Asthme

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un asthme, car il n’a pas été étudié dans cette population de patients.

Trelegy n'est pas destiné au traitement des épisodes aigus

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de Trelegy Ellipta dans le traitement des épisodes aigus de bronchospasme ou d'exacerbation aiguë de la BPCO (en tant que traitement de secours).

Aggravation de la BPCO

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée d’action pour soulager les symptômes peut indiquer une détérioration du contrôle de la maladie. En cas d'aggravation de la BPCO au cours du traitement par Trelegy Ellipta, l'état clinique du patient, ainsi que le traitement de la BPCO devront être réévalués.

Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Trelegy Ellipta sans avis médical car les symptômes pourraient réapparaître à l’arrêt du traitement.

Bronchospasme paradoxal

L’administration de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol peut entraîner un bronchospasme paradoxal, se manifestant par la survenue de sifflements et d'un essoufflement immédiatement après l'administration, et pouvant à l'extrême engager le pronostic vital du patient. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement doit être immédiatement interrompu. L’état du patient doit être évalué et, un traitement alternatif doit être envisagé si besoin.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques (par exemple, fibrillation auriculaire et tachycardie), peuvent être observés suite à l'administration d'antagonistes des récepteurs muscariniques tels que l'uméclidinium ou de médicaments sympathomimétiques tel que le vilantérol (voir rubrique 4.8). Par conséquent, Trelegy Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou pouvant engager le pronostic vital.

Insuffisance hépatique

La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et traités par Trelegy Ellipta. La survenue d'éventuels effets indésirables systémiques liés à la corticothérapie devra être surveillée (voir rubrique 5.2).

Effets systémiques liés à la corticothérapie

Des effets systémiques peuvent survenir avec toute corticothérapie inhalée, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Cependant, la probabilité de survenue de ces effets reste beaucoup plus faible qu'avec une corticothérapie orale.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Pathologies associées

Trelegy Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsion ou une thyréotoxicose, ou chez ceux développant des réponses inhabituelles aux agonistes bêta₂-adrénergiques.

Trelegy Ellipta doit être administré avec précaution chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire ou une infection chronique ou non traitée.

Activité anticholinergique

Trelegy Ellipta doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un glaucome à angle fermé. Il conviendra de les informer des signes et symptômes évoquant un glaucome à angle fermé et de l’importance d’arrêter Trelegy Ellipta et de contacter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent.

Il convient d’être prudent lors de la prescription de Trelegy Ellipta chez les patients présentant une rétention urinaire ou des facteurs de risque de rétention urinaire, telle qu’une hypertrophie bénigne de la prostate. Des cas de rétention urinaire aiguë ont été rapportés par la pharmacovigilance (voir rubrique 4.8).

Pneumonie chez les patients présentant une BPCO

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée. Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO et d'évoquer un éventuel début de pneumonie, les symptômes pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Hypokaliémie

Chez certains patients, les agonistes bêta₂-adrénergiques peuvent entraîner une hypokaliémie significative pouvant provoquer des effets indésirables cardiovasculaires. La baisse des taux sérique de potassium est généralement transitoire et ne requiert pas de supplémentation.

Dans les études cliniques réalisées avec Trelegy Ellipta, aucun effet cliniquement significatif de type hypokaliémie n'a été observé à la dose thérapeutique préconisée. La prudence est recommandée lorsque Trelegy Ellipta est utilisé avec d'autres médicaments pouvant également provoquer une hypokaliémie (voir rubrique 4.5).

Hyperglycémie

Chez certains patients, les agonistes bêta₂-adrénergiques peuvent entraîner une hyperglycémie transitoire. Dans les études cliniques réalisées avec le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol, il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la glycémie à la dose thérapeutique préconisée. Des cas d'augmentation de la glycémie ont été rapportés chez les patients diabétiques traités par furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription chez des patients diabétiques (voir rubrique 4.8). A l’initiation du traitement par Trelegy Ellipta, la glycémie sera plus étroitement surveillée chez les patients diabétiques.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose (déficit total en lactase ou syndrome de malabsorption du glucose-galactose) ne doivent pas utiliser ce médicament.

Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives induites par le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol aux doses cliniques sont considérées comme peu probables compte tenu des faibles concentrations plasmatiques obtenues après une administration par voie inhalée.

Interaction avec les bêta-bloquants

Les bêta₂-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta₂-adrénergiques, comme le vilantérol. Si des bêta-bloquants sont nécessaires, il convient d'envisager des bêta-bloquants cardiosélectifs. La prudence est néanmoins requise en cas d'administration concomitante de bêta-bloquants sélectifs et non sélectifs.

Interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4

Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont rapidement éliminés par un effet de premier passage hépatique important induit par l'enzyme CYP3A4.

La prudence est requise lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, ritonavir, cobicistat), en raison du risque d'augmentation de l'exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol, qui peut augmenter le risque d'effets indésirables. L'administration concomitante de ces produits doit par conséquent être évitée, sauf si les bénéfices l’emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets indésirables systémiques des corticoïdes. Dans ce cas, les patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance afin de détecter la survenue de réactions indésirables systémiques associées aux corticoïdes. Une étude en doses répétées a été réalisée chez des sujets volontaires sains recevant l’association furoate de fluticasone/vilantérol (184/22 microgrammes) et du kétoconazole (400 milligrammes, un puissant inhibiteur du CYP3A4). L'ASC _(0-24) et la C_max moyennes du furoate de fluticasone ont respectivement été augmentées de 36 % et 33 %. L'augmentation de l'exposition systémique du furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27 % des moyennes pondérées du cortisol plasmatique des 24 heures. L'administration concomitante a augmenté l'ASC_(0-t) et la C_max moyennes du vilantérol de respectivement 65 % et 22 %. L'augmentation de l'exposition systémique du vilantérol n'a pas entrainé d'augmentation de la fréquence cardiaque ou la kaliémie liée aux agonistes béta2.

Interaction avec les inhibiteurs du CYP2D6/le polymorphisme du CYP2D6

L'uméclidinium est un substrat du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). La pharmacocinétique de l'uméclidinium a été évaluée à l'état d'équilibre chez des volontaires sains déficients en CYP2D6 (métaboliseurs lents). Il n’a pas été observé d'effet sur l’ASC ni sur la C_max de l'uméclidinium administré à une dose 8 fois plus élevée que la dose thérapeutique. Une augmentation de l'ASC de l'uméclidinium d'environ 1,3 fois a été observée à une dose 16 fois plus élevée, mais sans effet sur la C_max de l’uméclidinium. L'ampleur de ces variations permet de conclure qu'aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue lorsque le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou lorsqu'il est administré à des patients génétiquement déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents).

Interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P

Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol sont des substrats du transporteur de la glycoprotéine P (P-gp). L'effet du vérapamil (240 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré de la P-gp, sur la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol à l'état d'équilibre a été évalué chez des volontaires sains. Il n'a pas été observé d'effet du vérapamil sur la C_max de l'uméclidinium ou du vilantérol. Une augmentation de l'ASC de l'uméclidinium d'environ 1,4 fois a été observée, mais sans effet sur l'ASC du vilantérol. L'ampleur de ces variations permet de conclure qu'aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue lorsque le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp. Aucune étude de pharmacologie clinique n’a été conduite avec un inhibiteur de la P-gp spécifique et le furoate de fluticasone.

Autres antimuscariniques et agonistes bêta₂-adrénergiques de longue durée d’action

L'administration concomitante de Trelegy Ellipta avec d'autres antagonistes des récepteurs muscariniques de longue durée d’action ou des agonistes bêta₂-adrénergiques de longue durée d’action n'a pas été étudiée et n’est pas recommandée en raison du risque d'effets indésirables (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Hypokaliémie

L’administration concomitante d’un traitement hypokaliémiant tels que les dérivés de la méthylxanthine, corticostéroïdes ou diurétiques non hyperkaliémiants peut potentialiser l'éventuel effet hypokaliémiant des agonistes bêta₂-adrénergiques et requiert par conséquent la plus grande vigilance (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol chez les femmes enceintes sont limitées. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses qui ne sont pas cliniquement significatives (voir rubrique 5.3).

L’administration de Trelegy Ellipta au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium et du vilantérol, ou de leurs métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. D'autres corticostéroïdes, antagonistes muscariniques et agonistes bêta₂-adrénergiques ont cependant été détectés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Trelegy Ellipta devra tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur les effets du furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol sur la fertilité humaine. Des études menées chez l'animal indiquent que le furoate de fluticasone, l'uméclidinium ou le vilantérol n'ont aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

Le furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Symptômes

Les effets probables d'un surdosage sont les signes et, symptômes ou les effets indésirables associés aux actions pharmacologiques de chaque substance active considérée individuellement (par exemple, syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, freinage surrénalien, diminution de la densité minérale osseuse, sécheresse buccale, troubles de l'accommodation, tachycardie, arythmies, tremblements, céphalées, palpitations, nausées, hyperglycémie et hypokaliémie).

Conduite à tenir

Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage par Trelegy Ellipta. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique accompagné d'une surveillance adaptée.

L'utilisation de bêta bloquant cardiosélectif ne doit être envisagé qu'en cas d'effets de surdosage en vilantérol graves, préoccupants sur le plan clinique et ne répondant pas aux soins standards. Les bêta-bloquants cardiosélectifs doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme.

Les traitements complémentaires éventuels seront adaptés en fonction du tableau clinique ou des éventuelles recommandations des centres anti-poison nationaux, si disponibles.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour des pathologies respiratoires obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des anticholinergiques incluant des associations triples avec des corticostéroïdes, code ATC : R03AL08.

Mécanisme d'action

L’association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol associe un corticostéroïde de synthèse, un anticholinergique de longue durée d’action et un agoniste bêta₂-adrénergique de longue durée d’action (ICS/LAMA/LABA) administrés par voie inhalée. Après inhalation, l'uméclidinium et le vilantérol exercent une action locale sur les voies aériennes respiratoires et entraine une bronchodilatation par des mécanismes distincts. Le furoate de fluticasone réduit l'inflammation.

Furoate de fluticasone
Le furoate de fluticasone est un corticostéroïde exerçant une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme d'action du furoate de fluticasone  sur les symptômes de la BPCO n'est pas connu. Les corticostéroïdes exercent une large activité sur plusieurs types de cellules (ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et sur les médiateurs de l’inflammation (ex. cytokines et chimiokines).

Uméclidinium
L’uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action (également appelé anticholinergique). L’uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l’acétylcholine aux récepteurs muscariniques des muscles lisses bronchiques. In vitro, la réversibilité de la fixation au sous-type de récepteur muscarinique M3 humain est lente. In vivo, la durée d’action est prolongée lorsqu’il est administré directement dans les poumons, dans les modèles précliniques.

Vilantérol
Le vilantérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta₂-adrénergique de longue durée d’action (LABA). Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques, parmi lesquels le vilantérol, sont au moins en partie imputables à la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, enzyme catalysant la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique-3’,5’ (AMP cyclique). L’augmentation des taux d’AMP cyclique provoque le relâchement des muscles lisses bronchiques et une inhibition de la libération des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate par diverses cellules, en particulier les mastocytes.

Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de l'intervalle QT avec l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Les études spécifiques de l'intervalle QT conduites avec les associations FF/VI et uméclidinium/vilantérol (UMEC/VI) n'ont pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT aux doses thérapeutiques de FF, UMEC et VI.

La revue centralisée des électrocardiogramme (ECG) de 911 patients présentant une BPCO et exposés à l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol pendant 24 semaines maximum, et du sous-groupe de 210 patients exposés au produit pendant un maximum de 52 semaines, n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammes) administré une fois par jour a été évaluée chez des patients présentant une BPCO par le biais de deux études contrôlées versus comparateur actif, et d’une étude de non-infériorité. Ces trois études multicentriques, randomisées et en double-aveugle ont nécessité l’inclusion de patients symptomatiques (score CAT 10) et sous traitement quotidien pour leur BPCO depuis au moins trois mois avant leur entrée dans l’étude.

L’étude FULFIL (CTT116853) de 24 semaines (N = 1 810), incluant une phase d’extension jusqu’à 52 semaines dans un sous-groupe de patients (n=430), a comparé Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammes) à l’association budésonide/formotérol (BUD/FOR) à la dose de 400/12 microgrammes administrée deux fois par jour. Au moment de la sélection, le VEMS moyen après bronchodilatateurs était de 45 % de la valeur théorique, et 65 % des patients présentaient au moins un antécédent d’exacerbation modérée/sévère au cours de l’année précédente.

L’étude de 52 semaines IMPACT (CTT116855) (N=10 355) a comparé Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammes), l’association fluticasone furoate/vilantérol 92/22 microgrammes (FF/VI) et l’association uméclidinium/vilantérol 55/22 microgrammes (UMEC/VI). Au moment de la sélection, le VEMS moyen après bronchodilatateurs était de 46 % de la valeur théorique, et plus de 99 % des patients présentaient au moins un antécédent d’exacerbation modérée/sévère au cours de l’année précédente.

A l’inclusion, les traitements de la BPCO les plus fréquemment utilisés dans les études FULFIL et IMPACT étaient l’association ICS +LABA+LAMA (respectivement 28 % et 34 %), ICS+LABA (respectivement 29 % et 26 %), LAMA+LABA (respectivement 10 % et 8 %) et LAMA (respectivement 9 % et 7 %). Les patients concernés étaient susceptibles d’avoir reçu d’autres médicaments pour leur BPCO (exemple : mucolytiques ou antagonistes des récepteurs des leucotriènes).

L’étude de non-infériorité 200812, de 24 semaines (N=1 055), a comparé Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammes) et l’association FF/VI (92/22 microgrammes) plus UMEC (55 microgrammes), administrés une fois par jour en utilisant plusieurs inhalateurs chez des patients ayant des antécédents connus d’exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 mois précédant l’inclusion.

Fonction pulmonaire

Dans l’étude FULFIL, les effets bronchodilatateurs de Trelegy Ellipta se sont manifestés dès le premier jour de traitement et se sont maintenus tout au long des 24 semaines (les variations moyennes du VEMS à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale étaient de 90-222 mL à J1 et de 160-339 mL à S24). Une amélioration significative (p<0,001) de la fonction pulmonaire a été observée (définie comme la variation du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale) (voir tableau 1) et cette amélioration s’est maintenue dans le sous-groupe de patients ayant poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 52).

Tableau 1. Evaluation du critère sur la fonction pulmonaire dans l’étude FULFIL

VEMS= volume expiratoire maximal en 1 seconde ; L= litres ; MC=moindres carrés ; N= nombre dans la population en intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; ^a Différences statistiquement significatives entre les traitements pour FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR également observées aux autres moments définis pour l’évaluation (semaines 2, 4 et 12).

Dans l’étude IMPACT, Trelegy Ellipta a significativement amélioré (p<0,001) la fonction pulmonaire par rapport aux associations FF/VI et UMEC/VI tout au long de la période de 52 semaines (voir tableau 2).

Table 2 – Evaluation du critère sur la fonction pulmonaire dans l’étude IMPACT

VEMS= volume expiratoire maximal en 1 seconde ; L= litres ; MC=moindres carrés ; SE= erreur type ; N= nombre dans la population en intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; ^a Différences statistiquement significatives entre les traitements pour FF/UMEC/VI vs, FF/VI et FF/UMEC/VI vs, UMEC/VI également observées aux autres moments définis pour l’évaluation (semaines 4, 16, 28, and 40).

L’étude 200812 a mis en évidence la non-infériorité de Trelegy Ellipta par rapport aux traitements FF/VI+UMEC, administrés en utilisant deux inhalateurs séparés pour ce qui concerne l’amélioration du VEMS à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. La marge prédéfinie de non-infériorité était de 50 mL.

Exacerbations

Dans l’étude IMPACT d’une durée de plus de 52 semaines, Trelegy Ellipta a significativement réduit (p<0,01) le taux annuel d’exacerbation modérée/sévère de 15% (IC 95 % ; 10 ; 20) comparé à l’association FF/VI (taux : 0,91 vs 1,07 évènements par patient/année) et de 25 % (IC 95 % ; 19 ; 30) comparé à l’association UMEC/VI (taux : 0, 91 vs 1,21 évènements par patient-année). Dans l’étude FULFIL, l’analyse des données recueillies sur une période allant jusqu’à 24 semaines a mis en évidence une réduction significative (p=0,002) du taux annuel d’exacerbations modérées/sévères de 35 % (IC 95 % ; 14 ; 51) avec Trelegy Ellipta comparativement à l’association BUD/FOR.

Dans l’étude IMPACT, Trelegy Ellipta a significativement réduit le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère ainsi que le risque d’exacerbation modérée ou sévère (p<0,001), mesuré par le délai de survenue de la première exacerbation, comparativement aux deux associations FFI/VI (14,8 % ; IC 95 % : 9 ,3 ; 19,9) et UMEC/VI (16,0 % ; IC 95 % : 9,4 ; 22,1). Dans l’étude FULFIL, le risque d’exacerbation modérée/sévère était significativement réduit avec Trelegy Ellipta comparativement à l’association BUD/FOR, pendant 24 semaines (33 % ; IC 95% : 12 ; 48 ; p=0,004).

Dans l’étude IMPACT, le taux annuel d’exacerbations sévères (c’est-à-dire nécessitant une hospitalisation ou dont l’issue a été fatale) était réduit de 13 % avec Trelegy Ellipta comparativement à l’association FF/VI (IC 95% : -1 ; 24 ; p=0,064). Le taux annuel d’exacerbations sévères était réduit de 34 % avec Trelegy Ellipta comparativement à l’association UMEC/VI (IC 95% : 22 ; 44 ; p<0,001).

Qualité de vie liée à la santé

Trelegy Ellipta a significativement amélioré (p<0,001) la qualité de vie liée à l’état de santé, mesurée par le score total obtenu avec le questionnaire SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire), dans l’étude FULFIL (semaine 24) comparativement à BUD/FOR (-2,2 unités ; IC 95 % : -3.5 ; -1.0) comme dans l’étude IMPACT (semaine 52) comparativement à FF/VI (-1.8 unités ; IC 95 % : -2.4 ; -1.1) et UMEC/VI (-1.8 unités ; IC 95 % : -2.6 ; -1.0).

Une amélioration cliniquement significative (score total du SGRQ) a été observée chez un pourcentage plus élevé de patients recevant Trelegy Ellipta à la semaine 24 dans l’étude FULFIL, par rapport au bras BUD/FOR (respectivement 50 % et 41 %) avec un odds ratio réponse contre non-réponse de 1,41 (IC 95 % : 1,16 ; 1,70). Il en était de même à la semaine 52 dans l’étude IMPACT, comparativement aux bras FF/VI et UMEC/VI, avec un pourcentage de réduction respectivement de 42 %, 34 % et 34 % avec des odds ratio respectivement de 1,41 (IC 95 % : 1,29 ; 1,55) contre FF/VI et de 1,41 (IC 95 % : 1 ,26 ; 1,57) contre UMEC/VI. Toutes les comparaisons entre les différents traitements étaient statistiquement significatives (p<0.001).
Dans l’étude FULFIL, la proportion de patients répondeurs (selon un score d'évaluation des symptômes de la BPCO (CAT) défini à un minimum de 2 unités en deçà de la valeur initiale) à la semaine 24 était significativement plus élevée (p<0,001) chez les patients recevant Trelegy Ellipta que chez les patients recevant BUD/FOR (53 % vs 45 % ; odds ratio 1,44 ; IC 95 % : 1,19 ; 1,75). Dans l’étude IMPACT, la proportion de patients répondeurs à la semaine 52 (score CAT) était significativement plus élevée (p<0,001) chez les patients recevant Trelegy Ellipta que chez les patients recevant FF/VI (37 % ; odds ratio 1,24 ; IC 95 % : 1,14 ; 1,36) et UMEC/VI (36 % ; odds ratio 1,28 ; IC 95 % : 1,15 ; 1,43).

Soulagement des symptômes

L’essoufflement a été mesuré en fonction du score focal de dyspnée TDI (Indice de Dyspnée Transitoire) à la semaine 24 dans l’étude FULFIL et à la semaine 52 dans l’étude IMPACT (sous-groupe de patients, n=5 058). Dans l’étude FULFIL, la proportion de patients répondeurs selon le score de dyspnée TDI (défini à 1 unité minimum) était significativement plus élevée (p<0,001) dans le bras Trelegy Ellipta que dans le bras BUD/FOR (61 % vs 51% ; OR 1.61 ; IC 95 % : 1,33 ; 1,95). Dans l’étude IMPACT, la proportion de patients répondeurs était également significativement plus élevée (p<0,001) dans le bras Trelegy Ellipta (36 %) que dans le bras FF/VI (29 % ; OR 1,36 ; IC 95 % : 1,19 ; 1,55) et le bras UMEC/VI (30 % ; OR 1,33 ; IC 95 % : 1,13 ; 1,57).

Dans l’étude FULFIL, Trelegy Ellipta a entraîné une amélioration des symptômes quotidiens de la BPCO (score total de l’E-RS BPCO) comparativement à l’association BUD/FOR (diminution ≥ 2 unités par rapport à la valeur initiale). La proportion de patients répondeurs au cours des semaines 21-24 était significativement plus élevée (p<0.001) chez les patients recevant Trelegy Ellipta comparé à ceux recevant BUD/FOR (respectivement 47 % et 37 % ; OR 1,59 ; IC 95 % : 1,30 ; 1,94).

Recours à des traitements dits « de secours »

Dans l’étude FULFIL, une diminution significative (p<0.001) du nombre de recours aux traitements de secours a été observée chez les patients traités par Trelegy Ellipta de la semaine 1 à la semaine 24, comparativement aux patients recevant BUD/FOR (différence de traitement : -0,2 occasions par jour ; IC 95 % ; -0,3 ; -0,1).

Dans l’étude IMPACT, une diminution significative (p<0.001) du nombre de recours aux traitements de secours (occasions par jour) a été observée chez les patients traités par Trelegy Ellipta au cours de chaque période de 4 semaines comparativement aux patients recevant FF/VI et UMEC/VI. Aux semaines 49-52, la différence entre les traitements était de -0,28 (IC 95 % : -0,37 ; -0,19) par rapport à FF/VI et de -0,30 (IC 95 % : -0,41 ; -0,19) par rapport à UMEC/VI.

Réveils nocturnes

Dans l’étude IMPACT, une diminution statistiquement significative du nombre moyen de réveils nocturnes dus à la BPCO a été observée avec Trelegy Ellipta comparativement à FF/VI (-0,05 ; IC 95% : -0,08 ; -0,01 ; p=0,005) et à UMEC/VI (-0,10 ; IC 95% : -0,14, -0,05 ; p<0,001), aux semaines 49 à 52. Des diminutions significatives ont été observées à tous les moments définis pour l’évaluation dans le bras UMEC/VI (p<0,001) et à tous ceux (à l’exception de 2) du bras FF/VI (p≤0,021).

Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Trelegy Ellipta dans tous les sous-groupes de populations pédiatriques dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Lorsque le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol ont été administrés en association par voie inhalée à des volontaires sains avec un même type d'inhalateur, les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à celles observées lors de l'administration des associations furoate de fluticasone/vilantérol ou uméclidinium/vilantérol ou lors d’une monothérapie par uméclidinium.

Les analyses pharmacocinétiques de population avec FF/UMEC/VI ont été réalisées à partir d’un ensemble de données regroupées de pharmacocinétique issues de trois études de phase III incluant 821 patients présentant une BPCO. Les taux plasmatiques (C_max et ASC à l'état d'équilibre) de FF, UMEC et VI après administration de la triple association FF/UMEC/VI avec un même type d'inhalateur était compris dans l'intervalle des valeurs observées après administration de l’association FF/VI plus UMEC via deux inhalateurs séparés, ou de chacun des principes actifs seuls (FF, UMEC et VI).

Absorption

Furoate de fluticasone
Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la C_max du furoate de fluticasone a été atteinte en 15 minutes. La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone lorsqu'il est administré par voie inhalée avec le vilantérol était de 15,2 %, principalement en relation avec l'absorption pulmonaire de la partie inhalée, l'absorption digestive de la fraction déglutie étant négligeable. Après administration réitérée de doses de furoate de fluticasone/vilantérol par voie inhalée, l’état d’équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,6.

Uméclidinium
Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sains, la C_max de l'uméclidinium a été atteinte en 5 minutes. La biodisponibilité absolue de l’uméclidinium administré par voie inhalée était en moyenne de 13 %, l’absorption digestive étant négligeable. Après administration réitérée de doses d’uméclidinium par voie inhalée, l’état d’équilibre a été atteint en 7 à 10 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5 à 2.

Vilantérol
Après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol à des volontaires sujets sains, la C_max du vilantérol a été atteinte en 7 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol administré par voie inhalée était de 27 %, l’absorption digestive étant négligeable. Après administration réitérée de doses d'uméclidinium/vilantérol par voie inhalée, l’état d’équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation d'un facteur de 1,5.

Distribution

Furoate de fluticasone
Après administration intraveineuse de furoate de fluticasone à des volontaires sains, le volume moyen de distribution à l'état d’équilibre était de 661 litres. La fixation du furoate de fluticasone aux globules rouges sanguins est faible. In vitro, la liaison du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques humaines était élevée, en moyenne > 99,6 %.

Uméclidinium
Après administration intraveineuse d'uméclidinium à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 89 %.

Vilantérol
Après administration intraveineuse de vilantérol à des volontaires sains, le volume moyen de distribution à l'état d’équilibre était de 165 litres. La fixation du vilantérol aux globules rouges sanguins est faible. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 94 %.

Biotransformation

Furoate de fluticasone
Des études in vitro ont montré que le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et qu’il est un substrat de la glycoprotéine P de transport. Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par hydrolyse du groupe S-fluorométhyl carbothioate en métabolites de faible activité corticostéroïde. L’exposition systémique des métabolites est faible.

Uméclidinium
Des études in vitro ont montré que l'uméclidinium est principalement métabolisé par l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) et qu’il est un substrat de la glycoprotéine P de transport. L’uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuronidation, etc.), en divers métabolites dont l’activité pharmacologique est réduite ou non établie. L’exposition systémique des métabolites est faible.

Vilantérol
Des études in vitro ont montré que le vilantérol est principalement métabolisé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et qu’il est un substrat de la glycoprotéine P de transport. Le vilantérol est principalement métabolisé par O-désalkylation, en divers métabolites dont l’activité agoniste bêta₁ et bêta₂-adrénergique est significativement réduite. Une étude utilisant le vilantérol radiomarqué administré par voie orale chez l’homme a mis en évidence un effet de premier passage important. L’exposition systémique des métabolites est faible.

Elimination

Furoate de fluticasone
La demi-vie d’élimination plasmatique apparente du furoate de fluticasone était en moyenne de 24 heures après administration par voie inhalée de furoate de fluticasone/vilantérol. Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination était en moyenne de 15,1 heures. La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 65,4 litres/heure. L'excrétion urinaire représentait environ 2 % de la dose administrée par voie intraveineuse. Après administration orale, le furoate de fluticasone a été éliminé principalement par métabolisation, les métabolites étant excrétés presque exclusivement dans les fèces, avec < 1 % de la dose radioactive éliminée dans l'urine.

Uméclidinium
La demi-vie d’élimination plasmatique de l’uméclidinium était en moyenne de 19 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. A l'état d'équilibre, 3 à 4 % de la substance active étant éliminés sous forme inchangée par voie urinaire. La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 151 litres/heure. Après administration intraveineuse, environ 58 % de la dose radiomarquée administrée ont été excrétés dans les fèces et environ 22 % de la dose radiomarquée administrée ont été excrétés dans les urines. L’excrétion de composés de l'uméclidinium dans les fèces après administration intraveineuse est le reflet d'une sécrétion biliaire. Après administration orale, 92 % de la dose radiomarquée administrée ont été essentiellement excrétés dans les fèces. Moins de 1 % de la dose administrée par voie orale (1 % de la radioactivité retrouvée) était éliminé dans les urines, suggérant une absorption digestive négligeable après administration orale.

Vilantérol
La demi-vie d’élimination plasmatique du vilantérol était en moyenne de 11 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours. La clairance plasmatique du vilantérol, après administration intraveineuse, était de 108 litres/heure. Après administration orale du vilantérol radiomarqué, 70 % de la dose radiomarquée ont été excrétés dans l’urine et 30 % dans les fèces. Le vilantérol est éliminé principalement par métabolisation. Les métabolites sont éliminés dans les fèces et par voie urinaire.

Populations spécifiques

Patients âgés
Les effets de l'âge sur la pharmacocinétique de l'association furoate de fluticasone, de l’uméclidinium et du vilantérol ont été évalués au cours d’une analyse pharmacocinétique de population. Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif qui nécessiterait une adaptation posologique.

Insuffisance rénale
Il n'a pas été conduit d'étude chez des patients insuffisants rénaux avec l'association fixe furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Toutefois, les études menées avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol et avec l'association uméclidinium/vilantérol n'ont pas mis en évidence d'augmentation de l'exposition systémique du furoate de fluticasone, de l'uméclidinium ou du vilantérol. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence de modifications de la fixation aux protéines plasmatiques entre sujets sains et insuffisants rénaux sévères.

Les effets de l'hémodialyse n'ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique
Il n'a pas été conduit d'étude chez des patients insuffisants hépatiques avec l'association fixe furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Des études ont cependant été conduites avec les associations furoate de fluticasone/vilantérol et l'uméclidinium/vilantérol.

L'association furoate de fluticasone/vilantérol a été évaluée chez des patients présentant tous les degrés de sévérité d'une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh A, B ou C). Chez des patients insuffisants hépatiques modérés, l'exposition systémique du furoate de fluticasone était jusqu'à trois fois plus élevée (FF 184 microgrammes). En conséquence, la dose administrée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère était réduite de moitié (FF 92 microgrammes). À cette dose, il n'a pas été observé de retentissement sur l'exposition systémique. Par conséquent, la prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, mais il n'y a pas lieu de recommander une adaptation de la posologie en cas d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas été mis en évidence d'augmentation significative de l’exposition systémique au vilantérol.

Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de l'exposition systémique de l'uméclidinium ou du vilantérol (C_max et ASC) en cas d'insuffisance hépatique modérée. L’uméclidinium n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Autres populations spécifiques

L’impact de la race, du sexe et du poids corporel sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone, l’uméclidinium et du vilantérol a également été évalué dans l’analyse de population.

Chez 113 patients d’Asie du Sud-Est (d’origine japonaise et sud-asiatique) présentant une BPCO et traités par FF/UMEC/VI dans un seul inhalateur (27 % des sujets), les estimations de l'aire sous la courbe (ASC) du furoate de fluticasone étaient en moyenne 30 % supérieures à celles des sujets caucasiens. Cependant, ces augmentations de l'exposition systémique demeurent en dessous du seuil défini en ce qui concerne les diminutions du cortisol sérique et urinaire induites par le furoate de fluticasone et ne sont par conséquent pas cliniquement pertinentes. Il n'a pas été mis en évidence d'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l’uméclidinium ou du vilantérol chez les patients présentant une BPCO.

La race, le sexe ou le poids n’ont entraîné aucune différence cliniquement pertinente, nécessitant un ajustement posologique, en termes d’exposition systémique au furoate de fluticasone, à l’uméclidinium ou au vilantérol.

Une étude conduite chez des métaboliseurs lents du CYP2D6 n’a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l’exposition systémique à l’uméclidinium.

Dans le cadre d'études non cliniques, les effets pharmacologiques et toxicologiques observés avec le furoate de fluticasone, l’uméclidinium et le vilantérol correspondaient aux effets connus associés aux glucocorticoïdes, aux antagonistes des récepteurs muscariniques ou aux agonistes bêta₂-adrénergiques. Une étude conduite chez le chien avec l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol n'a pas mis en évidence de toxicité spécifique significative ni d'exacerbation importante des résultats attendus avec le furoate de fluticasone, à l'uméclidinium ou au vilantérol administrés seuls.

Génotoxicité et carcinogénicité

Furoate de fluticasone
Le furoate de fluticasone ne s’est pas révélé génotoxique dans diverses études standards et il n’a pas été mis en évidence d'effet carcinogène dans des études conduites chez des rats ou des souris traités par voie inhalée pendant toute leur vie, avec des expositions de respectivement 1,4 ou 2,9 fois celles observées chez l'homme à une dose quotidienne de 92 microgrammes de furoate de fluticasone (estimation basée sur l'ASC).

Uméclidinium
L’uméclidinium ne s’est pas révélé génotoxique dans diverses études standards et il n’a pas été mis en évidence d'effet carcinogène dans des études conduites chez des souris et des rats traités par voie inhalée pendant toute leur vie, avec des expositions respectives  20 ou 17 fois plus élevées que l’exposition systémique retrouvée en clinique humaine, avec une dose quotidienne de 55 microgrammes d’uméclidinium, (estimation basée sur l’ASC).

Vilantérol
Il n'a pas été retrouvé de génotoxicité du vilantérol (sous forme d'alpha-phénylcinnamate) et de l'acide triphénylacétique indiquant l'absence de génotoxicité du vilantérol (sous forme de trifénatate) administré chez l’homme. Comme observé avec d'autres agonistes bêta₂ dans des études conduites par voie inhalée, le trifénatate de vilantérol a entrainé des effets prolifératifs sur les organes reproducteurs chez les femelles rat et souris et sur la glande pituitaire chez le rat. Il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence des tumeurs chez le rat ou chez la souris avec des expositions respectives de 0,9 et 22 fois supérieures à l’exposition clinique humaine avec la dose quotidienne de 22 microgrammes de vilantérol (estimation basée sur l’ASC).

Toxicité sur la reproduction et le développement

Le furoate de fluticasone, l'uméclidinium et le vilantérol n'ont pas exercé d'effet indésirable sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Furoate de fluticasone
Il n'a pas été observé d'effet tératogène avec le furoate de fluticasone chez le rat ou le lapin, mais ont été observé un retard de développement chez le rat et des pertes fœtales chez le lapin à des doses toxiques pour la mère. Il n’y a pas eu d’effet sur le développement chez le rat à des expositions environ 6,6 fois supérieures à l’exposition clinique humaine avec une dose quotidienne de 92 microgrammes (estimation basée sur l’ASC). Il n'a pas été observé d'effet indésirable sur le développement pré- ou post-natal chez le rat.

Uméclidinium
Il n'a pas été observé d'effet tératogène avec l'uméclidinium chez le rat ou le lapin. Une étude pré- et post-natale, conduite chez le rat a mis en évidence une diminution du gain pondéral et de la consommation de nourriture des mères et une légère diminution du poids des nouveau-nés avant sevrage, après administration sous-cutanée d'une dose de 180 microgrammes/kg/jour d’uméclidinium aux mères (environ 61 fois l’exposition systémique attendue en clinique humaine avec la dose quotidienne de 55 microgrammes d’uméclidinium, (estimation basée sur l’ASC).

Vilantérol
Il n'a pas été observé d’effet tératogène avec le vilantérol chez le rat. Dans des études menées chez le lapin, avec le vilantérol administré par voie inhalée les effets observés étaient similaires à ceux d’autres agonistes bêta₂-adrénergiques (fente palatine, paupières ouvertes, fusion de sternèbres et flexion/rotation anormale des membres). Après administration sous-cutanée, il n’a pas été observé d’effets avec une exposition systémique 62 fois supérieure à l’exposition systémique attendue en clinique humaine avec une dose quotidienne de 22 microgrammes, estimation basée sur l’ASC. Il n'a pas été observé d'effet indésirable sur le développement pré- ou post-natal chez le rat.

Lactose monohydraté,
Stéarate de magnésium.

Sans objet.

2 ans
Durée de conservation après ouverture de la barquette : 6 semaines

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Si l'inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester pendant au moins une heure à température ambiante avant d’être utilisé.

Conserver l’inhalateur dans la barquette scellée afin de le protéger de l'humidité et ne le retirer qu’au moment de la première utilisation.

L'inhalateur Ellipta est constitué d'un corps gris clair, d'un couvercle de l'embout buccal beige et d'un compteur de doses. Il est conditionné dans une barquette en aluminium contenant un sachet dessiccant de gel de silice. La barquette est scellée par un couvercle détachable en aluminium.

L'inhalateur est un dispositif constitué de divers composants en polypropylène, polyéthylène haute densité, polyoxyméthylène, téréphtalate de polybutylène, acrylonitrile butadiène styrène, polycarbonate et acier inoxydable.

L’inhalateur contient deux bandes de plaquettes thermoformées en feuilles d’aluminium laminées, qui délivrent soit 14 soit 30 doses au total (quantité correspondant à 14 ou 30 jours de traitement). Chacune des plaquettes alvéolées d’une bande contient du furoate de fluticasone, et chaque plaquette alvéolée de l’autre bande contient de l’uméclidinium (sous forme de bromure) et du vilantérol (sous forme de trifénatate).

Boîtes contenant 1 inhalateur de 14 ou 30 doses.
Conditionnement multiple de 90 doses (3 inhalateurs de 30 doses).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Après inhalation, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau en la recrachant.

L’inhalateur est conditionné dans une barquette contenant un sachet dessiccant pour réduire l'humidité. Le sachet dessiccant doit être jeté, il ne doit ni être ni ouvert, ni avalé, ni inhalé. Le patient doit être informé qu’il ne doit ouvrir la barquette que lorsqu’il est prêt à inhaler une dose.

Lorsque l'inhalateur est sorti pour la première fois de la barquette scellée, il est en position « fermé ». La date à laquelle l’inhalateur doit être éliminé doit être inscrite sur l'étiquette et sur l’étui de l'inhalateur dans l'espace prévu à cet effet. La date doit être notée dès que l'inhalateur est retiré de la barquette. Cette date correspond à 6 semaines après la date d'ouverture de la barquette. Après cette date, l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La barquette peut être jetée après la première ouverture.

Si le couvercle du dispositif est ouvert puis refermé sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera maintenue à l'intérieur de l'inhalateur, mais ne sera plus disponible pour l’inhalation.

Il est impossible de prendre accidentellement une dose supplémentaire ou une dose double en une seule inhalation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Date de première autorisation : 15 novembre 2017
Date de dernier renouvellement : 15 Juillet 2022