Se reporter à la rubrique 4.2, tableau 2 pour les modifications de traitement recommandées.

En ce qui concerne les effets indésirables à médiation immunitaire suspectés, une évaluation appropriée doit être menée afin de confirmer l'étiologie et d’exclure d'autres étiologies. En fonction de la sévérité de l’effet indésirable, IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab devront être suspendus ou définitivement arrêtés. Un traitement par corticoïdes ou une thérapie endocrinienne devra être initié. Pour les évènements nécessitant une corticothérapie et lorsqu’une amélioration à un grade ≤ 1 est obtenue, une diminution des corticoïdes devra être initiée et poursuivi pendant au moins 1 mois. Il conviendra d’envisager d’augmenter la dose de corticoïdes et/ou d’utiliser des immunosuppresseurs systémiques supplémentaires en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration.

Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Pneumopathie à médiation immunitaire
Une pneumopathie à médiation immunitaire ou pneumopathie interstitielle diffuse, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, est survenue chez des patients recevant IMFINZI, IMFINZI en association avec le trémélimumab ou IMFINZI en association à une chimiothérapie à base de platine suivie par IMFINZI en association avec l’olaparib (voir rubrique 4.8). Pour les événements de grade 2, une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent devra être instaurée, suivie d'une réduction progressive de la posologie. Pour les événements de grade 3 ou 4, une dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée, suivie d'une réduction progressive de la posologie.
Pneumopathie et pneumopathie radique
Une pneumopathie radique est fréquemment observée chez les patients recevant une radiothérapie des poumons et la présentation clinique de la pneumopathie à médiation immunitaire est très similaire à celle de la pneumopathie radique. Dans l’étude PACIFIC, chez les patients ayant reçu au moins 2 cycles de chimioradiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours précédant le début de l’étude, une pneumopathie à médiation immunitaire ou radique est survenue chez 161 (33,9 %) patients dans le groupe traité par IMFINZI et 58 (24,8 %) dans le groupe placebo, y compris de grade 3 (3,4 % vs. 3,0 %) et de grade 5 (1,1 % vs. 1,7 %).

Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de pneumopathie (à médiation immunitaire ou radique). Les suspicions de pneumopathie doivent être confirmées par imagerie radiographique pour exclure les autres étiologies infectieuses ou liées à la maladie, et traitées conformément aux recommandations de la rubrique 4.2.

Hépatite à médiation immunitaire
Des cas d’hépatite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l’utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Surveiller les taux d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase, de bilirubine totale et de phosphatase alcaline avant l'initiation du traitement et avant chaque perfusion ultérieure. Une surveillance supplémentaire doit être envisagée en fonction de l'évaluation clinique. L’hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. Quelque soit le grade de l’événement, des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie.

Colite à médiation immunitaire
Des cas de colite ou de diarrhée à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Des effets indésirables de perforation intestinale et de perforation du gros intestin ont été signalés chez des patients recevant IMFINZI en association avec le trémélimumab. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de colite ou de diarrhée et de perforation intestinale et traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. Pour les événements de grade 2 à 4, des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie. En cas de suspicion de perforation intestinale, consulter immédiatement un chirurgien, QUELQUE SOIT le grade de l’événement.

Endocrinopathies à médiation immunitaire
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite à médiation immunitaire
Des cas de dysthyroïdies à médiation immunitaire (hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite) sont survenus chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab, et une hypothyroïdie peut suivre une hyperthyroïdie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés par des tests de la fonction thyroïdienne pour déceler d’éventuelles anomalies, avant et périodiquement au cours du traitement par IMFINZI et tel qu’indiqué en fonction de l’évaluation clinique. Ces dysthyroïdies à médiation immunitaire (hyperthyroïdie, hypothyroïdie et thyroïdite) doivent être traitées conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de grade 2 à 4, il convient d'instaurer une hormonothérapie thyroïdienne substitutive comme cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie/thyroïdite à médiation immunitaire de grade 2 à 4, une prise en charge symptomatique peut être mise en œuvre.
Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire
Des cas d’insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d’insuffisance surrénalienne. En cas d’insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie ainsi que d’une hormonothérapie substitutive, comme cliniquement indiqué, pour les grades 2 à 4.
Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire
Des cas de diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, qui peuvent se présenter dans un premier temps sous la forme d’une acidocétose diabétique, pouvant être d’issue fatale si elle n’est pas détectée à temps, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques de diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. Un traitement par insuline peut être instauré comme cliniquement indiqué pour les grades 2 à 4.

Hypophysite / hypopituitarisme à médiation immunitaire
Des cas d’hypophysite ou d’hypopituitarisme à médiation immunitaire ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d’hypophysite ou d’hypopituitarisme. En cas d’hypophysite ou d’hypopituitarisme symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie ainsi qu’une hormonothérapie substitutive, comme cliniquement indiqué, pour les grades 2 à 4.
Néphrite à médiation immunitaire
Des cas de néphrite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez les patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés par une évaluation de la fonction rénale pour déceler d’éventuelles anomalies avant et périodiquement pendant le traitement par IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab et traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4.

Eruption cutanée à médiation immunitaire
Des cas d’éruptions cutanées ou de dermatites à médiation immunitaire (incluant des pemphigoïdes), définies comme nécessitant l'utilisation de corticoïdes systémiques et sans autre étiologie évidente, ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Des cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d’éruption cutanée ou de dermatite et être traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie en cas de grade 2 (> 1 semaine) ou de grade 3 et 4.

Myocardite à médiation immunitaire
Une myocardite à médiation immunitaire, qui peut être fatale, est survenue chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire et être traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4. En l'absence d'amélioration dans les 2 à 3 jours suivant le début des corticoïdes, il convient d'instaurer rapidement un traitement immunosuppresseur supplémentaire. En cas de résolution (grade 0), une diminution des corticoïdes doit être débutée et poursuivie pendant au moins un mois.

Pancréatite à médiation immunitaire
Des cas de pancréatites à médiation immunitaire ont été décrits chez des patients recevant IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler tous signes et symptômes de pancréatite à médiation immunitaire et être traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire
Compte tenu du mécanisme d’action d’IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab, d’autres effets indésirables à médiation immunitaire éventuels peuvent survenir. Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été observés chez des patients traités par IMFINZI en monothérapie ou IMFINZI en association avec le trémélimumab : myasthénie grave, myélite transverse, myosite, polymyosite, rhabdomyolyse, méningite, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré, thrombopénie immunitaire, arthrite à médiation immunitaire, uvéite et cystite non infectieuse (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes et être traités, conformément aux recommandations en rubrique 4.2. Des corticoïdes doivent être administrés à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la posologie pour les grades 2 à 4.

Réactions liées à la perfusion
Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Des cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés chez des patients recevant IMFINZI ou IMFINZI en association avec le trémélimumab (voir rubrique 4.8). Des réactions liées à la perfusion doivent être prises en charge selon les recommandations en rubrique 4.2. En cas de grade de sévérité 1 ou 2, il est possible d'envisager pour les réactions liées à la perfusion ultérieures, une prémédication prophylactique. Pour les grades 3 ou 4, les réactions sévères liées à la perfusion doivent être prises en charge conformément à la pratique médicale courante, aux recommandations cliniques appropriées et /ou aux recommandations des sociétés savantes en vigueurs.

Patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante
Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d’études observationnelles suggèrent un risque accru d’effets indésirables liés à l’immunité après un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de MAI sous-jacentes étaient fréquentes, mais la majorité était légère et gérable.

Précaution spécifique à la maladie (CVB)
Cholangite et infections des voies biliaires
La cholangite et les infections des voies biliaires ne sont pas rares chez les patients atteints de CVB avancés. Des événements de type cholangite ont été rapportés dans l'étude TOPAZ-1 dans les deux groupes de traitement (14,5 % [IMFINZI + chimiothérapie] contre 8,2 % [placebo + chimiothérapie]) ; ces cas étaient principalement associés à des prothèses biliaires et n'étaient pas d’étiologie à médiation immunitaire. Les patients atteints de CVB (en particulier ceux avec une prothèse biliaire) doivent être étroitement surveillés pour détecter l'apparition d'une cholangite ou d’infections des voies biliaires avant l'instauration du traitement et, régulièrement, par la suite.

Précaution spécifique au traitement (IMFINZI en association avec l'olaparib dans le cancer de l'endomètre)
Toxicité hématologique
Des cas d’aplasie pure des globules rouges (érythroblastopénie) (voir rubrique 4.8) ont été rapportés lors du traitement d’entretien par l’olaparib en association avec IMFINZI après un traitement par IMFINZI en association avec une chimiothérapie à base de platine. Si le diagnostic d’érythroblastopénie est confirmé, le traitement par IMFINZI et olaparib doit être arrêté.

Des cas d’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) ont été rapportés lors du traitement d’entretien par l’olaparib en association avec IMFINZI, après un traitement par IMFINZI en association avec une chimiothérapie à base de platine. Si le diagnostic d’AHAI est confirmé, le traitement par IMFINZI et olaparib doit être arrêté.

CBNPC métastatique
Les données disponibles sont limitées chez les patients âgés (≥ 75 ans) traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine (voir rubrique 5.1). Un examen attentif du rapport bénéfice/risque potentiel de ce schéma thérapeutique est recommandé sur une base individuelle.

Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant les conditions suivantes à l’inclusion ont été exclus des études cliniques : statut de performance ECOG ≥ 2 ; une maladie auto-immune active ou précédemment documentée au cours des 2 ans ayant précédé le début de l’étude ; un antécédent d’immunodéficience ; un antécédent d’effets indésirables à médiation immunitaire sévères ; pathologies nécessitant une immunosuppression systémique, à l’exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ; maladies concomitantes non contrôlées ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant ou après le début d’IMFINZI. En l’absence de données, le durvalumab doit être utilisé avec prudence chez ces populations après une évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel sur une base individuelle.
La sécurité de l’irradiation crânienne prophylactique (ICP) concomitante avec IMFINZI chez les patients présentant un CBPC‑SE n’est pas connue.

Pour plus d’information sur les critères d’exclusion spécifiques à chaque étude, se référer à la rubrique 5.1.

L’utilisation de corticoïdes systémiques ou immunosupresseurs avant de débuter le durvalumab, à l’exception de dose physiologique de corticostéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), n’est pas recommandée en raison de son interférence possible avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité du durvalumab. Néanmoins, le traitement par corticoïdes systémiques ou immunosupresseurs peut être utilisé après avoir débuté le durvalumab pour traiter les effets indésirables liés à l'immunité (voir rubrique 4.4).

Aucune étude pharmacocinétique (PK) d’interaction médicamenteuse formelle n’a été menée avec le durvalumab. Les voies d’élimination principales du durvalumab étant le catabolisme des protéines via le système réticuloendothélial ou de disposition médiée par la cible, aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est attendue. Les interactions médicamenteuses PK entre le durvalumab et la chimiothérapie ont été évaluées dans l’étude CASPIAN et il a été montré que le traitement concomitant par durvalumab n’impactait pas la PK de l’étoposide, du carboplatine ou du cisplatine. En outre, sur la base de l’analyse PK de population, la chimiothérapie concomitante n’a pas eu d’impact significatif sur la PK du durvalumab. Les interactions médicamenteuses PK entre le durvalumab en association avec le trémélimumab et la chimiothérapie à base de platine ont été évaluées dans l’étude POSEIDON et n’ont révélé aucune interaction PK cliniquement significative entre le trémélimumab, le durvalumab, le nab-paclitaxel, la gemcitabine, le pemetrexed, le carboplatine ou le cisplatine en traitement concomitant.
De plus, dans l’étude DUO-E, l’exposition au durvalumab était similaire dans les deux bras de traitement, ce qui indique qu’il n’y a eu aucune interaction médicamenteuse PK cliniquement significative entre le durvalumab et l’olaparib, bien que l’exposition à l’olaparib n’ait pas été mesurée tout au long de l’étude.

Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par le durvalumab et la poursuivre pendant au moins 3 mois après la dernière administration de durvalumab.

Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du durvalumab chez la femme enceinte. Sur la base de son mécanisme d’action, le durvalumab peut potentiellement impacter l’évolution de la grossesse. Dans un modèle murin allogénique de grossesse, la perturbation de la voie de signalisation PD-L1 a conduit à une augmentation des pertes fœtales. Les études chez l’animal sur le durvalumab n’ont pas révélé de reprotoxicité (voir rubrique 5.3). Il est connu que l’immunoglobuline humaine IgG1 traverse la barrière placentaire et le passage placentaire du durvalumab a été confirmé dans les études réalisées sur les animaux. L’administration du durvalumab chez la femme enceinte peut causer des dommages chez le fœtus en conséquence son utilisation n’est recommandée ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer sans méthode efficace de contraception pendant le traitement et pour au moins 3 mois après la dernière dose.

Allaitement
On ignore si le durvalumab est sécrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez les singes cynomolgus ont montré de faibles taux de durvalumab dans le lait maternel au 28^ème jour après la naissance (voir rubrique 5.3). Chez les humains, les anticorps peuvent être secrétés dans le lait maternel, toutefois le potentiel d’absorption et la nature des dommages éventuels chez le nouveau-né sont inconnus. Ainsi un risque potentiel pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’arrêter l’allaitement, soit d’arrêter ou de temporairement suspendre le durvalumab, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité
Aucune donnée n’est disponible sur les effets possibles du durvalumab sur la fertilité des humains ou des animaux.

Le durvalumab n’a pas d’influence ou a une influence négligeable sur la capacité à conduire un véhicule et à utiliser des machines.

Il n’y pas d’information sur le surdosage avec durvalumab. Dans le cas d’un surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour tous signes ou symptômes d’effets indésirables, et un traitement symptomatique adapté doit être mis en place immédiatement.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments conjugués, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF03.

Mécanisme d’action
L’expression de la protéine ligand-1 de mort cellulaire programmée (PD-L1) est une réponse immunitaire adaptative qui permet aux tumeurs d’échapper à la détection et à la destruction par le système immunitaire. L’expression de PD-L1 peut être induite par des signaux inflammatoires (l’interféron gamma par exemple) et PD-L1 peut être exprimée à la fois sur des cellules tumorales et sur des cellules immunitaires associées à la tumeur dans un microenvironnement tumoral. PD-L1 inhibe la fonction et l’activation des lymphocytes T par l’interaction avec PD-1 et CD80 (B7.1). En se liant à ses récepteurs, PD-L1 réduit l’activité et la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques et la production de cytokines.
Le durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) entièrement humain, qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1). Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales et augmente l’activation des lymphocytes T.

L’association du trémélimumab, un inhibiteur de CTLA-4 et du durvalumab, un inhibiteur de PD-L1 contribue à renforcer l’activation et le fonctionnement des lymphocytes T antitumoraux à plusieurs étapes de la réponse immunitaire, maximisant ainsi l’activité antitumorale. Dans des modèles murins de tumeurs syngéniques, le double blocage de PD-L1 et CTLA-4 a entraîné une activité antitumorale accrue.

Efficacité et sécurité cliniques
Des doses de durvalumab de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 1 120 mg toutes les 3 semaines ou de 1500 mg toutes les 4 semaines ont été évaluées dans les études cliniques du CBNPC, CBPC-SE et du cancer de l’endomètre. Sur la base de la modélisation et de la simulation de l'exposition, de la relation entre exposition et toxicité et les comparaisons des données d’exposition-efficacité, il n’est anticipé aucune différence cliniquement significative d'efficacité et de tolérance entre les doses de durvalumab de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 1 120 mg toutes les 3 semaines ou 1 500 mg toutes les 4 semaines.

CBNPC – Etude PACIFIC
L’efficacité d’IMFINZI a été évaluée dans l’étude PACIFIC, une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, multicentrique portant sur 713 patients atteints d’un CBNPC localement avancé, non opérable. Les patients avaient reçu au moins 2 cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine dans les 1 à 42 jours précédant le début de l’étude et avait un score de performance de l’ECOG de 0 ou 1. Quatre-vingt-douze pour cent des patients avaient reçu une dose de radiation totale de 54 à 66 Gy. L’étude a exclu les patients dont la maladie avait progressé après avoir reçu une chimioradiothérapie, les patients ayant été précédemment exposés à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, les patients atteints d’une maladie auto-immune active ou préalablement documentée dans les 2 ans suivant le début de l’étude ; ceux ayant un antécédent d’immunodéficience ; un antécédent d’effets indésirables à médiation immunitaire graves ; ceux ayant des affections médicales nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique, hormis un traitement par corticoïdes systémiques à dose physiologique ; ceux ayant une tuberculose active, ou une hépatite B ou C ou une infection par le VIH, ou ceux ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2 :  1 en vue de recevoir soit IMFINZI à la dose de 10 mg/kg (n = 476) soit un placebo à la dose de 10 mg/kg (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois maximum ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction du genre, de l’âge (< 65 ans vs. ≥ 65 ans) et du statut tabagique (fumeur vs. non-fumeur). Les patients dont la maladie était contrôlée à 12 mois ont eu le choix d’être à nouveau traités au moment de la progression de la maladie. Les évaluations tumorales ont eu lieu toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois puis toutes les 12 semaines par la suite.

Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression tumorale PD-L1. Lorsqu'ils étaient disponibles, des échantillons de tissus tumoraux d'archives prélevés avant la chimioradiothérapie ont été testés rétrospectivement pour l'expression de PD-L1 sur des cellules tumorales (TC) en utilisant le test IHC VENTANA PD-L1 (SP263). Sur les 713 patients randomisés, 63 % ont fourni un échantillon de tissu d'une qualité et d'une quantité suffisantes pour déterminer l'expression de PD-L1 et 37 % étaient inconnus.

Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l’étude étaient les suivantes : hommes (70 %), âge ≥ 65 ans (45 %), âge ≥ 75 ans (8 %), Blancs (69 %), Asiatiques (27 %), autres (4 %), fumeurs actifs (16 %), anciens fumeurs (75 %), personnes n’ayant jamais fumé (9 %), Performance Status ECOG 0 (49 %), Performance Status ECOG 1 (51 %). Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : grade IIIA (53 %), grade IIIB (45 %), sous-groupes de patients avec une histologie squameuse (46 %), non squameuse (54 %). Parmi les 451 patients avec un statut PD-L1 disponible, 67% étaient TC ≥ 1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD-L1 TC ≥ 25 % (35 %)] et 33 % étaient TC < 1 %.

Les 2 critères d’évaluation principaux de l’étude étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) d’IMFINZI vs. placebo. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la SSP à 12 mois (SSP 12) et à 18 mois (SSP 18) depuis la randomisation et le délai depuis la randomisation jusqu’à seconde progression (SSP2). La SSP a été évaluée sur la base d’une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review) selon les critères RECIST v1.1.

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le groupe traité par IMFINZI comparativement au groupe placebo [Hazard Ratio (HR) = 0,52 (IC à 95 % : 0,42 à 0,65), p < 0,0001]. L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le groupe traité par IMFINZI comparativement au groupe placebo [HR = 0.68 (IC à 95 % : 0,53 à 0,87), p = 0,00251].

Dans l'analyse de suivi à 5 ans, avec un suivi médian de 34,2 mois, IMFINZI a continué à démontrer une amélioration de la SG et de la SSP par rapport au placebo. Les résultats de l'analyse principale et de l'analyse de suivi de la SG et la SSP sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5. Résultats d’efficacité de l’étude PACIFIC

^a Analyse principale de la SSP à la date limite de recueil des données du 13 février 2017. Analyse principale de la SG et de la SSP2 à la date limite de recueil des données du 22 mars 2018.
^b Analyse de suivi de SG et de SSP à la date limite de recueil des données du 11 janvier 2021.
^c La SSP2 est définie comme le délai entre la date de randomisation et la date de la seconde progression (définie par la pratique clinique locale standard) ou le décès.
NA Non atteint

Les courbes de Kaplan-Meier de la SG et de la SSP de l’analyse de suivi à 5 ans sont présentées dans les figures 1 et 2.

Les améliorations de la SSP et de la SG en faveur des patients recevant IMFINZI comparativement à ceux recevant le placebo ont été constamment observées dans la totalité des sous-groupes prédéfinis analysés, y compris l’origine ethnique, l’âge, le genre, les antécédents tabagiques, le statut de mutation de l’EGFR et l’histologie.

 
Analyse post-hoc en sous-groupe en fonction de l’expression PD-L1
Des analyses additionnelles en sous-groupes ont été réalisées pour évaluer l’efficacité en fonction de l’expression tumorale PD-L1 (≥ 25%, 1 - 24 %, ≥ 1 %, < 1 %) et pour les patients pour lesquels le statut PD-L1 ne pouvait être établi (PD-L1 inconnu). Les résultats de SSP et de SG de l’analyse de suivi à 5 ans sont résumés dans les figures 3, 4, 5 et 6.

Figure 5. Analyse en sous-groupe de la SG (Forest plot) selon le taux d’expression de PD-L1

Figure 6. Analyse en sous-groupe de la SSP (Forest plot) selon le taux d’expression de PD-L1

Le profil de tolérance général de durvalumab dans le sous groupe PD-L1 TC ≥ 1 % était en ligne avec la population ITT, il en était de même dans le sous-groupe PD-L1 TC< 1 %.

Critères rapportés par le patient (PRO)
Les symptômes sur l’état fonctionnel et la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) rapportés par les patients ont été recueillis à l’aide de l’échelle EORTC QLQ-C30 et de son module sur le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 et le C30 ont été évalués à l’inclusion, toutes les 4 semaines pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu’à l’achèvement de la période de traitement ou l’arrêt d’IMFINZI pour cause de toxicité ou de progression de la maladie. L’observance était similaire entre les groupes de traitement par IMFINZI et le placebo (83 % vs. 85,1 % dans tous les formulaires évaluables complétés).

À l’inclusion, aucune différence n’a été observée entre les groupes IMFINZI et placebo en ce qui concerne les symptômes sur l’état fonctionnel et HRQoL rapportés par les patients. Pendant toute la durée de l’étude jusqu’à la Semaine 48, aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes IMFINZI et placebo en ce qui concerne les symptômes sur l’état fonctionnel et HRQoL (tels qu’évalués par une différence supérieure ou égale à 10 points).

CBNPC – Étude POSEIDON 
POSEIDON était une étude visant à évaluer l’efficacité d’IMFINZI avec ou sans trémélimumab en association avec une chimiothérapie à base de platine. POSEIDON était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez 1 013 patients atteints d’un CBNPC métastatique en l’absence de mutation activatrice de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) ou de ALK (anaplastic lymphoma kinase). Les patients atteints d’un CBNPC métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement étaient éligibles pour l’inclusion. Les patients n’avaient jamais reçu de chimiothérapie ni aucun autre traitement systémique pour leur CBNPC métastatique. Avant la randomisation, le statut tumoral PD-L1 des patients avait été confirmé au moyen du test Ventana PD-L1 (SP263). Les patients présentaient un indice de performance de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)/l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l’inclusion

L’étude a exclu les patients présentant les conditions suivantes : maladie auto-immune active ou précédemment documentée ; métastases cérébrales actives et/ou non traitées ; antécédent d’immunodéficience ; administration d’immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant le début du traitement par IMFINZI ou trémélimumab, à l’exception d’une dose physiologique de corticoïdes systémiques ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ; ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI et/ou trémélimumab (voir rubrique 4.4).

La randomisation a été stratifiée selon l’expression de PD-L1 des cellules tumorales (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % vs TC < 50 %), le stade de la maladie (stade IVA vs stade IVB, d’après la 8e édition de la classification de l’American Joint Committee on Cancer) et l’histologie (non épidermoïde vs épidermoïde).

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 pour recevoir : 

• Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg + trémélimumab 75 mg et chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles puis IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie. Une cinquième dose de trémélimumab 75 mg a été administrée à la semaine 16 en même temps que la dose 6 d’IMFINZI.
• Bras 2 : IMFINZI 1 500 mg + chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles puis IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie. 
• Bras 3 : Chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Les patients étaient autorisés à recevoir 2 cycles supplémentaires (un total de 6 cycles après randomisation), selon l’indication clinique et à la discrétion de l’investigateur.

Dans les 3 bras de traitement, les patients ont reçu l’un des protocoles de chimiothérapie suivants basés sur l’histologie : 

• CBNPC non épidermoïde
• Pemetrexed 500 mg/m² + carboplatine ASC 5-6 ou cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Sauf contre-indication soulevée par l’investigateur, un traitement d’entretien par pemetrexed pouvait être administré.
• CBNPC épidermoïde
• Gemcitabine 1 000 ou 1 250 mg/m² aux Jours 1 et 8 + cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5-6 au Jour 1 toutes les 3 semaines. 
• CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde
• Nab-paclitaxel 100 mg/m² aux Jours 1, 8 et 15 + carboplatine ASC 5 - 6 au Jour 1 toutes les 3 semaines.

Le trémélimumab a été administré en 5 doses au maximum, sauf en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement par IMFINZI et le traitement d’entretien par pemetrexed basé sur l’histologie (si possible) étaient poursuivis jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Des évaluations tumorales ont été réalisées à la semaine 6 et à la semaine 12 à partir de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression objective confirmée de la maladie. Les évaluations de la survie avaient lieu tous les 2 mois après l’arrêt du traitement.

Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la SSP et la SG avec IMFINZI + chimiothérapie à base de platine versus chimiothérapie à base de platine seule. Les principaux critères secondaires d’évaluation de l’étude étaient la SSP et la SG avec l’association IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine versus chimiothérapie à base de platine seule. Les critères secondaires d’évaluation étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR). La SSP, le TRO et la DDR ont été évalués sur la base d’une revue centralisée indépendante en aveugle BICR selon les critères RECIST v1.1.

La démographie et les caractéristiques initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l’étude étaient les suivantes : hommes (76,0 %), âge ≥ 65 ans (47,1 %), âge ≥ 75 ans (11,3 %), âge médian 64 ans (de 27 à 87 ans), Caucasiens (55,9 %), Asiatiques (34,6 %), Noirs ou Afro-Américains (2,0 %), autres (7,6 %), non-hispaniques ou latinos (84,2 %), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (78,0 %), IP OMS/ECOG 0 (33,4 %), IP OMS/ECOG 1 (66,5 %). Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : stade IVA (50,0 %), stade IVB (49,6 %), sous-groupes de patients avec une histologie épidermoïde (36,9 %), non épidermoïde (62,9 %), métastases cérébrales (10,5 %), expression PD-L1 TC ≥ 50 % (28,8 %), expression PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine vs. chimiothérapie à base de platine seule. L’association IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP vs. la chimiothérapie à base de platine seule. Les résultats sont résumés ci-dessous. 

Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude POSEIDON 

^a Analyse de la SSP à la date limite de recueil des données du 24 juillet 2019 (durée médiane de suivi 10,15 mois). Analyse de la SG à la date limite de recueil des données du 12 mars 2021 (durée médiane de suivi 34,86 mois). Les limites pour la déclaration de l’efficacité (Bras 1 vs. Bras 3 : SSP 0,00735, SG 0,00797 ; bilatéral) ont été déterminées sur la base d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets voisine d’une approche de type O’Brien Fleming. La SSP a été déterminée par un BICR selon les critères RECIST v1.1.
^b Le HR est dérivé en utilisant un modèle de Cox pH stratifié selon PD-L1, l’histologie et le stade de la maladie.
^c valeur de p bilatérale basée sur un test du log-rank test stratifié selon PD-L1, l’histologie et le stade de la maladie.
^d Réponse objective confirmée.
^e Analyse post-hoc.
NA = Non Atteint, IC = Intervalle de confiance

La figure 9 résume les résultats d’efficacité de la SG en fonction de l’expression tumorale PD-L1 dans les analyses en sous-groupe préspécifiées.

Population âgée

Un total de 75 patients âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans les bras IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine (n=35) et une chimiothérapie à base de platine seule (n=40) dans l'étude POSEIDON. Un HR exploratoire de 1,05 (IC à 95 % : 0,64 ; 1,71) pour la SG a été observé pour IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine versus une chimiothérapie à base de platine dans ce sous-groupe d'étude. De plus, des taux plus élevés d'effets indésirables graves et d'arrêt pour cause d'effets indésirables ont été notés chez les patients traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab et la chimiothérapie à base de platine (voir rubrique 4.8). En raison de la nature exploratoire de cette analyse de sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée, mais il est recommandé de prendre des précautions lorsque le traitement est envisagé pour des patients âgés.

CBPC – Étude CASPIAN
L’étude CASPIAN était conçue pour évaluer l’efficacité d’IMFINZI avec ou sans trémélimumab en association avec l’étoposide associé au carboplatine, ou au cisplatine. CASPIAN était une étude multicentrique randomisée menée en ouvert chez 805 patients atteints d’un CBPC-SE naïfs de traitement avec un indice de performance OMS/ECOG de 0 ou 1, pesant > 30 kg, aptes à recevoir une chimiothérapie à base de platine en traitement de première ligne du CBPC, avec une espérance de vie ≥12 semaines, au moins une lésion cible selon les critères RECIST 1.1 et une fonction organique et médullaire adéquate. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées étaient éligibles. L’étude n’incluait pas de patients ayant des antécédents de radiothérapie thoracique ; des antécédents de déficit immunitaire primitif actif ; des affections auto-immunes, y compris un syndrome paranéoplasique (SPN) ; des affections auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures ; ayant utilisé des immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant la première dose de traitement, à l’exception d’une dose physiologique de corticoïdes systémiques ; ayant une tuberculose ou une hépatite B ou C ou une infection à VIH active ; ou patients recevant un vaccin atténué vivant au cours des 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI.

La randomisation était stratifiée selon le traitement à base de platine (carboplatine ou cisplatine) prévu au cycle 1.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 : 1 pour recevoir :

• Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg + trémélimumab 75 mg + étoposide et soit carboplatine, soit cisplatine.
• Bras 2 : IMFINZI 1 500 mg + étoposide et soit carboplatine, soit cisplatine.
• Bras 3 : soit carboplatine (ASC 5 ou 6 mg/ml/min), soit cisplatine (75-80 mg/m²) au Jour 1 et étoposide (80-100 mg/m²) par voie intraveineuse aux Jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours entre 4 et 6 cycles.

Pour les patients randomisés dans les bras 1 et 2, l’étoposide et soit le carboplatine, soit le cisplatine, étaient limités à 4 cycles, toutes les 3 semaines après la randomisation. IMFINZI en monothérapie était poursuivi toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’administration d’IMFINZI en monothérapie était autorisée au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et tirait un bénéfice clinique tel que déterminé par l’investigateur.

Les patients randomisés dans le bras 3 étaient autorisés à recevoir un total de 6 cycles d’étoposide et soit de carboplatine, soit de cisplatine. À l’issue de l’étoposide + platine, une ICP était autorisée uniquement dans le Bras 3, à la discrétion de l’investigateur.

Des évaluations tumorales ont été réalisées à la semaine 6 et à la semaine 12 à partir de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression objective confirmée de la maladie. Les évaluations de la survie avaient lieu tous les 2 mois après l’arrêt du traitement.

Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la SG sous IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine seuls (bras 3) et IMFINZI + trémélimumab + étoposide + platine (bras 1) vs. étoposide + platine seuls (bras 3). Le principal critère secondaire d’évaluation était la SSP. Les autres critères secondaires d’évaluation étaient le TRO, points de référence de la SG et de la SSP, ainsi que les PRO. La SSP et le TRO ont été évalués par l’investigateur conformément aux critères RECIST v1.1. 

Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les deux bras de l’étude (268 patients dans le bras 2 et 269 patients dans le bras 3). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l’étude étaient les suivantes : hommes (69,6 %), âge ≥ 65 ans (39,6 %), âge médian 63 ans (de 28 à 82 ans), Caucasiens (83,8 %), Asiatiques (14,5 %), Noirs ou Afro-Américains (0,9 %), Autres (0,6 %), Non Hispaniques ou Latino-Américains (96,1%), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (93,1 %), personnes n’ayant jamais fumé (6,9 %), Performance Status ECOG 0 (35,2 %), Performance Status ECOG 1 (64,8 %), Stade IV 90,3 %, 24,6 % des patients ont reçu du cisplatine et 74,1 % des patients ont reçu du carboplatine. Dans le bras 3, 56,8 % des patients ont reçu 6 cycles d’étoposide + platine et 7,8 % des patients ont reçu une ICP.  

Lors d’une analyse intermédiaire (primaire) planifiée, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine seuls (bras 3) [HR = 0,73 (IC à 95 % : 0,591 à 0,909), p = 0,0047]. Bien que la significativité de cette analyse n’ait pas fait l’objet d’un test formel, IMFINZI + étoposide + platine a démontré une amélioration de la SSP vs. étoposide + platine seuls [HR = 0,78 (IC à 95 % : 0,645 à 0,936)].

Les résultats de la SSP, de la TRO et de la DdR de l'analyse finale planifiée (DCO : 27 janvier 2020) sont résumés dans le tableau 7. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée à la figure 11.

Les résultats de SG lors de l’analyse de suivi à long terme planifiée (DCO : 22 mars 2021) (médiane de suivi : 39,3 mois) sont présentés dans le tableau 7. L’association d’IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine (bras 3) continuait de démontrer une amélioration maintenue de la SG. La courbe de Kaplan-Meier de la SG est présentée dans la Figure 10.

Tableau 7. Résultats d’efficacité de l’étude CASPIAN

^a Analyse finale de la SSP, du TRO et du DdR à la date limite de recueil des données du 27 janvier 2020.
^b Analyse de suivi à long terme de la SG à la date limite de recueil des données du 22 mars 2021.
^c L’analyse a été réalisée en utilisant le test du log-rank stratifié, avec ajustement en fonction du traitement à base de platine planifié lors du cycle 1 (carboplatine ou cisplatine), et en utilisant les tests de rank de l’approche d’association.
^d Sur la base d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming avec le nombre réel d’événements observés, les limites pour la déclaration de la signification statistique sont de 0,0178 pour un alpha global de 4 % (Lan◦and◦DeMets 1983).
^e Réponse objective confirmée.
^f Analyse post-hoc.
Figure 10. Courbe de Kaplan-Meier de la SG

Figure 11. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP

Analyse en sous-groupe

CVB – Étude TOPAZ-1
TOPAZ-1 était une étude conçue pour évaluer l’efficacité d’IMFINZI en association avec la gemcitabine et le cisplatine. TOPAZ-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique chez 685 patients atteints d’un CVB non résécable ou métastatique (incluant le cholangiocarcinome intrahépatique et extrahépatique et le carcinome de la vésicule biliaire) et avec un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur dans le cadre d'un cancer avancé/non résécable. Les patients ayant développé une maladie récidivante > 6 mois après la chirurgie et/ou la fin d’un traitement adjuvant étaient inclus. Les patients devaient avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, et des taux de bilirubine sérique acceptables (≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN)), et toute obstruction biliaire cliniquement significative devait être résolue avant la randomisation.

L’étude excluait les patients ayant un carcinome ampullaire, des métastases cérébrales, des affections auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures, une infection par le VIH ou des infections actives, y compris une tuberculose ou une hépatite C, ou les patients recevant actuellement ou ayant reçu un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose d’IMFINZI. Les patients porteurs d’un VHB actif ont été autorisés à participer s'ils étaient sous traitement antiviral.

La randomisation a été stratifiée selon le statut de la maladie (initialement non résécable vs. récidive) et la localisation de la tumeur primitive (cholangiocarcinome intrahépatique vs. cholangiocarcinome extrahépatique vs. carcinome de la vésicule biliaire).

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir :

•                 Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg administrés au Jour 1 + gemcitabine 1 000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré aux Jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu’à 8 cycles, suivis de IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable, ou
•                 Bras 2 : placebo administré au Jour 1 + gemcitabine 1 000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré aux Jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu’à 8 cycles, suivis d’un placebo toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Les évaluations tumorales ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines après la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression objective confirmée de la maladie.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la SG, le critère secondaire était la SSP. Les autres critères secondaires d’évaluation étaient le TRO, la DdR et les PRO. La SSP, le TRO et la DdR ont été évalués par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.

Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les deux bras de l’étude (341 patients dans le Bras 1 et 344 patients dans le Bras 2). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l’étude étaient les suivantes : hommes (50,4 %), âge < 65 ans (53,3 %), Caucasiens (37,2 %), Asiatiques (56,4 %), Noirs ou afro-américains (2,0 %), autres (4,2 %), non Hispaniques ou Latino (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %), vs. PS 1 (50,9 %), localisation de la tumeur primitive (voie biliaire intrahépatique 55,9 %, voie biliaire extrahépatique 19,1 % et vésicule biliaire 25,0 %), statut de la maladie [récidive (19,1 %) vs. non résécable (80,7 %), métastatique (86,0 %) vs. localement avancée (13,9 %)]. L'expression PD-L1 a été évaluée sur les cellules tumorales et immunitaires à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263) et de l'algorithme TAP (positivité de la zone tumorale), 58,7 % des patients avaient une TAP ≥ 1 % et 30,1 % une TAP < 1 %.

La SG et la SSP ont fait l’objet d’un test formel lors d’une analyse intermédiaire préplanifiée (Data Cut-off 11 Août 2021) après un suivi médian de 9,8 mois Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 8 et la Figure 13. La maturité pour la SG était de 62 % et pour la SSP de 84 %. IMFINZI + chimiothérapie (Bras 1) a démontré une amélioration statistiquement significative vs. placebo + chimiothérapie (Bras 2) pour la SG et la SSP.

Tableau 8. Résultats d’efficacité de l’étude TOPAZ-1^a

^a Analyse au data cut-off du 11 août 2021.
^b Calculé en utilisant la technique de Kaplan-Meier. IC de la médiane dérivé sur la base de la méthode de Brookmeyer-Crowley.
^c L’analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié, tous deux ajustés en fonction du statut de la maladie et de la localisation de la tumeur primitive.
^d Lors de l'analyse intermédiaire (data cut-off du 11 août 2021), la valeur p de la SG était de 0,021, ce qui correspondait à la limite pour déclarer la signification statistique de 0,03 pour un alpha bilatéral global de 4,9 %, sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming avec le nombre réel d'événements observés.
^e Lors de l'analyse intermédiaire (data cut-off du 11 août 2021), la valeur p de la SSP était de 0,001, ce qui correspondait à la limite de déclaration de la signification statistique de 0,0481 pour un alpha bilatéral global de 4,9 %, sur la base d'une fonction de dépense alpha de Lan-DeMets avec une limite de type Pocock avec le nombre réel d'événements observés.
^f Réponse objective confirmée

Une analyse de suivi supplémentaire planifiée de la SG (data cut-off du 25 février 2022) a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 77 %. L'association IMFINZI + chimiothérapie a continué de démontrer une amélioration de la SG par rapport à la chimiothérapie seule [HR = 0,76, (IC à 95 % : 0,64 ; 0,91)] et le suivi médian est passé à 12 mois.
 

CHC - Étude HIMALAYA
L’efficacité d’IMFINZI en monothérapie et en association avec une dose unique de trémélimumab 300 mg a été évaluée dans l’étude HIMALAYA, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez des patients présentant un CHC non résécable confirmé et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur CHC. L’étude a inclus des patients de stade C ou B selon l’échelle BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (non éligibles à un traitement locorégional) et de classe A selon le score de Child-Pugh.

L’étude a exclu les patients présentant des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, une co-infection par les virus de l’hépatite B et C ; un saignement gastro-intestinal (GI) actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédents ; une ascite ayant nécessité une intervention non pharmacologique au cours des 6 mois précédents ; une encéphalopathie hépatique au cours des 12 mois précédant le début du traitement ; des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou précédemment documentés.

Les patients présentant des varices œsophagiennes étaient inclus, à l’exception de ceux présentant un saignement GI actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédant l’entrée dans l’étude.

La randomisation a été stratifiée selon la présence d’une invasion macrovasculaire (IMV) (oui vs non), l’étiologie de la pathologie hépatique (VHB confirmé vs VHC confirmé vs autres) et l’indice de performance ECOG (0 vs 1). Dans l’étude HIMALAYA, 1 171 patients ont été randomisés selon un ratio 1/1/1 pour recevoir :

• IMFINZI : 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines.
• Trémélimumab 300 mg en dose unique + 1 500 mg d’IMFINZI ; puis 1 500 mg d’IMFINZI toutes les 4 semaines.
• Sorafénib : 400 mg deux fois par jour.

Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines. Des évaluations de la survie ont été réalisées chaque mois pendant les 3 premiers mois suivant l’arrêt du traitement puis tous les 2 mois.

Le critère d’évaluation principal était la supériorité de la SG pour la comparaison avec IMFINZI administré en association avec une dose unique de trémélimumab vs Sorafénib. Les principaux critères secondaires d’évaluation étaient la SG pour la non-infériorité, puis la supériorité pour la comparaison de IMFINZI vs Sorafénib. Les autres critères d’évaluation secondaires étaient notamment la SSP, le TRO évalué par l’investigateur et la DdR d’après les critères RECIST v1.1.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les données démographiques de l’ensemble de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : sexe masculin (83,7 %), âge < 65 ans (50,4 %), Blancs (44,6 %), Asiatiques (50,7 %), Noirs ou Afro-américains (1,7 %), Autre origine ethnique (2,3 %), PS ECOG 0 (62,6 %), classe Child-Pugh A (99,5 %), invasion macrovasculaire (25,2 %), dissémination extra-hépatique (53,4 %), taux initial d’AFP < 400 ng/ml (63,7 %), ≥ 400 ng/ml (34,5 %), étiologie virale ; hépatite B (30,6 %), hépatite C (27,2 %), non infectés (42,2 %), données PD-L1 évaluable (86,3 %), PD-L1 TAP (Tumor Area Positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) (test Ventana PD-L1 [SP263]).

Les résultats sont présentés dans le Tableau 9, la figure 14 et la Figure 15.

Tableau 9. Résultats d’efficacité de l’étude HIMALAYA pour le schéma IMFINZI en association avec une dose unique de trémélimumab 300 mg et IMFINZI en monothérapie vs Sorafénib

^a Calculé en utilisant la technique inverse de Kaplan-Meier (avec l'indicateur de censure inversé).
^b Sur la base d’un modèle de Cox stratifié tenant compte du traitement, de l'étiologie de la maladie hépatique (VHB versus VHC versus autres), de l’ECOG (0 versus 1).
^c Réalisé à l'aide d'un test log-rank stratifié tenant compte du traitement, de l'étiologie de la maladie hépatique (VHB versus VHC versus autres), de l'ECOG (0 versus 1) et de l'invasion macrovasculaire (oui versus non).
^d Sur la base d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien-Fleming et le nombre réel d’événements observés, la limite pour la déclaration de la signification statistique pour le schéma IMFINZI + trémélimumab 300 mg vs Sorafénib était de 0,0398 (Lan◦et◦DeMets 1983).
^e La marge de non-infériorité pour le HR (IMFINZI vs Sorafénib) est de 1,08 en utilisant un intervalle de confiance de 95,67 % basé sur une fonction de dépense alpha Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan◦and◦DeMets 1983). La valeur P basée sur le test de supériorité d'IMFINZI par rapport à Sorafénib était de 0,0674 et n'était pas statistiquement significative.
^f Réponse complète confirmée.
IC = intervalle de confiance

Cancer de l’endomètre – Étude DUO-E
DUO-E était une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur un traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine en association avec IMFINZI, suivi d’un traitement par IMFINZI avec ou sans olaparib chez des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récurrent.  Les patientes devaient avoir un cancer de l'endomètre dans l'une des catégories suivantes : maladie de stade III nouvellement diagnostiquée (maladie mesurable selon RECIST v1.1 après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique), maladie de stade IV nouvellement diagnostiquée (avec ou sans maladie après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique) ou récidive de la maladie (maladie mesurable ou non-mesurable selon RECIST v1.1) où le potentiel de guérison par chirurgie seule ou en association est faible. Pour les patientes présentant une maladie récurrente, une chimiothérapie antérieure n’était autorisée que si elle avait été administrée en situation adjuvante et si au moins 12 mois s’étaient écoulés entre la date de l’administration de la dernière dose de chimiothérapie et la date de la récidive suivante. L’étude a inclus des patientes atteintes de carcinomes épithéliaux de l’endomètre de toute histologie, y compris les carcinosarcomes. Les patientes atteintes d’un sarcome de l’endomètre n’ont pas été incluses.
La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de réparation des mésappariements (MMR) du tissu tumoral (sans déficience [pMMR] versus avec déficience [dMMR]), le statut de la maladie (récurrente versus nouvellement diagnostiquée) et la région géographique (Asie versus reste du monde). Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 1:1:1 dans un des bras suivants :

•    Bras 1 (Chimiothérapie à base de platine) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec placebo du durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu le placebo du durvalumab toutes les 4 semaines et des comprimés de placebo d’olaparib deux fois par jour en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie.
• Bras 2 (Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec 1 120 mg de durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines avec des comprimés de placebo d’olaparib deux fois par jour en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie.
• Bras 3 (Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec 1 120 mg de durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines avec des comprimés de 300 mg d’olaparib deux fois par jour en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie.

Les patientes ayant arrêté l’un des médicaments (IMFINZI/placebo ou olaparib/placebo) pour des raisons autres qu’une progression de la maladie pouvaient poursuivre leur traitement avec l’autre médicament si cela était approprié en fonction de considérations relatives à la toxicité et à la discrétion de l’investigateur.
Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie d’après les critères RECIST v1.1 ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines pendant les 18 premières semaines suivant la randomisation puis toutes les 12 semaines.
Le critère d’évaluation principal était la SSP, déterminée par l’investigateur d’après les critères RECIST v1.1. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité incluaient la SG, le TRO et la DdR.
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans la population en intention de traiter (ITT) pour les patientes traitées par chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib par rapport aux patientes ayant reçu la chimiothérapie à base de platine (HR = 0,55 ; [IC à 95% : 0,43 ; 0,69 ), p=<0.0001]) et pour les patientes traitées par chimiothérapie à base de platine + IMFINZI par rapport aux patientes ayant reçu la chimiothérapie à base de platine (HR = 0,71 ; [IC à 95% : 0,57 ; 0,89), p=0.003]). Au moment de l’analyse de la SSP, les données de SG intermédiaires étaient matures à 28 % avec des événements chez 199 patientes sur 718.
Le statut de réparation des mésappariements (MMR) a été déterminé de manière centralisée à l’aide d’un test de panel d’immunohistochimie MMR. Sur un total de 718 patientes randomisées dans l'étude, 575 (80 %) patientes ne présentaient pas de déficience du système MMR (pMMR) et 143 (20 %) patients présentaient un statut tumoral MMR-déficient (dMMR).
Patientes qui présentent une déficience du système MMR (dMMR) dans le cancer de l'endomètre
Parmi les patientes présentant un statut tumoral dMMR, les caractéristiques démographiques à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras de traitement. Les données démographiques de base dans les trois bras étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (de 34 à 85 ans) ; 41 % étaient âgées de 65 ans ou plus ; 1,5 % âgées de 75 ans ou plus ; 62 % de patientes Caucasiennes, 29 % de patientes Asiatiques et 2 % de patientes Noires ou Afro-américaines. Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : ECOG PS de 0 (58 %) ou 1 (42 %) ; 46 % de maladies nouvellement diagnostiquées et 54 % de maladies récurrentes. Les sous-types histologiques étaient endométrioïde (83 %), épithélial mixte (5 %), séreux (3 %), carcinosarcome (3 %), indifférencié (2 %), et autres (3 %).
Les résultats chez les patients présentant un statut tumoral dMMR sont résumés dans le Tableau 10 et la Figure 16. La durée médiane de suivi de la SSP chez les patientes censurées présentant un statut tumoral dMMR était de 15,5 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI et de 10,2, mois dans le bras chimiothérapie à base de platine. Au moment de l'analyse de la SSP, les données intermédiaires de SG étaient matures à 26 % avec des événements chez 25 des 95 patientes traitées par une chimiothérapie à base de platine + IMFINZI et une chimiothérapie à base de platine.
Tableau 10. Résultats d’efficacité de l’étude DUO-E (Patientes avec un statut dMMR)

^a Évaluée par l’investigateur.
^b Résultats basés sur la première analyse intermédiaire (DCO: 12 Avril 2023).
^c Calculée en utilisant la technique de Kaplan-Meier.
^d Réponse: Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle confirmée. Basée sur le nombre de patientes dans le groupe de traitement avec une maladie mesurable à l’inclusion (n=42 dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI, n=42 dans le bras chimiothérapie à base de platine).
IC = intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio ; NA = Non Atteint

Patientes qui ne présentent pas de déficience du système MMR (pMMR) dans le cancer de l'endomètre
Parmi les patients présentant un statut tumoral pMMR, les caractéristiques démographiques à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras de traitement. Les données démographiques initiales dans les trois bras étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : de 22 à 86 ans) ; 48 % étaient âgées de 65 ans ou plus ; 8,1 % âgées de 75 ans ou plus ; 56 % de patientes Caucasiennes, 30 % de patientes Asiatiques et 6 % de patientes Noires ou Afro-américaines. Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : ECOG PS de 0 (69 %) ou 1 (31 %) ; 47 % de maladies nouvellement diagnostiquées et 53 % de maladies récurrentes. Les sous-types histologiques étaient endométrioïde (54 %), séreux (26 %), carcinosarcome (8 %), épithélial mixte (4 %), à cellules claires (3 %), indifférencié (2 %), mucineux (<1 %) et autres (3 %).
Les résultats chez les patients présentant un statut tumoral pMMR sont résumés dans le Tableau 11 et la Figure 17. La durée médiane de suivi chez les patientes censurées présentant un statut tumoral pMMR était de 15,2 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib et de 12,8 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine.
Au moment de l'analyse de la SSP, les données intermédiaires de SG étaient matures à 29 % avec des événements chez 110 des 383 patientes traitées par une chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib et une chimiothérapie à base de platine.
Tableau 11. Résultats d’efficacité de l’étude DUO-E (Patientes avec un statut pMMR)

^a Évaluée par l’investigateur.
^b Résultats basés sur la première analyse intermédiaire (DCO: 12 Avril 2023).
^c Calculée en utilisant la technique de Kaplan-Meier.
^d Réponse: Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle confirmée. Basée sur le nombre de patientes dans le groupe de traitement avec une maladie mesurable à l’inclusion (n=147 dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib, n=156 dans le bras chimiothérapie à base de platine).
IC = intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio ; NA = Non Atteint
 

La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été évaluée pour IMFINZI en monothérapie, en association avec une chimiothérapie, en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine, en association avec le trémélimumab et en association avec une chimiothérapie à base de platine suivi d’IMFINZI en association à l’olaparib.

La PK du durvalumab administré par intraveineuse en monothérapie une fois toutes les deux, trois ou quatre semaines à des doses allant de 0,1 à 20 mg/kg, a été étudiée chez 2903 patients porteurs de tumeurs solides. L’exposition PK a augmenté plus que proportionnellement à la dose (PK non linéaire) à des doses < 3 mg/kg et proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses ≥ 3 mg/kg. L’état d’équilibre a été atteint à environ 16 semaines. D’après l’analyse de population PK qui a inclus 1878 patients ayant reçu le durvalumab en monothérapie à l’intervalle de dose ≥ 10 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) était de 5,64 litres. La clairance du durvalumab (CL) a diminué avec le temps, ce qui s’est traduit par une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CL_ss) de 8,16 ml/heure au jour 365 ; la diminution de la CL_ss n’a pas été considérée cliniquement pertinente. La demi-vie terminale (t_1/2), d’après la CL initiale, était d’environ 18 jours. Il n’a pas été observé de différence cliniquement significative entre la PK du durvalumab administré en monothérapie, en association avec une chimiothérapie, en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine, en association avec le trémélimumab et en association avec une chimiothérapie à base de platine suivi d’IMFINZI en association à l’olaparib. Les voies d’élimination principales du durvalumab sont le catabolisme des protéines via le système réticuloendothélial ou de disposition médiée par la cible.

Populations particulières
L’âge (19-96 ans), le poids corporel (31-149 kg), le genre, le statut positif aux anticorps antimédicaments (ADA), les taux d’albumine, les taux de LDH, les taux de créatinine, la PD-L1 soluble, le type de tumeur, l’origine ethnique, ou le score de l’ECOG n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du durvalumab.

Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 60 à 89 ml/min) et l’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine (CrCL) 30 à 59 ml/min) n’ont pas eu d’impact cliniquement significatif sur la PK du durvalumab. L’effet de l’insuffisance rénale sévère (CrCL 15 à 29 ml/min) sur la PK du durvalumab est inconnu, toutefois, les anticorps monoclonaux IgG n’étant pas principalement éliminés par voie rénale, une modification de la fonction rénale ne devrait pas influer sur l'exposition au durvalumab.

Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine >1,0 à 1,5 × LSN et n’importe quelle ASAT) ou l’insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 x LSN et n’importe quelle ASAT) n’a pas eu d’impact cliniquement significatif sur la PK du durvalumab. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3,0 x LSN et n’importe quelle ASAT) sur la pharmacocinétique du durvalumab est inconnu toutefois, du fait que les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas éliminés principalement par la voie hépatique, une modification de la fonction hépatique ne devrait pas influer sur l’exposition au durvalumab.

Population pédiatrique
La pharmacocinétique (PK) du durvalumab en association avec le trémélimumab a été évaluée dans une étude de 50 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans dans l’étude D419EC0001. Les patients ont reçu soit durvalumab 20 mg/kg en association au trémélimumab 1 mg/kg soit durvalumab 30 mg/kg en association au trémélimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis du durvalumab en monothérapie toutes les 4 semaines. D’après l’analyse PK de population, l’exposition systémique au durvalumab chez les patients pédiatriques ≥ 35 kg recevant du durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines était similaire à l’exposition chez les adultes recevant du durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines, alors que chez les patients pédiatriques (≥ 35 kg) recevant du durvalumab 30 mg/kg toutes les 4 semaines, l’exposition était environ 1,5 fois plus élevée par rapport à l’exposition chez les adultes recevant du durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines. Chez les patients pédiatriques < 35 kg recevant le durvalumab 30 mg/kg toutes les 4 semaines, l’exposition systémique était similaire à l’exposition chez les adultes recevant le durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines.

Carcinogénicité et mutagénicité
Le potentiel carcinogène et génotoxique du durvalumab n’a pas été évalué.

Toxicologie de la reproduction
Comme cela a été rapporté dans la littérature, la voie PD-1/PD-L1 joue un rôle central dans le maintien de la grossesse en conservant la tolérance immunitaire maternelle au foetus, et dans les modèles de gestation allogénique chez la souris, la perturbation de la voie de signalisation PD-L1 s’est traduite par une augmentation de la mort foetale. Dans les études de reproduction chez l’animal, l’administration du durvalumab à des singes cynomolgus femelles gestantes depuis la confirmation de la grossesse jusqu’à la mise bas, à des niveaux d’exposition environ 18 fois supérieurs à ceux observés à la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab (d’après l’AUC), a été associée à un transfert placentaire mais n’a pas été associée à une toxicité maternelle ni à des effets sur le développement embryofoetal, l’issue de la grossesse ou le développement post-natal. Des niveaux négligeables de durvalumab ont été trouvés dans le lait du singe cynomolgus le 28^ème jour après la naissance.

Histidine
Chlorhydrate d’histidine monohydraté
Tréhalose dihydraté
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Flacon non ouvert
3 ans

Solution diluée
La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 30 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 24 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) à partir de la préparation.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées de conservation après dilution et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et le produit peut être conservé pendant un maximum de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 12 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25°C), sauf si la dilution a été réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3

Deux présentations d’IMFINZI sont disponibles :

2,4 ml (pour un total de 120 mg de durvalumab) de solution à diluer dans un flacon en verre de type 1 muni d'une fermeture en élastomère et d'un opercule en aluminium gris constituant un bouchon amovible. Boîte de 1 flacon.

10 ml (pour un total de 500 mg de durvalumab) de solution à diluer dans un flacon en verre de type 1 muni d'une fermeture en élastomère et d'un opercule en aluminium blanc constituant un bouchon amovible. Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Préparation de la solution
IMFINZI se présente sous la forme d’un flacon à usage unique et ne contient aucun conservateur, la technique d’asepsie doit être utilisée.

•                 Inspectez visuellement le médicament afin de déceler d’éventuelles particules ou une décoloration. IMFINZI est une solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle. Jetez le flacon si vous remarquez que la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des particules visibles. Ne pas secouer le flacon.

•                 Prélevez le volume requis du(des) flacon(s) d’IMFINZI et transférez-le dans une poche intraveineuse (IV) contenant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), solution pour injection, ou du glucose 50 mg/ml (5 %), solution pour injection. Renverser délicatement afin de mélanger la solution diluée. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 1 mg/ml et 15 mg/ml. Ne pas congeler ou secouer la solution.

•                 Jeter toute solution inutilisée restant dans le flacon.

Administration
•                 Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 1 heure à l’aide d’une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre 0,2 ou 0,22 micron en ligne stérile à faible fixation protéinique.

•                 Ne pas administrer simultanément d’autres médicaments par la même ligne de perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 21 septembre 2018
Date du dernier renouvellement : 24 avril 2023