traitement et 68,8 % avaient reçu > 1 ligne antérieure de traitement.

Le taux de réponse (RC/RCh) observé dans l’étude 2215-CL-0101 chez les patients ayant reçu
> 1 ligne antérieure de traitement a été de 21,4 % et 15,7 % respectivement pour la dose de 120 mg et pour les doses combinées. La SG médiane a été de 7,2 mois et 7,1 mois respectivement pour la dose de 120 mg et pour les doses combinées.

Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Xospata dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Absorption
Après administration de giltéritinib par voie orale, le pic de concentration plasmatique a été observé à un tmax médian compris entre 4 et 6 heures environ chez des volontaires sains ou des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire. L’absorption de premier ordre du giltéritinib s’effectue à un taux d’absorption estimé (ka) de 0,43 h-1, avec un temps de latence de 0,34 heure, sur la base d’une modélisation PK de population. La valeur médiane de la concentration maximale à l'état d’équilibre (Cmax) est de 282,0 ng/mL (CV% = 50,8) et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique pendant un intervalle de 24 h entre deux doses (ASC0-24) est de 6 180 ng h/mL (CV% = 46,4) après administration d’une dose par jour de 120 mg de giltéritinib. La concentration plasmatique à l’état d’équilibre était atteinte dans les 15 jours suivant une administration d’une dose par jour, avec une accumulation d’un facteur 10 environ.

Effets des aliments sur l’absorption
Chez des adultes sains, la Cmax et l’ASC de giltéritinib ont diminué approximativement de 26 % et de moins de 10 %, respectivement, lors de la prise d’une dose unique de 40 mg de giltéritinib co- administrée avec un repas à haute teneur en lipides comparativement à une exposition au giltéritinib à jeun. La valeur médiane du tmax a été augmentée de 2 heures par la co-administration avec un repas à haute teneur en lipides.

Distribution
Selon l’analyse de population, les volumes de distribution central et périphérique étaient de 1 092 L et 1 100 L, respectivement. Ces données indiquent que le giltéritinib se distribue amplement hors du plasma, ce qui suggère une large distribution dans les tissus. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques mesuré in vivo chez l’humain est d’environ 90 % ; le giltéritinib se lie principalement à l’albumine.

Biotransformation
D’après les données in vitro, le giltéritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les principaux métabolites produits chez l’humain sont le M17 (formé par N-désalkylation et oxydation), le M16 et le M10 (tous deux formés par N-désalkylation) ; ils ont été observés chez l’animal. Aucun de ces trois métabolites n’excède 10 % du total de l’exposition à la substance parente. L’activité pharmacologique de ces métabolites contre les récepteurs FLT3 et AXL est inconnue.

Interactions médicamenteuses au niveau des transporteurs
Les essais in vitro ont montré que le giltéritinib était un substrat de la P-gp et de la BCRP. Le giltéritinib est potentiellement susceptible d’inhiber la BCRP, la P-gp et les OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique 4.5).

Élimination
Après administration d’une dose unique de giltéritinib marqué au carbone 14, cette substance est principalement excrétée dans les fèces, où l’on retrouve 64,5 % de la dose totale administrée. Environ 16,4 % de la dose totale a été excrétée dans l’urine, sous forme de médicament inchangé et de métabolites. La concentration plasmatique de giltéritinib a montré une décroissance bi-exponentielle, avec une demi-vie moyenne sur la population estimée à 113 heures. Selon le modèle d’analyse PK de population, la clairance apparente estimée (CL/F) est de 14,85 L/h.

Linéarité/non-linéarité
D’une manière générale, la pharmocinétique du giltéritinib s’est montrée linéaire et proportionnelle à la dose après l’administration d’une dose unique et de doses multiples allant de 20 à 450 mg chez des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée afin d’évaluer l’impact de covariables intrinsèques et extrinsèques sur l’exposition prédite au giltéritinib chez des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire. L’analyse des covariables a indiqué que l’âge (20 à 90 ans) et le poids corporel (36 à 157 kg) avaient un impact statistiquement significatif ; en revanche, la variation de l’exposition au giltéritinib a été inférieure d’un facteur 2 à la valeur prédite.

Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du giltéritinib a été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Les résultats indiquent que l’exposition au giltéritinib libre chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée est comparable à celle observée chez des sujets présentant une function hépatique normale. L’effet d’une insuffisance hépatique légère (selon les critères établis par le NCI- ODWG) sur l’exposition au giltéritinib a également été évalué selon le modèle d’analyse PK de population, avec des résultats montrant peu de différences dans l’exposition prédite au giltéritinib à l’état d’équilibre comparativement à un patient type présentant une LAM en rechute ou réfractaire avec une fonction hépatique normale.

Le giltéritinib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh C).

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du giltéritinib a été évaluée chez cinq sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 15 - <30 ml/min) et chez quatre sujets présentant une maladie rénale au stade terminal (ClCr <15 ml/min). Une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax et de 1,5 fois la valeur moyenne l'AUCinf du giltéritinib a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une malade rénale au stade terminal par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (n=8) (voir rubriques 4.2 at 4.4).

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observées chez l’animal (pharmacologie de sécurité/toxicologie en administration répétée) à des niveaux d’exposition similaires à l’exposition clinique et potentiellement pertinents pour l’usage clinique ont été les suivants :

Pharmacologie de sécurité
Chez des rats, une diminution des urines a été observée à une dose de 30 mg/kg ou supérieure et une diminution des fèces, à une dose de 100 mg/kg. Chez des chiens, les phénomènes suivants ont été observés : sang occulte dans les selles à 10 mg/kg et plus, diminution de la concentration sanguine de calcium à 30 mg/kg et, à 100 mg/kg, salivation et augmentation de la concentration sanguine de calcium suivie d’une diminution. Ces variations ont été observées à des niveaux d’exposition plasmatique inférieurs ou égaux à l’exposition clinique. La pertinence de ces observations pour l’usage clinique n’est pas connue.

Toxicologie en administration répétée
Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le chien, les organes cibles de toxicité ont été le tractus gastro-intestinal (hémorragie chez le chien), le système lympho- hématopoïétique (nécrose lymphocytaire et hypocellularité de la moelle osseuse avec modifications des paramètres hématologiques), les yeux (inflammation et opacité du cristallin chez le rat, changement de couleur du fond d’œil chez le chien, vacuolisation de la rétine), les poumons (pneumonie interstitielle chez le rat et inflammation chez le chien), les reins (modifications tubulaires rénales avec un résultat positif à la recherche de sang occulte dans l’urine) et le foie (vacuolisation des hépatocytes), la vessie (vacuolisation épithéliale), le tissu épithélial (ulcère et inflammation) et la phospholipidose (poumons et reins chez le rat). Ces variations ont été observées à des niveaux d’exposition plasmatique inférieurs ou égaux à l’exposition clinique. La plupart des altérations liées à la substance étudiée se sont avérées réversibles à la fin de la période de récupération de 4 semaines. La pertinence de ces observations pour l’usage clinique n’est pas connue.

Génotoxicité
Le giltéritinib n’a pas induit de mutation génétique ou d’aberration chromosomique in vitro. Le test de micronoyau in vivo a montré que le giltéritinib pouvait induire des micronoyaux chez la souris.

Toxicité sur la reproduction
Le giltéritinib a inhibé la croissance fœtale et augmenté la mortalité embryo-fœtale et la tératogénicité dans les études de développement embryo-fœtal menées chez le rat à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique. Un transfert placentaire du giltéritinib a été mis en évidence chez la rate, entraînant un transfert de radioactivité au fœtus similaire à celui observé dans le plasma maternel.
Le giltéritinib est excrété dans le lait des rates allaitantes, atteignant des concentrations plus élevées que dans le plasma maternel. Le giltéritinib est distribué aux différents tissus des petits, à l’exception du cerveau, par le biais du lait maternel.

Étude de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans l’étude de toxicité menée chez des rats juvéniles, la dose létale minimale (2,5 mg/kg par jour) était beaucoup plus faible que celle du rat adulte (20 mg/kg par jour). Le tractus gastro-intestinal a été identifié comme l’un des organes cible, de la même façon que chez le rat adulte.

Noyau du comprimé Mannitol (E421) Hydroxypropylcellulose
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée Stéarate de magnésium

Pelliculage Hypromellose Talc Macrogol
Dioxyde de titane
Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Plaquettes OPA/aluminium/PVC/aluminium contenant 21 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 84 comprimés pelliculés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 24 Octobre 2019