Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, pouvant être sévères, ont été signalées chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension, dyspnée, sifflement respiratoire, dorsalgie, douleur abdominale et urticaire.

En cas de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou de grade 4, la perfusion doit être interrompue et le traitement par avélumab doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.2).

Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50 % pour la perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être provisoirement arrêtée jusqu’au retour à un grade 1 ou jusqu’à la disparition de la réaction, et elle sera reprise ensuite à un débit de perfusion réduit de 50 % (voir rubrique 4.2).

En cas de réapparition d’une réaction liée à la perfusion de grade 1 ou de grade 2, le patient pourra continuer à recevoir avélumab sous étroite surveillance, après ajustement adéquat du débit de perfusion et administration d’une prémédication par paracétamol et antihistaminique (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, 24,6 % (513/2 082) ont présenté des réactions liées à la perfusion. Chez 97,7 % d’entre eux (501/513), la première réaction s’est produite lors des 4 premières perfusions dont 2,7 % (14/513) étaient de grade ≥ 3. Chez les 2,3 % (12/513) de patients restants, les réactions liées à la perfusion se sont produites après les 4 premières perfusions et 91,7 % (11/12) étaient de grade 1 ou de grade 2.

Effets indésirables à médiation immunitaire

La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire survenus avec avélumab ont été réversibles et ont pu être gérés au moyen d’interruptions temporaires ou définitives du traitement par avélumab, de l’administration de corticoïdes et/ou de soins de support.

Lorsqu’un effet indésirable à médiation immunitaire est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure les autres causes. Selon la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par avélumab devra être suspendu et une corticothérapie administrée. Si des corticoïdes sont utilisés pour traiter un effet indésirable, une réduction progressive de leurs doses doit être initiée sur une période d’au moins 1 mois à partir de l’amélioration.

Lorsque les effets indésirables à médiation immunitaire n’ont pas pu être contrôlés par la corticothérapie, l’administration d’autres immunosuppresseurs systémiques pourra être envisagée.

Chez les patients présentant une maladie auto‑immune (MAI) préexistante, les données issues des études observationnelles indiquent que le risque d’effets indésirables à médiation immunitaire à la suite d’un traitement par inhibiteur de points de contrôle immunitaires pourrait être accru, en comparaison avec les patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de la MAI sous‑jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient d’intensité légère et étaient gérables.

Pneumopathie à médiation immunitaire
Des cas de pneumopathie à médiation immunitaire ont été observés chez des patients traités par avélumab. Un cas avec une issue fatale a été signalé chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8).

L’apparition de signes et symptômes de pneumopathie à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients et les causes de pneumopathie autres que la médiation immunitaire doivent être exclues. En cas de suspicion, la pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique.

Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événement de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de poids corporel [PC]/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas de pneumopathie à médiation immunitaire de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie à médiation immunitaire de grade 3, de grade 4, ou de grade 2 si elle est récurrente (voir rubrique 4.2).

Hépatite à médiation immunitaire
Des cas d’hépatite à médiation immunitaire ont été observés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8).

Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d’hépatite à médiation immunitaire doivent être surveillés chez les patients et les causes d’hépatite autres que la médiation immunitaire doivent être exclues.

Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événements de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas d’hépatite à médiation immunitaire de grade 2 et définitivement arrêté en cas d’hépatite à médiation immunitaire de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2).

Colite à médiation immunitaire
Des cas de colite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8).

L’apparition de signes et symptômes de colite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients et les causes de colite autres que la médiation immunitaire doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événements de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas de colite à médiation immunitaire de grade 2 ou de grade 3 et définitivement arrêté en cas de colite à médiation immunitaire de grade 4, ou de grade 3 si elle est récurrente (voir rubrique 4.2).

Pancréatite à médiation immunitaire
Des cas de pancréatite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib (voir rubrique 4.8).

L’apparition de signes et symptômes de pancréatite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en gastroentérologie et des examens de laboratoire (y compris des examens d’imagerie médicale) sont indiqués pour assurer l’instauration précoce de mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de pancréatite à médiation immunitaire (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite à médiation immunitaire et définitivement arrêté en cas de confirmation de la pancréatite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.2).

Myocardite à médiation immunitaire
Des cas de myocardite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib (voir rubrique 4.8).

L’apparition de signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en cardiologie et des examens de laboratoire sont indiqués pour assurer l’instauration précoce des mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de myocardite à médiation immunitaire (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde). En l’absence d’amélioration après 24 heures de corticothérapie, une immunosuppression supplémentaire (par ex. par mycophénolate, infliximab ou globuline anti‑thymocyte) doit être envisagée.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de suspicion de myocardite à médiation immunitaire et définitivement arrêté en cas de confirmation de la myocardite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.2).

Endocrinopathies à médiation immunitaire
Des cas de troubles thyroïdiens à médiation immunitaire, d’insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire et de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes cliniques d’endocrinopathies. Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas d’endocrinopathies de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2).

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)
Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu’un suivi est indiqué en fonction de l’évaluation clinique), ainsi que les signes cliniques et les symptômes de troubles thyroïdiens. L’hypothyroïdie doit être prise en charge au moyen d’un traitement hormonal substitutif et l’hyperthyroïdie, au moyen d’un médicament antithyroïdien, selon les besoins.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2).

Insuffisance surrénalienne
L’apparition de signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne doit être surveillée chez les patients pendant et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone par voie intraveineuse ou équivalent oral) en cas d’insuffisance surrénalienne de grade ≥ 3, suivie d’une réduction progressive de la dose jusqu’à ≤ 10 mg/jour.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas d’insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2).

Diabète de type 1
Avélumab peut provoquer un diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. Un traitement par insuline doit être instauré pour le diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie de grade ≥ 3, le traitement par avélumab doit être suspendu et des anti‑hyperglycémiants doivent être administrés. Le traitement par avélumab pourra être repris après obtention du contrôle métabolique sous insulinothérapie.

Néphrite et dysfonction rénale à médiation immunitaire
Avélumab peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés pour rechercher des taux sériques élevés de créatinine avant le traitement et, à intervalles réguliers, pendant le traitement. En cas de néphrite de grade ≥ 2, des corticoïdes doivent être administrés (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de néphrite de grade 2 ou de grade 3, le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’au retour à un grade ≤ 1. En cas de néphrite de grade 4, le traitement par avélumab doit être arrêté définitivement.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire
D’autres effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement importants ont été rapportés au cours des études cliniques ou durant l’utilisation post-commercialisation de l’avélumab : myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave, syndrome myasthénique, cystite non infectieuse, sarcoïdose, syndrome de Guillain‑Barré, cholangite sclérosante, arthrite, pseudopolyarthrite rhizomélique, syndrome de Sjögren et gastrite (voir rubrique 4.8).

Lorsqu’un effet indésirable à médiation immunitaire est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure d’autres causes. Selon la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par avélumab devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Le traitement par avélumab devra être repris une fois que l’effet indésirable à médiation immunitaire sera revenu à un grade 1 ou inférieur, après réduction progressive du corticoïde. Le traitement par avélumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d’un effet indésirable à médiation immunitaire de grade 3 et en cas d’effet indésirable à médiation immunitaire de grade 4 (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité (en association avec axitinib)
Des cas d’hépatotoxicité ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib et la fréquence d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 et de grade 4 était plus élevée que celle observée avec avélumab seul (voir rubrique 4.8).

Les modifications de la fonction hépatique et les symptômes hépatiques doivent être surveillés plus fréquemment chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib que chez les patients traités par avélumab en monothérapie.
Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas d’hépatotoxicité de grade 2 jusqu’à résolution de la toxicité et définitivement arrêté en cas d’hépatotoxicité de grade 3 ou de grade 4. Une corticothérapie doit être envisagée en cas d’évènements de grade ≥ 2 (voir rubrique 4.2).

Patients exclus des études cliniques

Les patients atteints des affections suivantes ont été exclus des études cliniques : métastases actives du système nerveux central (SNC), maladie auto‑immune active ou antérieure, antécédents d’autres tumeurs malignes au cours des 5 années précédentes, greffe d’organe, affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou infection active par le VIH, ou hépatite B ou C.

L’avélumab devra être utilisé avec précaution chez ces populations, après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque théorique au cas par cas.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 200 mg, c.‑à‑d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Bavencio doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %). Il convient d’en tenir compte chez les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium (voir rubrique 6.6).

Teneur en polysorbate

Ce médicament contient 5 mg de polysorbate 20 par flacon. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Il convient d’en tenir compte lors du traitement des patients par Bavencio.

Carte patient

Le médecin prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par Bavencio. La Carte patient sera remise au patient et il sera invité à la conserver sur lui en permanence.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec avélumab.

Avélumab étant principalement métabolisé par des voies du catabolisme, aucune interaction pharmacocinétique entre avélumab et d’autres médicaments n’est attendue.

Femmes en âge de procréer/contraception

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant qu’elles reçoivent avélumab. Elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par avélumab et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d’avélumab.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation d’avélumab chez la femme enceinte.

Aucune étude des effets d’avélumab sur la reproduction animale n’a été effectuée. Cependant, il a été démontré chez les modèles murins gravides que le blocage de la voie de signalisation PD‑L1 entraînait une perturbation de la tolérance fœto‑maternelle, aboutissant à une augmentation des pertes fœtales (voir rubrique 5.3). Ces résultats indiquent que l’administration d’avélumab pendant la grossesse, étant donné son mécanisme d’action, expose à un risque potentiel d’effets délétères sur le fœtus, notamment à des taux plus élevés d’avortement ou de mort‑né.

Les immunoglobulines IgG1 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire. Avélumab est donc susceptible de passer de la mère au fœtus en cours de développement. Il n’est pas recommandé d’utiliser avélumab pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par avélumab.

Allaitement

On ne sait pas si avélumab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où l’on sait que les anticorps peuvent être sécrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être exclu.

Il doit être conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose en raison du risque potentiel d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.

Fertilité

Les effets d’avélumab sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus.

Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée pour évaluer les effets d’avélumab sur la fertilité, il n’a été constaté aucun effet notable sur les organes reproducteurs des singes femelles lors des études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois (voir rubrique 5.3).

Avélumab a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été signalés après l’administration d’avélumab (voir rubrique 4.8). Il doit être conseillé aux patients d’être prudents lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines tant qu’ils ne sont pas certains que le traitement par avélumab n'altère pas leur vigilance.

Un surdosage a été rapporté chez trois patients qui ont reçu une dose d’avélumab entre 5 % à 10 % supérieure à la dose recommandée. Les patients n’ont présenté aucun symptôme, le surdosage n’a nécessité aucun traitement et l’administration d’avélumab a été poursuivie.

En cas de surdosage, les signes ou symptômes d’effets indésirables doivent être étroitement surveillés chez les patients. Le traitement visera à prendre en charge les symptômes.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, inhibiteurs de PD‑1/PDL–1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) ; Code ATC : L01FF04.

Mécanisme d’action

Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD‑L1). Avélumab se lie au PD‑L1 et bloque l’interaction entre le PD‑L1 et ses récepteurs, PD‑1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD‑L1 sur les lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti‑tumorales des lymphocytes T. Il a également été montré qu’avélumab induisait une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Efficacité et sécurité cliniques

Carcinome à cellules de Merkel (étude EMR100070‑003)
L’efficacité et la sécurité d’avélumab ont été évaluées dans le cadre de l’étude multicentrique monobras EMR100070‑003, une étude en deux parties. La partie A était une étude menée chez des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie administrée pour traiter les métastases à distance et qui présentaient une espérance de vie de plus de 3 mois. La partie B incluait des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement n’ayant jamais reçu de traitement systémique dans le cadre de la maladie métastatique.

Les patients présentant des métastases actives ou des antécédents de métastases dans le système nerveux central (SNC), une maladie auto‑immune active ou antérieure, des antécédents d’autres tumeurs malignes dans les 5 années précédentes, une greffe d’organe, une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une infection active par le VIH, ou une hépatite B ou C ont été exclus.

Les patients ont reçu avélumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant une progression radiologique de la maladie non associée à une détérioration clinique significative, c’est‑à‑dire les patients ne présentant pas de nouveaux symptômes ou d’aggravation des symptômes existants, dont l’indice de performance n’a pas évolué depuis plus de deux semaines et ne nécessitant pas de traitement de rattrapage, ont pu poursuivre le traitement.

Des évaluations de la réponse tumorale ont été menées toutes les 6 semaines à l’aide des critères RECIST v 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides), par un IERC (Independent Endpoint Review Committee, comité indépendant de revue des critères d’évaluation).

Étude 003, partie A – patients traités précédemment
Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la meilleure réponse globale (MRG) confirmée ; les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la durée de réponse (DDR), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).

Une analyse de l’efficacité a été réalisée chez l’ensemble des 88 patients après une durée de suivi minimale de 36 mois. Les patients ont reçu un nombre médian de 7 doses d’avélumab (intervalle : 1 dose à 95 doses) et la durée médiane du traitement a été de 17 semaines (intervalle : 2 semaines à 208 semaines).

Parmi les 88 patients, 65 (74 %) étaient de sexe masculin ; l’âge médian était de 73 ans (intervalle : 33 ans à 88 ans) ; 81 patients (92 %) étaient caucasiens ; 49 patients (56 %) et 39 patients (44 %) présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 1, respectivement.

Globalement, 52 (59 %) patients avaient reçu au préalable 1 traitement anticancéreux pour leur CCM, 26 (30 %) avaient reçu 2 traitements et 10 (11 %) avaient reçu 3 traitements ou plus. Quarante‑sept (53 %) patients présentaient des métastases viscérales.

Le Tableau 4 résume les résultats de l’évaluation des critères d’efficacité chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie A de l’étude EMR100070‑003, après une durée de suivi minimale de 36 mois. La survie globale a été évaluée dans une analyse avec une durée de suivi minimale de 44 mois. La SG médiane a été de 12,6 mois (IC à 95 % : 7,5 ; 17,1).

Tableau 4 : Réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070‑003 (partie A)*

IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d’évaluation) ; K‑M : Kaplan‑Meier ; le signe + signale une valeur censurée
* Données d’efficacité après une durée de suivi minimale de 36 mois (date limite de prise en compte des données : 14 septembre 2018)
** La RC ou la RP a été confirmée lors d’une évaluation ultérieure de la tumeur.
^a Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP)

Le délai médian d’apparition de la réponse a été de 6 semaines (intervalle : 6 semaines à 36 semaines) après la première dose d’avélumab. Chez 22 des 29 patients (76 %) ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans les 7 semaines après la première dose d’avélumab.

Les estimations de Kaplan‑Meier correspondant à la SSP chez les 88 patients (partie A) atteints de CCM métastatique sont présentées dans la Figure 1.

Figure 1 : Estimations de Kaplan‑Meier de la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évalués par l’IERC (partie A, durée de suivi minimale de 36 mois)
 

Des échantillons tumoraux ont été analysés afin d’évaluer l’expression de PD‑L1 dans les cellules tumorales ainsi que la présence du polyomavirus de Merkel (MCV) en utilisant un test d’immunohistochimie (IHC) expérimental. Le Tableau 5 résume les taux de réponse objective selon l’expression de PD‑L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070‑003 (Partie A).

Tableau 5 : Taux de réponse objective selon l’expression de PD‑L1 et le statut tumoral du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070‑003 (Partie A)

IHC : immunohistochimie ; MCV : polyomavirus de Merkel ; TRO : taux de réponse objective
* TRO (date limite de prise en compte des données : 14 septembre 2018)
a Basé sur les données des patients évaluables pour l’expression de PD‑L1
^b Basé sur les données des patients évaluables pour la recherche de MCV par immunohistochimie (IHC)

Étude 003, partie B – patients n’ayant pas reçu de traitement systémique dans le cadre de la maladie métastatique
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était l’obtention d’une réponse durable, définie comme une réponse objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) d’une durée d’au moins 6 mois ; les critères d’évaluation secondaires comprenaient la MRG, la DDR, la SSP et la SG.

L’analyse primaire pour la Partie B a porté sur 116 patients ayant reçu au moins une dose d’avélumab suivis sur une durée minimale de 15 mois à la date limite de prise en compte des données (2 mai 2019).

Parmi les 116 patients, 81 (70 %) étaient de sexe masculin, leur âge médian était de 74 ans (intervalle : 41 à 93 ans), 75 (65 %) étaient caucasiens, et 72 (62 %) et 44 (38 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 1, respectivement.

Le Tableau 6 résume les résultats de l’analyse primaire des critères d’efficacité, y compris l’estimation des taux à 24 mois selon la méthode de Kaplan‑Meier pour la DDR et la SSP, chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie B de l’étude EMR100070‑003.

Tableau 6 : Analyse primaire de la réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070‑003 (Partie B)*

IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d’évaluation) ; K‑M : Kaplan‑Meier
* Données d’efficacité après une durée de suivi minimale de 15 mois (date limite de prise en compte : 2 mai 2019)
** La RC ou la RP a été confirmée lors d’une évaluation ultérieure de la tumeur.
^a Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP)

La Figure 2 présente les estimations de Kaplan‑Meier correspondant à la SSP d’après l’analyse primaire pour les 116 patients inclus dans la partie B, après une durée de suivi minimale de 15 mois.

Figure 2 : Estimations de Kaplan‑Meier de la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évalués par l’IERC (Partie B, N = 116)
 

Des échantillons tumoraux ont été analysés afin d’évaluer l’expression de PD‑L1 dans les cellules tumorales ainsi que la présence du MCV en utilisant un test de IHC expérimental. Le Tableau 7 résume les taux de réponse objective selon l’expression de PD‑L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070‑003 (Partie B).

Tableau 7 : Taux de réponse objective selon l’expression de PD‑L1 et le statut tumoral du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070‑003 (Partie B)

IHC : immunohistochimie ; MCV : polyomavirus de Merkel ; TRO : taux de réponse objective
* TRO (date limite de prise en compte des données : 2 mai 2019)
^a Basé sur les données des patients évaluables pour l’expression de PD‑L1
^b Basé sur les données des patients évaluables pour la recherche de MCV par IHC

Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (étude B9991001)
L’efficacité et la sécurité d’avélumab ont été démontrées dans le cadre de l’étude B9991001, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, menée chez 700 patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non résécable, dont la maladie n’avait pas progressé sous 4‑6 cycles de chimiothérapie d’induction de première ligne à base de platine. Les patients souffrant d’une maladie auto‑immune ou présentant une affection nécessitant une immunosuppression étaient exclus de l’étude.

La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse à la chimiothérapie (RC/RP versus maladie stable [MS]) et de la localisation des métastases (viscérales versus non‑viscérales) au moment de l’instauration de la chimiothérapie d’induction de première ligne. Les patients ont été randomisés (1:1) en vue de recevoir soit une perfusion intraveineuse d’avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines en plus des meilleurs soins de support (MSS), soit les MSS seuls.

L’administration d’avélumab était autorisée au‑delà de la progression de la maladie, telle que définie par les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) d’après la revue centralisée indépendante réalisée en aveugle (BICR, pour Blinded Independent Central Review), si le patient était cliniquement stable et considéré comme tirant un bénéfice clinique, selon l’investigateur. L’évaluation du statut de la tumeur a été réalisée à l’inclusion, 8 semaines après la randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à 12 mois après la randomisation et toutes les 12 semaines par la suite, jusqu’à la progression documentée de la maladie confirmée par le BICR sur la base des critères RECIST v1.1.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre le bras avélumab plus MSS et le bras MSS seuls. Caractéristiques initiales : âge médian de 69 ans (intervalle : 32 à 90), 66 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 77 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient de type caucasien et l’indice de performance ECOG était de 0 (61 %) ou 1 (39 %) pour les deux bras.

Pour la chimiothérapie d’induction de première ligne, 56 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine, 38 % des patients ont reçu du carboplatine plus de la gemcitabine et 6 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine et du carboplatine plus de la gemcitabine (c.‑à‑d. que ces patients ont reçu un ou plusieurs cycles de chaque association). La meilleure réponse à la chimiothérapie d’induction de première ligne était une RC ou une RP (72 %) ou une MS (28 %). La localisation des métastases avant la chimiothérapie était viscérale (55 %) ou non viscérale (45 %). Cinquante‑et‑un pour cent des patients présentaient une tumeur PD‑L1‑positive. Six pour cent des patients du bras avélumab plus MSS et 44 % des patients du bras MSS seuls ont reçu un autre inhibiteur du point de contrôle PD‑1/PD‑L1 après l’arrêt du traitement.

Le critère d’efficacité principal était la surgie globale (SG) pour l’ensemble des patients randomisés et chez les patients présentant une tumeur PD‑L1‑positive. La survie sans progression (SSP), calculée sur base de l’examen BICR selon les critères RECIST v1.1, constituait un autre critère d’évaluation de l’efficacité. Les critères d’efficacité ont été mesurés à partir de la randomisation après 4 à 6 cycles de chimiothérapie d’induction à base de platine.

Le statut PD‑L1 de la tumeur a été évalué à l’aide du test Ventana PD‑L1 (SP263). Un statut PD‑L1 positif était établi lorsque ≥ 25 % des cellules tumorales présentaient une coloration des protéines PD‑L1 ; ≥ 25 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD‑L1 si > 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires ; ou 100 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD‑L1 si = 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires.

Lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie (date limite de recueil des données : 21 octobre 2019), le critère principal de l’étude B9991001 pour la SG était rempli dans les deux populations co‑primaires : chez l’ensemble des patients randomisés avec une SG médiane de 21,4 mois (IC à 95 % : 18,9 ; 26,1 ; HR : 0,69 ; IC à 95 % : 0,556 ; 0,863) dans le bras avélumab plus MSS et avec une SG médiane de 14,3 mois (IC à 95 % : 12,9 ; 17,8) dans le bras MSS seuls. Pour les patients présentant des tumeurs PD‑L1‑positives, la SG médiane n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 20,3 ; non atteinte ; HR : 0,56 ; IC à 95 % : 0,404 ; 0,787) dans le bras avélumab plus MSS et la SG médiane dans le bras MSS seuls était de 17,1 mois (IC à 95 % : 13,5 ; 23,7). Les données de SG actualisées à la date limite du 19 janvier2020 et les données de SSP à la date limite du 21 octobre 2019 sont présentées ci‑dessous dans le tableau 8 et sur la figure 3 et la figure 4.

Tableau 8 : Résultats d’efficacité en fonction de l’expression de PD‑L1 dans l’étude B9991001

IC : intervalle de confiance ; K‑M : Kaplan‑Meier ; NÉ : non évaluable
Remarque : 72 patients (22 patients du groupe avélumab plus MSS et 50 patients du groupe MSS seuls) présentaient une tumeur dont le statut PD‑L1 était inconnu.
^a La date limite de recueil des données pour la SG était le 19 janvier 2020
^b La date limite de recueil des données pour la SSP était le 21 octobre 2019
^c Les analyses des populations PD‑L1‑négatives étaient exploratoires et aucun test formel n’a été réalisé
^d Valeur de p basée sur le log‑rank stratifié
^e Basée sur l’examen BICR selon les critères RECIST v1.1
^f Les motifs de censure de la SSP suivent un ordre hiérarchique séquentiel : aucune évaluation adéquate à l’inclusion, instauration d’un nouveau traitement contre le cancer, événement après 2 ou plusieurs évaluations manquantes, retrait du consentement, perdu de vue, aucune évaluation tumorale adéquate après l’inclusion, en cours sans événement

Figure 3 : Estimations de Kaplan‑Meier de la survie globale (SG) en fonction de l’expression de PD‑L1 (date limite de recueil des données : 19 janvier 2020) – population d’analyse complète

(A) : Tous les patients randomisés

(B) : Patients en fonction de l’expression de PD‑L1

Figure 4 : Estimations de Kaplan‑Meier de la survie sans progression (SSP) en fonction de l’expression de PD‑L1, selon l’examen BICR (RECIST v1.1) (date limite de recueil des données : 21 octobre 2019) – population d’analyse complète

(A) : Tous les patients randomisés

(B) : Patients en fonction de l’expression de PD‑L1

Carcinome à cellules rénales (étude B9991003)
L’efficacité et la sécurité d’avélumab en association avec axitinib ont été démontrées dans le cadre de l’étude B9991003, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, évaluant avélumab en association avec axitinib chez 886 patients atteints de CCR à cellules claires à un stade avancé ou métastatique non traité.

Les patients ont été inclus indépendamment de leur groupe de risque pronostique et de l’expression tumorale de PD‑L1, et devaient présenter au moins une lésion mesurable (comme définie dans la version 1.1 des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours]) n’ayant pas été irradiée auparavant. Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur dirigé contre le CCR avancé ou métastatique, une immunothérapie systémique antérieure à base d’IL‑2, d’IFN‑α, ou d’anticorps anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1 ou anti‑CTLA‑4, ceux présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto‑immune active susceptible de s’aggraver en cas de traitement par des agents immunostimulants ou des antécédents d’autres tumeurs malignes dans les 5 dernières années, et ceux ayant reçu une greffe d’organe n’ont pas été admis dans l’étude.

La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 ou 1) et de la région (États‑Unis, Canada/Europe occidentale ou le reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l’un des groupes de traitement suivants :

• Avélumab 10 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines en association avec axitinib 5 mg deux fois par jour par voie orale (N = 442). Les patients qui avaient toléré axitinib 5 mg deux fois par jour sans évènement indésirable de grade 2 ou plus dû à axitinib pendant 2 semaines consécutives pouvaient passer à 7 mg puis à 10 mg deux fois par jour. Axitinib pouvait être interrompu ou réduit à 3 mg deux fois par jour puis à 2 mg deux fois par jour pour gérer sa toxicité.
• Sunitinib 50 mg une fois par jour par voie orale pendant 4 semaines suivi par 2 semaines sans traitement (N = 444) jusqu’à la progression radiologique ou clinique, ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Le traitement par avélumab et axitinib a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie telle que définie par les critères RECIST v1.1 et constatée par un examen centralisé indépendant réalisé en aveugle (BICR, pour Blinded Independent Central Review), ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. L’administration d’avélumab et axitinib était permise au‑delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST sur la base de l’évaluation, par l’investigateur, des risques et bénéfices pour le patient ainsi que de la situation clinique de ce dernier, notamment l’indice de performance, les symptômes cliniques, les évènements indésirables et les données de laboratoire. La majorité (n = 160, 71,4 %) des patients dont la maladie avait évolué ont poursuivi le traitement par les deux médicaments après la progression. L’évaluation du statut tumoral a été réalisée à l’inclusion, après la randomisation à 6 semaines puis toutes les 6 semaines jusqu’à 18 mois après la randomisation, puis toutes les 12 semaines jusqu’à la progression de la maladie confirmée par le BICR.

Les critères d’efficacité primaires étaient la survie sans progression (SSP), telle qu’évaluée par le BICR à partir des critères RECIST v 1.1, et la survie globale (SG) dans le cadre du traitement de première intention des patients atteints de CCR à un stade avancé dont les tumeurs étaient PD‑L1‑positives (niveau d’expression de PD‑L1 ≥ 1 %). Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la SSP basée sur le BICR d’après les critères RECIST v 1.1 et la SG indépendamment de l’expression de PD‑L1. Le statut PD‑L1 a été déterminé par immunohistochimie. Les autres critères d’évaluation secondaires comprenaient la réponse objective (RO), le délai d’apparition de la réponse (DAR) et la durée de réponse (DDR).

Caractéristiques de la population de l’étude : âge médian de 61 ans (intervalle : 27,0 à 88,0), 38 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 75 % étaient de sexe masculin, 75 % étaient caucasiens et leur indice de performance ECOG était de 0 (63 %) ou 1 (37 %).

La répartition des patients par groupe de risque selon la classification de l’IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) était la suivante : 21 % favorable, 62 % intermédiaire et 16 % défavorable. La répartition des patients par groupe de risque selon la classification du MSKCC (Memorial Sloan–Kettering Cancer Center) était la suivante : 22 % favorable, 65 % intermédiaire et 11 % défavorable.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 9 et la Figure 5, à la date de recueil des données du 28 janvier 2019. Avec un suivi médian de la SG de 19 mois, les données concernant la SG étaient immatures avec 27 % de décès. Le rapport de risque observé pour la SG était de 0,80 (IC à 95 % : 0,616 ; 1,027) pour avélumab en association avec axitinib par rapport au sunitinib.

Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude B9991003 chez les patients indépendamment de l’expression de PD‑L1.

BICR : Blinded Independent Central Review (examen centralisé indépendant réalisé en aveugle) ; IC : intervalle de confiance ; K‑M : Kaplan‑Meier ; NÉ : non évaluable
* Valeur de p (test unilatéral) basée sur le log‑rank stratifié
** Les IC sont dérivés de la transformation log‑log avec rétro‑transformation vers l’échelle non transformée

Figure 5 : Courbes de Kaplan‑Meier pour la survie sans progression basée sur le BICR chez les patients indépendamment de l’expression de PD‑L1

L’amélioration de la SSP a été observée dans les sous‑groupes prédéfinis.

Figure 6 : Graphique en forêt de la survie sans progression basée sur le BICR chez les patients indépendamment de l’expression de PD‑L1

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) apparus sous traitement ont été détectés chez 8,5 % des patients atteints de CCM (étude EMR107000‑003 ; 8,9 % dans la partie A et 8,2 % dans la partie B), 19 % des patients atteints de CU (étude B9991001) et 16 % des patients atteints de CCR (étude B9991003). La majorité des AAM étaient de type neutralisant. Aucun effet des AAM ou des anticorps neutralisants (AcN) sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité du médicament n’a été observé.

Population pédiatrique

L’étude MS100070‑0306 est une étude multicentrique de phase I/II, en ouvert, visant à évaluer la dose, la sécurité et la tolérance, l’activité antitumorale, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’avélumab chez des patients pédiatriques, de la naissance à moins de 18 ans, atteints de tumeurs solides réfractaires ou en rechute, y compris des tumeurs du système nerveux central (SNC) et des lymphomes, pour lesquels aucun traitement de référence n’est disponible ou en cas d’inéligibilité du patient au traitement existant.

L’étude a inclus 21 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans (11 patients de ≤ 12 ans et 10 patients de > 12 ans) qui ont reçu l’avélumab à la dose de 10 mg/kg (N = 6) ou 20 mg/kg (N = 15) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression confirmée de la maladie, décès ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Les types de tumeurs primitives étaient le sarcome des tissus mous/ostéosarcome (N = 12), les tumeurs malignes du SNC (N = 8) et le carcinome gastro‑intestinal (N = 1).

Aucune réponse complète (RC) ni réponse partielle (RP) évaluée selon les critères RECIST 1.1 n’a été observée durant cette étude.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Bavencio dans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel, du carcinome urothélial et du carcinome à cellules rénales (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La pharmacocinétique (PK) d’avélumab a été évaluée suivant une approche PK de population pour avélumab en monothérapie et avélumab en association avec axitinib.

D’après l’analyse PK de population pour avélumab en monothérapie et en association avec axitinib, aucune différence cliniquement significative n’est attendue au niveau de l’exposition à avélumab entre les schémas d’administration toutes les 2 semaines à 800 mg ou à 10 mg/kg.

Distribution

Une distribution d’avélumab dans la circulation générale est escomptée et, dans une moindre mesure, dans le compartiment extracellulaire. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 4,72 L.

En cohérence avec la distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution d’avélumab à l’état d’équilibre est faible. Comme attendu pour un anticorps, avélumab ne se lie pas de façon spécifique aux protéines plasmatiques.

Élimination

D’après l’analyse pharmacocinétique de population effectuée chez 1 629 patients, la clairance systémique totale (CL) est de 0,59 L/jour. Lors de l’analyse complémentaire, il a été observé que la CL d’avélumab diminuait avec le temps : la réduction maximale moyenne la plus importante (coefficient de variation [CV%]) par rapport à la valeur initiale avec différents types de tumeurs a été d’environ 32,1 % (CV de 36,2 %).

Les concentrations d’avélumab ont atteint l’état d’équilibre au bout d’environ 4 à 6 semaines (2 à 3 cycles) d’administration répétée à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et une accumulation systémique d’un facteur 1,25 environ a été observée.

À la dose recommandée, la demi‑vie d’élimination (t_½) est de 6,1 jours, d’après l’analyse PK de population.

Linéarité/non‑linéarité

L’exposition à avélumab augmente de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique de 10 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 2 semaines.

Lorsque avélumab à 10 mg/kg a été administré en association avec axitinib à 5 mg, les expositions respectives à avélumab et à axitinib sont restées inchangées par comparaison avec l’administration de chaque agent seul. Aucun élément indiquant une modification cliniquement pertinente de la clairance d’avélumab au fil du temps n’a été observé chez les patients atteints de CCR à un stade avancé.

Populations particulières

L’analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucune différence au niveau de la clairance systémique totale d’avélumab en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du statut PD‑L1, de la charge tumorale, de la présence d’une insuffisance rénale ou d’une insuffisance hépatique légère ou modérée.

La clairance systémique totale augmente avec le poids corporel. L’exposition à l’état d’équilibre était approximativement uniforme sur un large intervalle de poids corporels (30 à 204 kg) pour une dose normalisée au poids corporel.

Insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement notable n’a été constatée au niveau de la clairance d’avélumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 60 à 89 mL/min, clairance de la créatinine [ClCr] selon la formule de Cockroft‑Gault ; n = 623), modérée (DFG de 30 à 59 mL/min, n = 320) et les patients présentant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 mL/min, n = 671).

Avélumab n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min).

Insuffisance hépatique
Aucune différence cliniquement notable n’a été constatée au niveau de la clairance d’avélumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LNS et ASAT > LNS ou bilirubine comprise entre 1 et 1,5 fois la LNS, n = 217) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ LNS, n = 1 388) lors de l’analyse PK de population. L’insuffisance hépatique était définie selon les critères du National Cancer Institute (NCI) pour l’évaluation de la dysfonction hépatique.

Avélumab n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LNS) ou d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la LNS).

Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’avélumab a été étudiée chez 21 enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans inclus dans l’étude MS100070‑0306, qui ont reçu l’avélumab à la dose de 10 mg/kg (N = 6) ou 20 mg/kg (N = 15) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression confirmée de la maladie, décès ou apparition d’une toxicité inacceptable.

Les paramètres PK pédiatriques et les profils PK correspondants pour l’ensemble des patients ont été évalués en fonction de la dose et stratifiés par poids corporel.

Chez les patients pédiatriques traités par l’avélumab à la dose de 20 mg/kg, l’exposition a été similaire ou supérieure à celle des adultes traités à la dose de 10 mg/kg ou de 800 mg d’avélumab. Chez les patients pédiatriques traités à la dose de 10 mg/kg, l’exposition à l’avélumab a été inférieure à celle des adultes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez des singes cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 20, 60 ou 140 mg/kg une fois par semaine pendant 1 mois et 3 mois, avec une période de récupération de 2 mois après la période d’administration de 3 mois, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Une infiltration périvasculaire de cellules mononucléées a été observée dans le cerveau et la moelle épinière des singes traités par avélumab à une dose ≥ 20 mg/kg pendant 3 mois. Bien qu’aucune relation dose‑réponse claire n’ait été mise en évidence, un lien entre cette observation et le traitement par avélumab ne peut être exclu.

Aucune étude des effets d’avélumab sur la reproduction animale n’a été effectuée. La voie PD‑1/PD‑L1 pourrait être impliquée dans le maintien de la tolérance au fœtus tout au long de la grossesse. Il a été montré, chez les modèles murins gravides, que le blocage de la voie de signalisation du PD‑L1 perturbait la tolérance au fœtus, entraînant une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l’administration d’avélumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d’effets délétères sur le fœtus, notamment à des taux plus élevés d’avortement ou de mort‑né.

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique d’avélumab.

Les effets d’avélumab sur la fertilité n’ont pas été étudiés. Les études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois chez le singe n’ont révélé aucun effet notable sur les organes reproducteurs femelles. Un grand nombre des singes mâles utilisés au cours de ces études étaient sexuellement immatures ; par conséquent, aucune conclusion explicite ne peut être tirée concernant les effets sur les organes reproducteurs mâles.

Mannitol (E421)
Acide acétique glacial
Polysorbate 20 (E432)
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert

3 ans

Après ouverture

D’un point de vue microbiologique, après ouverture, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.

Après préparation de la solution pour perfusion

La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée comme suit :

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution utilisée ne permette d’exclure tout risque de contamination microbienne, la solution diluée doit être perfusée immédiatement. Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

À conserver au réfrigérateur (entre 2C et 8C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

10 mL de solution à diluer dans un flacon (en verre de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc halo butyle et un opercule scellé en aluminium avec capuchon amovible en plastique.

Boîte de 1 flacon.

Bavencio est compatible avec les poches de perfusion en polyéthylène, en polypropylène et en éthylène‑acétate de vinyle, avec les flacons en verre, le matériel de perfusion en polychlorure de vinyle et les filtres intégrés avec membranes en polyéther sulfone dotées de pores d’un diamètre de 0,2 micromètre.

Instructions de manipulation

La solution pour perfusion doit être préparée en respectant les règles d’asepsie.

• Le flacon doit être inspecté visuellement afin de rechercher les possibles particules ou changements de coloration. Bavencio est une solution limpide, incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules, le flacon doit être éliminé.
• Une poche de perfusion de dimension appropriée (de préférence 250 mL) contenant une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) doit être utilisée. Le volume nécessaire de Bavencio doit être prélevé dans le(s) flacon(s) et transféré dans la poche de perfusion. Tout flacon entamé ou vide doit être éliminé.
• La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement la poche de façon à éviter de faire mousser la solution ou de la soumettre à une force de cisaillement trop importante.
• La solution doit être inspectée afin de vérifier qu’elle est limpide, incolore et exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.
• Les autres médicaments ne doivent pas être coadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée en utilisant un filtre intégré à la ligne de perfusion ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre comme indiqué dans la rubrique 4.2.

Après l’administration de Bavencio, la ligne de perfusion doit être purgée à l’aide d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %).

Ne pas congeler ni agiter la solution diluée. En cas de réfrigération, laisser la solution diluée dans les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) avant utilisation.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 18 septembre 2017
Date du dernier renouvellement : 12 mars 2025