Tracabilité
Afin d’améliorer la tracabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Anticorps anti-asparaginase
La présence d’ anticorps anti-asparaginase peut être associée à de faibles taux d’activité de l’asparaginase étant donné l’activité neutralisante possible de ces anticorps. Dans ce cas, le remplacement par une autre préparation à base d’asparaginase doit être envisagé.

L’activité sérique ou plasmatique de l’asparaginase peut être mesurée afin d’exclure toute réduction accélérée de l’activité de l’asparaginase.

Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité à la pégaspargase, y compris une anaphylaxie potentiellement mortelle, peuvent survenir pendant le traitement, y compris chez les patients dont l’hypersensibilité aux formulations d’asparaginase dérivée d’E. coli est connue. Les autres réactions d’hypersensibilité peuvent inclure un angioedème, un gonflement des lèvres, un gonflement oculaire, un érythème, une pression artérielle diminuée, un bronchospasme, une dyspnée, un prurit et un rash (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Prémédiquer les patients 30 à 60 minutes avant l’administration d’Oncaspar (voir la rubrique 4.2).

Par mesure de précaution, le patient doit être surveillé pendant une heure après l’administration ; du matériel de réanimation et autres traitements appropriés de l’anaphylaxie doivent être disponibles (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, etc.). Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité graves (voir rubriques 4.3 et 4.8). En fonction de la sévérité des symptômes, il peut être nécessaire d’administrer des antihistaminiques, des corticoïdes et des vasopresseurs.

Effets sur le pancréas
Des cas de pancréatite, y compris de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Oncaspar (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de la pancréatite qui, si elle n’est pas traitée, peut être mortelle.

En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Oncaspar doit être interrompu. Si la pancréatite est confirmée, le traitement par Oncaspar ne doit pas être repris.

Les taux sériques d’amylase et/ou de lipase doivent être surveillés fréquemment afin d’identifier les premiers signes d’inflammation du pancréas. La glycémie doit être surveillée, étant donné qu’une intolérance au glucose pouvant apparaître lors de l’utilisation concomitante d’Oncaspar et de prednisone.

Coagulopathie
Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent se produire chez les patients recevant de la pégaspargase (voir rubrique 4.8). Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des événements thrombotiques graves.

Un allongement du temps de prothrombine (TP), un allongement du temps de thromboplastine partiel (TTP), une hypofibrinogénémie et une diminution de l’antithrombine III peuvent se produire chez les patients recevant de la pégaspargase. Les paramètres de coagulation doivent être surveillés avant le traitement et régulièrement pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d’autres médicaments ayant des propriétés anticoagulantes (tels que l’acide acétylsalicylique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont utilisés en même temps (voir rubrique 4.5), ou lorsqu’un protocole de chimiothérapie concomitant comprenant du méthotrexate, de la daunorubicine, des corticoïdes est administré. En cas de diminution importante du fibrinogène ou d’un déficit en antithrombine III (ATIII), il faut envisager un traitement de remplacement approprié.
Ostéonécrose
En présence de glucocorticoïdes, l'ostéonécrose (nécrose avasculaire) est une complication possible de l'hypercoagulabilité observée chez les enfants et les adolescents avec une incidence plus élevée observée chez les filles (voir rubriques 4.5 et 4.8). Par conséquent, une surveillance étroite chez les enfants et adolescents est recommandée afin de détecter tout signe clinique / symptôme d'ostéonécrose. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la prise en charge de chaque patient sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque conformément aux recommandations de traitement de la LLA et aux principes des soins de support.

Effets hépatiques
Un traitement combiné à base d’Oncaspar et d’autres produits hépatotoxiques peut engendrer une toxicité hépatique sévère.

Il convient d’être vigilant lorsqu’Oncaspar est administré en association avec des produits hépatotoxiques, surtout en cas d’insuffisance hépatique préexistante. Les modifications de paramètres de la fonction hépatique doivent être surveillés chez les patients.

Le risque d’hépatotoxicité peut être augmenté chez les patients porteurs du chromosome de Philadelphie, pour lesquels un traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., imatinib) est combiné à un traitement par L-asparaginase. Il convient d’en tenir compte lorsque l’utilisation d’Oncaspar est envisagée dans ces populations de patients.

Une maladie veino-occlusive (MVO) hépatique, incluant des cas sévère, mettant la vie en danger et potentiellement mortel, a été observée chez des patients traités par Oncaspar en association avec une chimiothérapie standard, notamment durant la phase d’induction de chimiothérapie multiphase (voir rubrique 4.8).

Les signes et symptômes de la MVO comprennent une prise de poids rapide, une rétention de fluide avec de l’ascite, une hépatomégalie, une thrombocytopénie et une augmentation rapide de la bilirubine. L’identification de facteurs de risque tels qu’une maladie hépatique pré-existante ou un antécédant de MVO est essentielle pour sa prévention. Reconnaitre rapidement une MVO et la prendre en charge de façon appropriée demeure impératif. Les patients présentant cette pathologie doivent être traités conformément aux pratiques médicales standards.

Du fait du risque d’hyperbilirubinémie, il est recommandé de surveiller les taux de bilirubine avant le traitement et avant chaque dose.

Effets sur le système nerveux central
Un traitement associé avec Oncaspar peut engendrer une toxicité du système nerveux central. Des cas d'encéphalopathie (parmi lesquels le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible) ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Oncaspar peut provoquer des signes et des symptômes d'atteinte du système nerveux central qui se manifestent par une somnolence, une confusion mentale, des convulsions. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter de tels symptômes, en particulier si Oncaspar est associé à des produits neurotoxiques (tels que la vincristine et le méthotrexate ; voir rubrique 4.5).

Myélosuppression
La pégaspargase peut provoquer une myélosuppression, directement ou indirectement (par altération des effets myélosuppresseurs d'autres agents tels que le méthotrexate ou la 6‑mercaptopurine). Par conséquent, l'utilisation d'Oncaspar pourrait augmenter le risque d’infections.

La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent assez marquée, et des numérations normales ou trop basses des leucocytes sont souvent constatées les premiers jours qui suivent le début du traitement. Cela peut être associé à une augmentation marquée du taux sérique d’acide urique. Une néphropathie urique peut se développer. Afin de surveiller l’effet thérapeutique, il faut surveiller de près l’hémogramme ainsi que la moelle osseuse du patient.

Hyperammoniémie
L’asparaginase facilite la conversion rapide de l’asparagine et de la glutamine en acide aspartique et acide glutamique, l’ammoniaque étant le produit dérivé commun à ces deux réactions (voir rubrique 5.1). L’administration intraveineuse d’asparaginase peut par conséquent entraîner l’élévation rapide des taux sériques d’ammoniaque.

Les symptômes d’hyperammoniémie sont souvent transitoires et peuvent inclure : nausées, vomissements, céphalées, sensation vertigineuse et rash. Dans les cas sévères, une encéphalopathie peut se développer avec ou sans insuffisance hépatique, notamment chez les adultes plus âgés, qui peut mettre en jeu le pronostic vital ou être mortelle. Si des symptômes d’hyperammoniémie existent, les taux d’ammoniaque doivent être étroitement surveillés.

Contraception
Une contraception non orale efficace doit être utilisée pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme une méthode de contraception acceptable (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La diminution des protéines sériques causée par la pégaspargase peut augmenter la toxicité d’autres médicaments qui se lient aux protéines.

En outre, en inhibant la synthèse des protéines et la division cellulaire, la pégaspargase peut perturber le mécanisme d’action d’autres substances qui nécessitent une division cellulaire pour être efficaces, par exemple le méthotrexate.
Le méthotrexate et la cytarabine peuvent interagir différemment avec Oncaspar : leur administration antérieure peut augmenter l’action de la pégaspargase par synergie. Si ces substances sont administrées l’une après l’autre, l’effet de la pégaspargase peut être réduit par antagonisme.

La pégaspargase peut interférer avec le métabolisme et la clairance d’autres médicaments, étant donné ses effets sur la synthèse des protéines et sur la fonction hépatique, de même que par son association à d’autres produits de chimiothérapie connus pour interagir avec les enzymes CYP.

L’utilisation d’Oncaspar peut engendrer une fluctuation des facteurs de coagulation. Cela peut favoriser la tendance aux saignements et/ou les thromboses. La prudence est donc recommandée lors de l’administration concomitante d’anticoagulants tels que la coumarine, l’héparine, le dipyridamole, l’acide acétylsalicylique ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou de protocoles de chimiothérapie comprenant du méthotrexate, de la daunorubicine, des corticoïdes.

Lors de l’administration concomitante de glucocorticoïdes (par exemple, prednisone) et de pégaspargase, les altérations des paramètres de coagulation (par exemple, diminution du fibrinogène et déficit en antithrombine III [ATIII]) peuvent être plus prononcées.

La pégaspargase peut augmenter le risque d'ostéonécrose induite par les glucocorticoïdes chez les enfants et les adolescents lorsque les deux traitements sont administrés simultanément, avec une incidence plus élevée observée chez les filles, en raison d'une augmentation potentielle de l'exposition à la dexaméthasone (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Un traitement par vincristine administré simultanément ou juste avant peut augmenter la toxicité de la pégaspargase. L’administration d’Oncaspar avant la vincristine peut augmenter la neurotoxicité de la vincristine. Par conséquent, la vincristine doit être administrée au moins 12 heures avant l’administration d’Oncaspar afin de limiter la toxicité.

Une interaction indirecte entre la pégaspargase et les contraceptifs oraux ne peut être exclue en raison de l’hépatotoxicité de la pégaspargase qui peut altérer la clairance hépatique des contraceptifs oraux. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’Oncaspar et de contraceptifs oraux n’est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir rubriques 4.4 et 4.6).

La vaccination simultanée avec des vaccins vivants peut entraîner une augmentation du risque d’infections sévères attribuable à l’activité immunosuppressive de la pégaspargase, à la présence de la maladie sous-jacente et de la chimiothérapie associée (voir rubrique 4.4). Par conséquent, la vaccination avec des vaccins vivants ne doit pas être effectuée dans les 3 mois qui suivent la fin de l’intégralité du traitement anti-leucémique.

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine
Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de la L-asparaginase et il n’existe pas de données sur l’utilisation d’Oncaspar chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n’a été réalisée avec la pégaspargase chez l’animal, mais des études menées chez l’animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques, Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie un traitement par pégaspargase.

Allaitement
On ne sait pas si la pégaspargase est excrétée dans le lait maternel. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Oncaspar et ne doit pas être repris avant l’arrêt du traitement.

Fertilité
Aucune étude évaluant l’effet de la pégaspargase sur la fertilité n’a été réalisée.

Oncaspar a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités avec Oncaspar combiné à d’autres médicaments chimiothérapeutiques : somnolence, confusion, sensation vertigineuse, syncope, convulsions.
Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines pendant le traitement par Oncaspar en cas de survenue de ces effets indésirables ou d’autres effets indésirables qui pourraient réduire leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.4).

Des cas de surdosages accidentels avec Oncaspar ont été rapportés. Après le surdosage, une augmentation des enzymes hépatiques, un rash et une hyperbilirubinémie ont été observés. Il n’existe pas de traitement pharmacologique spécifique des surdosages. En cas de surdosage, les patients doivent être minutieusement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d’effets indésirables, et doivent être pris en charge de manière adéquate par un traitement symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres agents antinéoplasiques
Code ATC : L01XX24

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action de la L-asparaginase est dû au clivage enzymatique de l’acide aminé L-asparagine en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sang entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l’ADN et de l’ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.

À l’inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa déplétion rapide pendant le traitement par l’enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l’immunogénicité de l’enzyme.

Effets pharmacodynamiques

L’effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine dans le sang et le liquide céphalorachidien (LCR). L’effet pharmacodynamique (PD) d’Oncaspar a été évalué après administration intramusculaire (étude CCG‑1962) et intraveineuse (AALL07P4).

Dans l’étude CCG‑1962, l’effet PD d’Oncaspar a été évalué à travers différentes mesures de l’asparagine dans le sérum (n = 57) et dans le LCR (n = 50) de patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d’Oncaspar (2 500 unités/m² desurface corporelle) par voie intramusculaire, une dose lors de la phase d’induction et deux doses lors des phases d’intensification retardée. Une diminution de la concentration sérique d'asparagine était évidente au 4e jour après la première dose d'induction et a atteint un nadir apparent au 10e jour après la dose. Des concentrations sériques d'asparagine d'environ 1 µM ont persisté pendant environ 3 semaines. La concentration d'asparagine a chuté à moins de 3 µM lorsque l'activité de l'asparaginase était > 0,1 U/ml. Dans le LCR, la concentration d'asparagine de 2,3 µM observée avant le traitement a chuté à 1,1 µM au jour 7 et à 0,6 µM au jour 28 de la phase d'induction (voir la rubrique Efficacité et sécurité cliniques).

Dans l'étude AALL07P4, l'effet PD d'Oncaspar a été évalué chez 47 sujets évaluables atteints d'une LLA à précurseurs B à haut risque, qui ont reçu des doses intraveineuses d'Oncaspar de 2 500 U/m² de surface corporelle pendant les phases d'induction et de consolidation. Les concentrations plasmatiques de L‑asparagine ont chuté en-dessous de la limite de quantification du dosage dans les 24 heures qui ont suivi la dose d'induction et la première dose de consolidation d'Oncaspar et la déplétion a persisté pendant environ 2 semaines. Les concentrations d'asparagine dans le LCR étaient diminuées au 4e jour après la dose d'induction et restaient largement indécelables au 18e jour après l'administration.

Sur la base des résultats de ces deux études, une dose d'Oncaspar de 2 500 U/m² de surface corporelle administrée par voie intramusculaire (CCG‑1962) et intraveineuse (AALL07P4) permet de maintenir la déplétion de la L‑asparagine pendant environ deux semaines après l'administration.

Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité d’Oncaspar ont été évaluées sur la base de trois études cliniques utilisant Oncaspar, solution injectable/pour perfusion comme traitement de première intention dans la LLA : l’étude CCG‑1962 menée chez des patients atteints d’une LLA à risque standard ; l’étude AALL07P4 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque ; l’étude DFCI 11‑001 incluant des patients atteints d’une LLA à risque standard ou à haut risque.

L’efficacité d’Oncaspar chez les patients atteints de LLA présentant une maladie en rechute/réfractaire et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d’E. coli repose sur un groupe de 94 patients inclus dans six études en ouvert [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].

Traitement de première intention (patients atteints de LLA non hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d’E. coli)
La sécurité et l’efficacité d’Oncaspar ont été évaluées au cours d’une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude CCG‑1962). Dans cette étude, 118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d’E. coli dans le cadre d’un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2 500 unités/m² de surface corporelle le jour 3 de la phase d’induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d’intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d’E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de 6 000 unités/m² de surface corporelle trois fois par semaine, soit 9 doses au total pendant la phase d’induction et 6 doses au total pendant chaque phase d’intensification retardée.

La détermination principale de l’efficacité reposait sur la preuve d’une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d’E. coli. L’objectif fixé par le protocole était l’obtention d’une déplétion en asparagine à une concentration sérique  1 M. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.

Dans toutes les phases de traitement, les concentrations sériques d’asparagine ont diminué dans les 4 jours qui ont suivi la première administration d’asparaginase, et sont restées faibles pendant environ 3 semaines aussi bien dans le bras recevant Oncaspar que dans celui recevant la L-asparaginase native dérivée d’E. coli. Les concentrations sériques d’asparagine obtenues pendant la phase d’induction sont présentées en figure 1. Les profils de déplétion en asparagine sérique dans les deux phases d’intensification retardée sont comparables à ceux observés lors de la phase d’induction.

Figure 1 : Asparagine sérique moyenne ( erreur standard) pendant la phase d’induction de l’étude CCG‑1962

Remarque :  Oncaspar (2 500 unités/m² de surface corporelle en intramusculaire) était administré le jour 3 de la phase d’induction de 4 semaines. La L-asparaginase native dérivée d’E. coli (6 000 unités/m² de surface corporelle en intramusculaire) était administrée 3 fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d’induction.

 
Les concentrations en asparagine dans le LCR ont été mesurées chez 50 patients pendant la phase d’induction. Ces concentrations ont diminué, passant d’une concentration moyenne avant traitement de 3,1 µM à une concentration de 1,7 µM le jour 4  1 et de 1,5 µM au jour 25  1 après l’administration d’Oncaspar. Ces résultats étaient comparables à ceux observés dans le bras recevant la L-asparaginase native dérivée d’E. coli.

Les données relatives à la survie sans événement (SSE) pour les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d’E. coli sont résumées dans le tableau 2 ; l’étude CCG‑1962 n’avait pas pour objectif d’évaluer les différences en termes de taux de SSE.

Tableau 2 : Taux de survie sans événement à 3, 5 et 7 ans (étude CCG‑1962)

Dans l’étude CCG‑1962, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l’incidence et le type d’effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d’intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).

Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à moins de 31 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude AALL07P4). Il s’agissait d’une étude ouverte, randomisée, contrôlée comparant une asparaginase pégylée expérimentale à Oncaspar comme composant d’une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention de la LLA. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants : a) âge compris entre 1 et 10 ans : numération ≥ 50 000/μl ; b) âge compris entre 10 et 30 ans : numération indifférente ; c) corticothérapie antérieure : numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l’exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude : 54 patients ont été randomisés pour recevoir 2 500 U/m² de surface corporelle d’Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir l’asparaginase pégylée expérimentale. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2 500 unités/m^² de surface corporelle pendant les phases d’induction, de consolidation, d’intensification retardée et d’entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin-Frankfurt-Münster augmenté. Le pourcentage de patients du bras Oncaspar dont le statut de la maladie résiduelle minime évaluable (MRM) était négatif (< 0,1 % de cellules leucémiques dans la moelle osseuse) au jour 29 de la phase d’induction était de 80 % (40/50). À 4 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 81,8 % [IC à 95 % : 62,9 % à 91,7 %] et de 90,4 % [IC à 95 % : 78,5 % à 95,9 %], respectivement. Globalement, dans le groupe Oncaspar, le taux d’hypersensibilité tous grades confondus était de 5,8 %, celui des réactions anaphylactiques de 19,2 % et celui des pancréatites de 7,7 %. Le taux de neutropénie fébrile de grade 3 ou plus était de 15,4 %.

L'étude DFCI 11‑001, conduite par le Dana‑Farber Cancer Institute (DFCI), est une étude en cours multicentrique, randomisée, contrôlée par un traitement actif, comparant une asparaginase pégylée intraveineuse expérimentale à Oncaspar, chez des enfants et des adolescents âgés de 1 à moins de 22 ans atteints d'une LLA nouvellement diagnostiquée et recevant un protocole thérapeutique du consortium LLA du DFCI. Au total, 239 patients ont été randomisés, parmi lesquels 237 ont été traités avec le médicament de l'étude (146 de sexe masculin et 91 de sexe féminin), dont 119 patients (115 avec un diagnostic de LLA) ont été traités par Oncaspar 2500 U/m². Le traitement était administré pendant la phase d'induction (jour 7), puis toutes les 2 semaines pendant 30 semaines de traitement post-induction. La randomisation des patients a été stratifiée en fonction du groupe de risque (risque standard/haut/très haut), incluant la LLA à lymphocytes B et T. Le pourcentage de patients du bras Oncaspar présentant une MRM évaluable à faible risque en fin d'induction (< 0,001 de maladie détectable) au jour 32 était de 87,9 % (80/91). Le taux de SSE était de 98,0 [IC à 95 % : 92,3, 99,5] à un an ; la SG à 1 an étant de 100 [IC à 95 % : 100, 100] dans cette étude.

Patients atteints de LLA hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d’E. coli
Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d’E. coli ont été exposés à Oncaspar. Un patient a reçu des doses d’Oncaspar de 250 et 500 unités/m² de surface corporelle par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2 000 ou 2 500 U/m² de surface corporelle par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les 65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l’étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46 %), une rémission partielle chez 7 patients (11 %) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2 %). Dans l’étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d’induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 (27 %) ont présenté une rémission complète, 1 (9 %) une rémission partielle, 1 (9 %) une amélioration hématologique et 2 (18 %) une efficacité thérapeutique. L’efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d’entretien, 19 patients ont été évalués : 17 patients (89 %) ont présenté une rémission complète et 1 patient (5 %) une efficacité thérapeutique.

Les propriétés pharmacocinétiques d’Oncaspar reposent sur l’activité de l’asparaginase mesurée par un test enzymatique après administration intramusculaire (CCG‑1962) et intraveineuse (AALL07P4, DFCI 11‑001).

Dans l'étude CCG‑1962, l'activité moyenne de l'asparaginase a atteint un pic de 1 U/ml le jour 5 après l'injection. La demi-vie moyenne après absorption au niveau du site d'injection était de 1,7 jour et la demi-vie d'élimination de 5,5 jours. Le volume de distribution à l'état d'équilibre et la clairance étaient estimées à 1,86 l/m² et 0,169 l/m² par jour, respectivement.

Dans l'étude AALL07P4, les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par analyse pharmacocinétique non compartimentale sur des échantillons plasmatiques séquentiels, après administration d'une dose unique intraveineuse de 2 500 U/m² pendant la phase d'induction (voir rubrique 5.1). Les résultats sont présentés dans le tableau 3. La Cmax et l'ASC d'Oncaspar avaient tendance à être plus faibles chez les patients de sexe masculin, chez ceux dont l'IMC était plus élevé et chez ceux qui étaient âgés de plus de 10 ans. Pendant la phase d'induction, après une dose unique intraveineuse d'Oncaspar 2 500 U/m², une activité de l'asparaginase ≥ 0,1 U/ml a persisté jusqu'à 18 jours après l'administration de la dose chez 95,3 % des sujets.

Dans l'étude DFCI 11‑001, l'activité de l'asparaginase a été évaluée après une dose unique intraveineuse d'Oncaspar 2 500 U/m² de surface corporelle pendant la phase d'induction, puis toutes les deux semaines pendant la phase post-induction (voir rubrique 5.1). Pendant la phase d'induction, une activité plasmatique de l'asparaginase ≥ 0,1 U/ml persistait chez 93,5 % des sujets, 18 jours après l'administration. Pendant la phase post‑induction, une activité minimale (nadir) d'asparaginase supérieure à 0,4 U/ml persistait chez 100 % des sujets de la semaine 7 à la semaine 25. Ces résultats indiquent que lorsqu'Oncaspar 2 500 U/m² de surface corporelle est administré sous forme de dose unique et de doses répétées toutes les deux semaines, une activité de l'asparaginase cliniquement significative persiste pendant la totalité de l'intervalle entre les administrations (soit deux semaines).

Les patients présentant une LLA nouvellement diagnostiquée ont reçu une seule injection intramusculaire d’Oncaspar (2 500 U/m² de surface corporelle) ou de l’asparaginase native dérivée d’E. coli (25 000 U/m² de surface corporelle) ou d’Erwinia (25 000 U/m² de surface corporelle). La demi-vie d’élimination plasmatique d’Oncaspar était significativement plus longue d’un point de vue statistique (5,7 jours) que celle des asparaginases natives dérivées d’E. coli (1,3 jour) et d’Erwinia (0,65 jour). L’apoptose immédiate des cellules leucémiques in vivo, mesurée par fluorescence avec rhodamine, était identique pour les trois préparations à base de L-asparaginase.

Les patients dont la LLA avait rechuté plusieurs fois ont reçu soit Oncaspar, soit de l’asparaginase native dérivée d’E. coli lors de la phase d’induction. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à la dose de 2 500 U/m² de surface corporelle les jours 1 et 15 de la phase d’induction. La demi-vie plasmatique moyenne d’Oncaspar était de 8 jours chez les patients non hypersensibles (ASC de 10,35 U/ml/jour), et de 2,7 jours chez les patients hypersensibles (ASC de 3,52 U/ml/jour).

Populations particulières
Les études contrôlées n’étaient pas conçues pour évaluer formellement la pharmacocinétique d’Oncaspar dans une population particulière. Une évaluation de la pharmacocinétique de population d’Oncaspar reposant sur les données obtenues dans les études AALL07P4 (IV), DFCI 11‑001 (IV) et CCG‑1962 (IM) a permis de déterminer que la clairance (linéaire et saturable) augmentait à peu près proportionnellement à la surface corporelle et que le volume de distribution augmentait un peu plus que proportionnellement à la surface corporelle. Aucune différence statistiquement significative des caractéristiques PK n’a été observée dans cette analyse entre les sujets de sexe féminin et masculin.

L’impact de l’insuffisance rénale et hépatique sur la PK d’Oncaspar n’a pas été évalué. Étant donné que la pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n’est pas excrétée par les reins ; aucune modification de la pharmacocinétique d’Oncaspar n’est attendue chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Compte tenu de la distribution tissulaire ubiquitaire des enzymes protéolytiques responsables du métabolisme d’Oncaspar, le rôle exact du foie n’est pas connu. Cependant, une atteinte de la fonction hépatique ne devrait pas poser de problèmes cliniques majeurs en cas d’utilisation d’Oncaspar.

Il n’existe pas de données disponibles pour les patients âgés.

La comparabilité non clinique des paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques entre les deux formes pharmaceutiques d’Oncaspar, solution injectable/pour perfusion, et poudre pour solution, a été démontrée chez les chiens après une dose unique et des doses répétées (500 U/kg), par voie intraveineuse. Les études mentionnées ci-dessous ont été réalisées avec la formulation« solution injectable/pour perfusion ».

Toxicité aiguë
Seules des doses très élevées (25 000 à 100 000 U/kg de poids corporel) de pégaspargase administrées en une injection intrapéritonéale unique ont provoqué le décès de 14 % de toutes les souris traitées. Une légère hépatotoxicité a été observée avec les mêmes doses. Les effets indésirables étaient les suivants : perte de poids, horripilation et activité réduite. Une diminution du poids de la rate pourrait être le signe d’un potentiel effet immunosuppresseur du traitement.

La pégaspargase a été bien tolérée aussi bien par les rats que par les chiens qui ont reçu une dose unique allant jusqu’à 500 U/kg de poids corporel, par voie intraveineuse.

Toxicité à doses répétées
Une étude de 4 semaines menée sur des rats traités par une dose de 400 U/kg/jour de pégaspargase par voie intrapéritonéale a montré une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel par rapport au groupe témoin.

Une étude de 3 mois portant sur l’administration de pégaspargase par voie intrapéritonéale ou intramusculaire à des souris à des doses allant jusqu’à 500 U/kg a montré de légers changements hépatocellulaires, uniquement à la dose la plus élevée administrée par voie intrapéritonéale.

Un arrêt temporaire de la prise de poids corporel et une diminution temporaire de la numération totale des leucocytes ont été observées chez les chiens qui avaient reçu 1 200 U/kg de pégaspargase par semaine pendant 2 semaines. Une augmentation de l’activité de la transaminase glutamique pyruvique sérique a également été constatée chez un chien sur quatre.

Immunogénicité
Aucune réponse immunitaire n’a été détectée au cours d’une étude de 12 semaines sur des souris auxquelles de la pégaspargase était administrée chaque semaine à la dose de 10,5 U/souris, par voie intramusculaire ou intrapéritonéale.

Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée avec la pégaspargase.

Des études sur l’embryotoxicité de la L-asparaginase ont montré un potentiel tératogène chez les rates traitées du 6^e au 15^e jour de gestation, la dose sans effet observable (DSEO) pour les effets tératogènes s’élevant à 300 U/kg en administration intraveineuse. Chez les lapines, des doses de 50 ou 100 U/kg administrées par voie intraveineuse aux jours 8 et 9 de gestation ont engendré des fœtus viables, mais présentant des malformations congénitales : aucune DSEO n’a été déterminée. Plusieurs malformations et effets embryolétaux ont été observés avec des doses comprises dans la plage thérapeutique. Aucune investigation concernant l’effet sur la fertilité et le développement péri et post-natal n’a été menée.

Carcinogénicité, mutagénicité, fertilité
Aucune investigation de carcinogénicité ou étude à long terme de l’effet sur la fertilité chez les animaux n’a été menée avec la pégaspargase.

La pégaspargase ne s’est pas avérée mutagène lors du test d’Ames avec des souches de Salmonella typhimurium.

Phosphate disodique heptahydraté
Phosphate monosodique monohydraté
Chlorure de sodium
Saccharose
Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Flacon non entamé :
3 ans.

Solution reconstituée
La stabilité physico-chimique de la solution après reconstitution a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution n’exclue tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Solution diluée
La stabilité physico-chimique de la solution après reconstitution a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir la rubrique 6.3.

Flacon en verre flint de type I muni d’un bouchon en élastomère chlorobutyle recouvert d’une capsule amovible (en aluminium de 20 mm) contenant 3 750 U de pégaspargase.

Présentation de 1.

Le contact avec ce médicament peut provoquer des irritations. La poudre doit donc être manipulée et administrée avec beaucoup de précautions. L’inhalation de la vapeur et le contact avec la peau et les muqueuses, particulièrement les yeux, doivent être évités. Si le médicament entre en contact avec les yeux, la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement avec beaucoup d’eau pendant au moins 15 minutes.

Oncaspar doit être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire après reconstitution du produit. La poudre doit être reconstituée avec 5,2 ml d’eau pour préparations injectables avant l’administration (voir rubrique 4.2).

Instructions de manipulation
1.  Le personnel doit être formé sur la manière de manipuler et de transférer le médicament (les femmes enceintes ne peuvent pas travailler avec ce médicament).
2.  Procéder de manière aseptique.
3.  Respecter les procédures de manipulation des agents antinéoplasiques.
4.  Il est recommandé de porter des gants et des vêtements de protection jetables lors de la manipulation d’Oncaspar.
5.  Tous les objets ayant servi à l’administration ou au nettoyage, y compris les gants, doivent être jetés dans des sacs pour déchets à haut risque qui seront incinérés à haute température.

Reconstitution
1.  Injecter 5,2 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon à l’aide d’une seringue et d’une aiguille de calibre 21.
2.  Agiter doucement le flacon jusqu’à reconstitution de la poudre.
3.  Après la reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules visibles. Ne pas utiliser si la solution reconstituée est trouble ou si un précipité s’est formé. Ne pas secouer.
4.  Utiliser immédiatement la solution dans les 24 heures suivant la reconstitution, si le produit est conservé à moins de 25 °C.

Administration
1.  Inspecter les produits parentéraux pour vérifier l’absence de particules avant l’administration ; seule une solution limpide, incolore et exempte de particules visibles peut être utilisée.
2.  Administrer le médicament par voie intraveineuse ou intramusculaire. La solution doit être administrée lentement.
En cas d’injection intramusculaire, le volume injecté ne doit pas dépasser 2 ml chez l’enfant et l’adolescent et 3 ml chez l’adulte.
En cas d’administration intraveineuse, la solution doit être diluée dans 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution de glucose à 5 %.
La solution diluée peut être administrée pendant 1 à 2 heures avec une perfusion déjà en cours de chlorure de sodium à 9 mg/ml ou de glucose à 5 %. Ne pas perfuser d’autres médicaments par la même ligne intraveineuse en même temps qu’Oncaspar (voir rubrique 4.2).
Après dilution, la solution doit être utilisée immédiatement. S’il n’est pas possible d’utiliser la solution diluée immédiatement, elle doit être conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant maximum 48 heures (voir rubrique 6.3).

Élimination
Oncaspar est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation: 14 janvier 2016
Date du dernier renouvellement: 20 novembre 2020