Pneumopathie interstitielle diffuse / Pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie inflammatoire ont été rapportés lors des essais cliniques avec Alecensa (voir rubrique 4.8). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d’une pneumopathie. Alecensa doit être immédiatement interrompu en cas de diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie inflammatoire et doit être définitivement arrêté si aucune autre cause potentielle de pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie inflammatoire n’a été identifiée (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité
Des augmentations des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ainsi que des augmentations du taux de bilirubine supérieures à 3 fois la LSN sont survenues chez des patients inclus dans des essais cliniques pivots avec Alecensa (voir rubrique 4.8). La majorité  de ces événements est survenue pendant les 3 premiers mois de traitement. Dans les essais cliniques pivots d’Alecensa, il a été rapporté que trois patients avec une augmentation des ASAT ou ALAT de Grade 3-4 avaient des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse. Des augmentations simultanées des ALAT et ASAT supérieures ou égales à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure ou égale à 2 fois la LSN, avec des phosphatases alcalines normales, ont été rapportées chez un patient traité par Alecensa dans les essais cliniques.

La fonction hépatique, comprenant un dosage des ALAT, ASAT et de la bilirubine totale, doit faire l’objet d’une surveillance à l’initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. Par la suite, la surveillance doit être effectuée périodiquement, puisque des événements peuvent survenir au-delà de 3 mois de traitement, avec un test plus fréquent chez les patients qui présentent une augmentation des aminotransférases et de la bilirubine. En fonction de la sévérité des effets indésirables, le traitement par Alecensa doit être interrompu puis repris au palier de dose inférieur, ou arrêté définitivement tel que décrit dans le Tableau 2 (voir rubrique 4.2).

Myalgie sévère et augmentation des créatines phosphokinases (CPK)
Des myalgies ou des douleurs musculo-squelettiques ont été rapportées chez des patients dans les essais pivots avec Alecensa, y compris des événements de Grade 3 (voir rubrique 4.8).

Une augmentation des CPK a été rapportée dans les essais pivots avec Alecensa, y compris des événements de Grade 3 (voir rubrique 4.8). Le délai médian de survenue des augmentations des CPK de Grade ≥ 3 était de 15 jours dans les essais cliniques (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Les patients doivent être informés qu’ils doivent déclarer toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquées. Le taux des CPK doit être évalué toutes les deux semaines durant le premier mois de traitement et lorsqu’il est cliniquement indiqué chez des patients déclarant des symptômes. Selon la sévérité de l’augmentation des CPK, le traitement par Alecensa doit être interrompu, puis repris à la même dose ou à une dose inférieure (voir rubrique 4.2).

Bradycardie
Des cas de bradycardie symptomatique peuvent survenir avec Alecensa (voir rubrique 4.8). La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées si cliniquement indiqué. Une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique (voir rubrique 4.2).  Si les patients présentent une bradycardie symptomatique ou des événements menaçant le pronostic vital, l’utilisation de traitements concomitants favorisant la bradycardie et de traitements antihypertenseurs doit être évaluée et le traitement par Alecensa doit être adapté tel que décrit dans le Tableau 2 (voir rubriques 4.2 et 4.5, « Les substrats de la glycoprotéine P (P-gp) » et « Les substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) »).

Anémie hémolytique
Des cas d’anémie hémolytique ont été rapportés avec Alecensa (voir rubrique 4.8). Si la concentration d’hémoglobine est inférieure à 10 g/dL et qu’une anémie hémolytique est suspectée, le traitement par Alecensa doit être interrompu et des analyses de laboratoire appropriées doivent être initiées. Si l’anémie hémolytique est confirmée, le traitement par Alecensa doit être repris au palier de dose inférieur dès la résolution tel que décrit dans le Tableau 2 (voir rubrique 4.2). 

Perforation gastrointestinale
Des cas de perforations gastrointestinales ont été rapportés chez des patients à risque (par ex : antécédent de diverticulite, métastases du tractus gastrointestinal, utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastrointestinale) traités par alectinib. L’interruption du traitement par Alecensa doit être envisagée chez les patients présentant une perforation gastrointestinale. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de perforations gastrointestinales et il doit leur être conseillé de consulter rapidement en cas de survenue de tels signes et symptômes.

Photosensibilité
Des cas de photosensibilité à la lumière du jour ont été rapportés après une administration d’Alecensa (voir rubrique 4.8). Il faut conseiller aux patients d’éviter l’exposition prolongée au soleil pendant le traitement par Alecensa, et jusqu’à au moins 7 jours après l’arrêt du traitement. Il faut également conseiller aux patients d’appliquer un écran solaire à large spectre anti-Ultraviolet A (UVA)/Ultraviolet B (UVB) et un baume pour les lèvres (Indice de protection solaire [SPF] ≥ 50) afin de se protéger contre les érythèmes solaires.

Toxicité embryo-fœtale
Alecensa peut entraîner des malformations fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 5 semaines après l’arrêt du traitement par Alecensa (voir rubriques 4.5, 4.6 et 5.3). Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement par Alecensa (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Intolérance au lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Contenu en sodium
Ce médicament contient 48 mg de sodium par dose journalière (1200 mg), ce qui équivaut à 2,4 % de la dose journalière maximale de 2 g recommandée par l’OMS pour un adulte.

Effets des autres médicaments sur alectinib
D’après les données obtenues in vitro, le CYP3A4 est la principale enzyme servant de médiateur sur le métabolisme à la fois d’alectinib et de son principal métabolite actif (M4) et le CYP3A contribue à 40-50 % du métabolisme hépatique total. Le métabolite M4 a montré une puissance et une activité similaire in vitro contre ALK.

Inducteurs du CYP3A
L’administration concomitante, une fois par jour, de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose orale unique de 600 mg d’alectinib a diminué la C_max et l’ASC_inf d’alectinib de respectivement 51 % et 73 % et a augmenté la C_max et l’ASC_inf du métabolite M4 de respectivement 2,20 et 1,79 fois. L’effet sur l’exposition associée à alectinib et au métabolite M4 était mineur, réduisant la C_max  et l’ASC_inf  de respectivement 4 % et 18 %. D’après les effets sur l’exposition associée à alectinib et au métabolite M4, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’Alecensa et d’inducteurs du CYP3A. Une surveillance appropriée est recommandée pour les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A (incluant notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis).

Inhibiteurs du CYP3A
L’administration concomitante, deux fois par jour, de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec une dose orale unique de 300 mg d’alectinib a augmenté la C_max et l’ASC_inf d’alectinib de respectivement 1,18 et 1,75 fois, et a réduit la C_max et l’ASC du métabolite M4 de respectivement 71 % et 25 %. L’effet sur l’exposition associée à alectinib et au métabolite M4 était mineur, réduisant la C_max  de 7 % et augmentant l’ASC_inf  de 1,36 fois. D’après les effets sur l’exposition associée à alectinib et au métabolite M4, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’Alecensa et d’inhibiteurs du CYP3A. Une surveillance appropriée est recommandée pour les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (incluant notamment le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconzaole, le néfazodone, le pamplemousse ou les oranges amères).

Médicaments augmentant le pH gastrique
Des doses multiples d’ésoméprazole, un inhibiteur de pompe à protons, 40 mg une fois par jour, n’a démontré aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition associée à alectinib et au métabolite M4. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’Alecensa et d’inhibiteurs de la pompe à protons ou autres médicaments augmentant le pH gastrique (par ex : les antagonistes du récepteur H2 ou antiacides).

Effet des transporteurs sur la disposition d’alectinib
Le métabolite M4 est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Du fait qu’alectinib inhibe la P-gp, il n’est pas attendu que l’administration concomitante avec un inhibiteur de la P-pg ait un effet pertinent sur l’exposition au métabolite M4.

Effets de l’alectinib sur d’autres médicaments

Les substrats du CYP
In vitro, alectinib et son métabolite M4 montrent une faible inhibition temps-dépendant du CYP3A4 et alectinib présente une faible induction potentielle du CYP3A4 et du CYP2B6 à des concentrations cliniques.

Des doses multiples de 600 mg d’alectinib n’avaient aucune influence sur l’exposition du midazolam (2 mg), un substrat sensible du CYP3A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substrats du CYP3A.
Un risque d’induction du CYP2B6 et d’enzymes régulées par le pregnane X receptor (PXR) excepté le CYP3A4 ne peut pas être complétement exclu. L’efficacité d’une administration concomitante de contraceptifs oraux peut être réduite.

Les substrats de la P-gp
In vitro, alectinib et son principal métabolite actif M4 sont des inhibiteurs du transporteur d’efflux P-gp. Par conséquent, alectinib et son métabolite M4 peuvent avoir le potentiel d’augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Une surveillance appropriée est recommandée en cas d’administration concomitante d’alectinib avec des substrats de la P-gp (par ex : la digoxine, le dabigatran etexilate, le topotécan, le sirolimus, l’évérolimus, le nilotinib et le lapatinib).

Les substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)
In vitro, alectinib et son métabolite M4 sont des inhibiteurs du transporteur d’efflux BCRP. Par conséquent, alectinib et son métabolite M4 peuvent avoir le potentiel d’augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la BCRP co-administrés. Une surveillance appropriée est recommandée en cas d’administration concomitante d’alectinib avec des substrats de la BCRP (par ex : le méthotrexate, le mitoxantrone, le topotécan et le lapatinib).

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par Alecensa (voir rubrique 4.4).

Contraception chez les femmes traitées par Alecensa
Les patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 5 semaines après l’arrêt du traitement par Alecensa (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Contraception chez les hommes traités par Alecensa
Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement par Alecensa (voir rubrique 4.4).

Grossesse
Il n’y a pas ou peu de données issues de l’utilisation d’alectinib chez les femmes enceintes. D’après son mécanisme d’action, alectinib peut entraîner des malformations fœtales en cas d’administration chez une femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les patientes, enceintes en cours de traitement par Alecensa ou au cours des 5 semaines suivant l’arrêt du traitement par Alecensa, doivent contacter leur médecin et être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Les patients de sexe masculin dont les partenaires deviennent enceintes pendant la prise de traitement d’Alecensa, ou au cours des 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement par Alecensa, doivent contacter leur médecin, et leur partenaire féminine doit consulter un médecin compte-tenu du risque potentiel pour le fœtus en raison de son potentiel aneugène (voir rubrique 5.3).

Allaitement
On ne sait pas si l’alectinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Les mères doivent être averties qu’elles ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par Alecensa.

Fertilité
Aucune étude chez l’animal n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’alectinib sur la fertilité. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâle ou femelle n’a été observé dans les études toxicologiques générales (voir rubrique 5.3).

Alecensa a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une attention particulière doit être portée pendant la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, les patients pouvant présenter une bradycardie symptomatique (par ex : syncope, vertige, hypotension) ou des troubles visuels durant le traitement par Alecensa (voir rubrique 4.8).

En cas de surdosage,  les patients doivent être étroitement surveillés et des soins symptomatiques généraux instaurés. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage à Alecensa.

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Code ATC: L01ED03.

Mécanisme d’action

Alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et RET (REarranged during Transfection)  hautement sélectif et puissant. Dans les études précliniques, l’inhibition de l’activité tyrosine kinase de l’ALK a conduit au blocage en aval des voies de signalisation incluant le transducteur du signal et l’activateur de transcription 3 (STAT3) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT) et à l’induction de la mort cellulaire tumorale (apoptose).

Alectinib a démontré une activité in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l’enzyme ALK, dont les mutations responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l’alectinib (M4) a montré une activité et une puissance in vitro similaires.

D’après les données précliniques, l’alectinib n’est pas un substrat de la P-gp ou de la BCRP, chacun étant des transporteurs d’efflux au niveau de la barrière hémato-encéphalique, et est par conséquent en mesure de distribuer et d’être retenu au sein du système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement adjuvant du CBNPC réséqué ALK-positif

L’efficacité d’Alecensa dans le traitement adjuvant des patients atteints d’un CBNPC ALK-positif après résection complète de la tumeur a été établie dans un essai clinique international randomisé de phase III, en ouvert (BO40336, ALINA). Les patients éligibles devaient avoir un CBNPC de stade IB (tumeurs ≥ 4 cm) – Stade IIIA selon le système de stadification de l’Union Internationale Contre le Cancer / American Joint Committee on Cancer (UICC / AJCC), 7^ème édition, avec une maladie ALK-positive identifiée par un test ALK local marqué CE, ou un test central réalisé avec le kit d’immunohistochimie (IHC) Ventana anti-ALK (D5F3).

Les critères de sélection suivants définissent les patients avec un risque élevé de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et reflètent la population de patients atteints d’un CBNPC de stade IB (tumeurs ≥ 4 cm) – IIIA selon la 7ième édition du système de stadification de l’UICC / AJCC :

Taille de la tumeur ≥ 4 cm ; ou des tumeurs de toute taille associées à un statut N1 ou N2 ; ou des tumeurs invasives des structures thoraciques (envahissant directement la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les grands vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou des tumeurs atteignant la bronche principale distantes de < 2 cm de la carène mais sans atteinte de celle-ci ; ou des tumeurs associées à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive du poumon entier ; ou des tumeurs avec un(des) nodule(s) séparé(s) dans le même lobe ou dans un lobe ipsilatéral différent de la tumeur primitive.

L’essai n’a pas inclus de patients présentant un statut N2 avec des tumeurs envahissant le médiastin, le cœur, les grands vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène, ou avec un(des) nodule(s) tumoral(aux) séparé(s) dans un lobe ipsilatéral différent.
Après résection de la tumeur, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Alecensa ou une chimiothérapie à base de platine. La randomisation était stratifiée selon l’origine ethnique (asiatique et non asiatique) et le stade de la maladie (IB, II et IIIA). Alecensa était administré par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour pendant une durée totale de 2 ans, ou jusqu’à la récidive de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. La chimiothérapie à base de platine était administrée par voie intraveineuse pendant 4 cycles, chaque cycle durant 21 jours, selon un des schémas thérapeutiques suivants :

Cisplatine 75 mg/m² le Jour 1 plus vinorelbine 25 mg/m² les jours 1 et 8 ;
Cisplatine 75 mg/m² le Jour 1 plus gemcitabine 1 250 mg/m² les jours 1 et 8 ;
Cisplatine 75 mg/m² le Jour 1 plus pemetrexed 500 mg/m² le jour 1. 

En cas d’intolérance à un des protocoles à base de cisplatine, le carboplatine était administré à la place du cisplatine dans les associations ci-dessus à une dose d’aire sous la courbe (ASC) du carboplatine libre de 5 mg/mL/min ou 6 mg/mL/min.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans maladie (DFS) évaluée par l’investigateur. La DFS était définie comme le délai entre la date de randomisation et la date d’apparition de l’un des évènements suivants : première récidive documentée de la maladie ; nouveau CBNPC primaire ; ou décès, toutes causes confondues, selon l’évènement survenant en premier. Les critères secondaires et exploratoires d’efficacité étaient la survie globale (OS) et le délai de récidive au niveau du système nerveux central (CNS) (DFS-SNC) ou décès.

Un total de 257 patients a été étudié : 130 patients ont été randomisés dans le bras Alecensa, et 127 patients ont été randomisés dans le bras chimiothérapie. Globalement, l’âge médian était de 56 ans (intervalle : 26 à 87), et 24 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 52 % étaient des femmes, 56 % étaient asiatiques, 60 % n’avaient jamais fumé, 53 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 10 % avaient un stade IB, 36 % avaient un stade II et 54 % avaient un stade IIIA.

ALINA a démontré une amélioration statistiquement significative de la DFS chez les patients traités par Alecensa par rapport aux patients traités par chimiothérapie dans les populations de patients de stade II – IIIA et de stade IB (≥ 4 cm) – IIIA (ITT). Les données d’OS n’étaient pas matures au moment de l’analyse de la DFS avec 2,3 % de décès rapportés dans l’ensemble. La durée médiane du suivi de survie était de 27,8 mois dans le bras Alecensa et de 28,4 mois dans le bras chimiothérapie.

Les résultats d’efficacité de la DFS sont résumés dans le tableau 4 et la figure 1.

Tableau 4 Résultats de la DFS évalués par l’investigateur dans ALINA

DFS = survie sans maladie ; ITT = intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; HR = hazard ratio 
* Stratifié selon l’origine ethnique dans le stade II-IIIA, stratifié selon l’origine ethnique et le stade IB-IIIA.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la DFS évaluée par l’investigateur dans la population ITT

Traitement du CBNPC avancé ALK-positif

Patients naïfs de traitement
 
La sécurité et l’efficacité d’Alecensa ont été étudiées dans un essai clinique international randomisé de phase III, en ouvert (BO28984, ALEX) chez des patients naïfs de traitement atteints d’un CBNPC ALK-positif. Des tests centralisés évaluant la positivité de l’expression de la protéine ALK dans des échantillons de tissus de tous les patients par immunohistochimie avec le kit Ventana anti-ALK (D5F3), étaient requis avant la randomisation dans l’essai.

Un total de 303 patients a été inclus dans l’essai de phase III, 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa, recevant Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

L’indice de performance ECOG ((Eastern Cooperative Oncology Group) (0/1 vs. 2)), l’origine ethnique (asiatique vs. non asiatique) et les métastases cérébrales (SNC) à l’inclusion (oui vs. non) étaient des critères de stratification de la randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’essai était de montrer la supériorité d’Alecensa versus crizotinib, basée sur la survie sans progression (SSP) selon l’évaluation de l’investigateur utilisant RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)  version 1.1. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion dans le bras Alecensa étaient un âge médian de 58 ans (54 ans dans le bras crizotinib), 55 % de femmes (58 % dans le bras crizotinib), 55 % de non asiatiques (54 % dans le bras crizotinib), 61 % sans antécédent tabagique (65 % dans le bras crizotinib), 93 % ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (93 % dans le bras crizotinib), 97 % à un stade IV de la maladie (96 % dans le bras crizotinib), 90 % ayant une histologie d’adénocarcinome (94 % dans le bras crizotinib), 40 % ayant des métastases cérébrales à l’inclusion (38 % dans le bras crizotinib) et 17 % ayant précédemment reçu une radiothérapie au niveau cérébral (14 % dans le bras crizotinib).

L’essai a atteint son critère principal lors de l’analyse primaire, montrant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression par l’investigateur. Les données d’efficacité sont résumées dans le Tableau 5 et la courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l’investigateur est représentée en Figure 2.

Tableau 5 Résumé des résultats d’efficacité de l’étude BO28984 (ALEX)

* Principaux critères secondaires d’évaluation hiérarchisés
** Analyse de risque compétitive de la progression cérébrale, de la progression systémique et du décès en tant qu’événements compétitifs
*** 2 patients dans le bras crizotinib et 6 patients dans le bras alectinib ont eu une réponse complète
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ;  INV = investigateur ; NE = non estimable

Le bénéfice de la survie sans progression était cohérent pour les patients avec des métastases cérébrales à l’inclusion (hazard ratio (HR) = 0,40, intervalle de confiance (IC) à 95 % [0,25 ; 0,64], survie sans progression médiane pour Alecensa = non estimable (NE), IC à 95 % [9,2 ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 7,4 mois, IC à 95 % [6,6 ; 6,9]) et sans métastase cérébrale à l’inclusion (HR = 0,51, IC à 95 % [0,33 ; 0,80], survie sans progression médiane pour Alecensa = NE, IC à 95 % [NE ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 14,8 mois, IC à 95 % [10,8 ; 20,3]), indiquant un bénéfice d’Alecensa sur le crizotinib dans les deux sous-groupes.

Figure 2 : Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression évaluée par l’investigateur dans l’étude BO28984 (ALEX)

Patients pré-traités par crizotinib

La sécurité et l’efficacité d’Alecensa ont été étudiées chez des patients atteints de CBNPC ALK-positif, pré-traités par crizotinib, dans le cadre de deux essais cliniques de phase I/II (NP28673 et NP28761).

NP28673
L’étude NP28673 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d’un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable par chimiothérapie. Un total de 138 patients a été inclus dans la partie phase II de l’étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Le critère principal était d’évaluer l’efficacité d’Alecensa par le taux de réponse objective à partir de l’analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 dans la population générale (avec ou sans exposition préalable à des traitements de chimiothérapie cytotoxique). Le co-critère primaire était d’évaluer le taux de réponse objective à partir de l’analyse centralisée du Comité de Revue Indépendante (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 chez les patients ayant été préalablement exposés à des traitements de chimiothérapie cytotoxique. Si la borne inférieure de l’intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35 % alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.

La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l’étude étaient constituées de 67 % de caucasiens, 26 % d’asiatiques, 56 % de femmes et l’âge médian était de 52 ans. La majorité des patients n’avait pas d’antécédent tabagique (70 %). L’indice de performance ECOG à l’initiation était de 0 ou 1 chez 90,6 % des patients et  2 chez 9,4 % des patients. Lors de l’inclusion dans l’étude, 99 % des patients présentaient une maladie de stade IV, 61 % présentaient des métastases cérébrales et 96 % des tumeurs étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l’étude, 20 % des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 80 % avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.

Etude NP28761
L’étude NP28761 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d’un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable de chimiothérapie. Un total de 87 patients était inclus dans la partie phase II de l’étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Le critère principal était d’évaluer l’efficacité d’Alecensa par le taux de réponse objectif à partir de l’analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1. Si la borne inférieure de l’intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35 % alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.

La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l’étude étaient constituées de 84 % de caucasiens, 8 % d’asiatiques, 55 % de femmes. L’âge médian était de 54 ans. La majorité des patients n’avait pas d’antécédent tabagique (62 %). L’indice de performance ECOG à l’initiation était de 0 ou 1 pour 89,7 % des patients et de 2 pour 10,3 % des patients. Lors de l’inclusion dans l’étude, 99 % des patients présentaient une maladie de stade IV, 60 % présentaient des métastases cérébrales et 94 % des tumeurs des patients étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l’étude, 26 % des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 74 % avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.

Les résultats principaux des études NP28673 et NP28761 sont résumés dans le Tableau 6. Un résumé de l’analyse poolée des critères SNC est présenté dans le Tableau 7.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité des études NP28673 et NP28761

IC  intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; NE = non estimable
^a Selon le comité de revue indépendant, 16 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l’initiation et n’ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.
^b Selon le comité de revue indépendant, 20 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l’initiation et n’ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.

Les résultats du taux de réponse objective des études NP28673 et NP28761 étaient cohérents dans tous les sous-groupes de patients caractérisés à l’initiation de l’étude, tels que l’âge, le sexe, l’ethnie, l’indice de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales et le traitement préalable par chimiothérapie, notamment si l’on considère le faible nombre de patients dans quelques sous-groupes.

Tableau 7 Résumé de l’analyse poolée des critères SNC à partir des études NP28673 et NP28761

IC  intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendante ; NE = non estimable

Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Alecensa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome du poumon (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques pour alectinib et son principal métabolite actif (M4) ont été caractérisés chez les patients CBNPC ALK-positif et les sujets sains. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, la moyenne géométrique (coefficient de variation %) de l’état d’équilibre de la C_max, C_min et ASC_0-12hr  pour alectinib était environ de 665 ng/mL (44,3 %), 572 ng/mL (47,8 %) et 7430 ng*h/mL (45,7 %), respectivement. La moyenne géométrique de l’état d’équilibre de la C_max, C_min et ASC_0-12hr pour le métabolite M4 était environ de 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) et 2810 ng*h/mL (45,9 %), respectivement.

Absorption
Après l’administration orale d’une dose de 600 mg deux fois par jour avec un repas, chez des patients CBNPC ALK-positif, alectinib était absorbé à un T_max après 4 à 6 heures environ.

L’état d’équilibre d’alectinib est atteint dans les 7 jours avec une administration continue de 600 mg deux fois par jour. Le rapport d’accumulation pour le régime posologique de 600 mg deux fois par jour était d’environ 6 fois. L’analyse pharmacocinétique de population soutient la proportionnalité de doses pour alectinib sur l’intervalle de doses allant de 300 à 900 mg à jeun.

La biodisponibilité absolue des gélules alectinib était de 36,9 % (IC à 90 % : 33,9 % ; 40,3 %) avec un repas chez des sujets sains.

Après l’administration d’une dose orale unique de 600 mg avec un repas riche en graisses et en calories, l’exposition d’alectinib et du métabolite M4 a triplé par rapport à celle dans des conditions de jeûne (voir rubrique 4.2).

Distribution
Alectinib et son principal métabolite M4 sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (>99 %) indépendamment de la concentration de la substance active. A des concentrations cliniquement significatives, les rapports de concentration moyens sang/plasma in vitro d’alectinib et du métabolite M4 sont de 2,64 et 2,50 respectivement.

Le volume de distribution moyen géométrique à l’état d’équilibre (V_ss) d’alectinib après administration intraveineuse (IV) était de 475 L, ce qui indique une large distribution tissulaire.

Selon les données in vitro, alectinib n’est pas un substrat de la P-gp. Alectinib et le métabolite M4 ne sont pas des substrats de la BCRP ou du polypeptide transporteur d’anions organiques (OATP) 1BI/B3.

Biotransformation
Des études de métabolisme in vitro ont montré que le CYP3A4 était le principal isoenzyme impliqué dans le métabolisme d’alectinib et de son principal métabolite M4. Sa contribution est estimée à 40-50 % du métabolisme d’alectinib. Les résultats de l’étude du bilan de masse humaine a démontré qu’alectinib et le métabolite M4 étaient les principaux agents circulant dans le plasma, avec 76 % de la radioactivité totale dans le plasma. Le rapport de la moyenne géométrique métabolite/molécule mère à l'état d'équilibre est de 0,399.
Le métabolite M1b a été détecté en tant que métabolite mineur in vitro et dans le plasma chez des sujets sains. La formation du métabolite M1b et de son isomère mineur M1a serait probablement catalysée par une association d’isoenzymes du CYP (comprenant des isoenzymes autres que le CYP3A) et des enzymes aldéhyde déshydrogénases.

Des études in vitro indiquent que ni alectinib ni son métabolite actif majeur (M4) n’inhibent les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Alectinib n’inhibe pas les transporteurs OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes in vitro.

Élimination
Après administration d'une dose unique d’alectinib marqué au ¹⁴C administré par voie orale à des sujets sains, la majorité de la radioactivité a été excrétée dans les fèces (Récupération moyenne : 97,8 %) avec une excrétion minimale dans les urines (Récupération moyenne : 0,46 %). Dans les fèces, 84 % et 5,8 % de la dose a été excrétée sous forme inchangée d’alectinib ou du métabolite M4, respectivement.
D’après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL / F) d’alectinib était de 81,9 L/ heure. La moyenne géométrique des estimations de demies- vie d'élimination individuelle pour l’alectinib était de 32,5 heures. Les valeurs correspondantes pour le métabolite M4 étaient 217 L/ heure et 30,7 heures, respectivement.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale
Des quantités négligeables d’alectinib et du métabolite actif M4 sont excrétées sous forme inchangée dans les urines (< 0,2 % de la dose). D’après une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à alectinib et au métabolite M4 étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et une fonction rénale normale. La pharmacocinétique d’alectinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique
L'élimination d’alectinib étant principalement métabolisé par le foie, une insuffisance hépatique peut augmenter la concentration plasmatique d’alectinib et/ou son métabolite principal M4. D’après une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à alectinib et au métabolite M4 étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et une fonction hépatique normale.

Après administration d’une dose orale unique de 300 mg d’alectinib chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la C_max d’alectinib était identique et l’ASC_inf d’alectinib était 2,2 fois plus élevée par rapport aux mêmes paramètres chez des sujets sains appariés. La C_max et l’ASC_inf de son métabolite M4 ont été respectivement plus basses de 39 % et 34 %, conduisant à une exposition combinée à alectinib et à M4 (ASC_inf) 1,8 fois plus élevée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets sains appariés.

L’étude de l’insuffisance hépatique a également inclus un groupe de patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et une exposition à alectinib modérement plus élevée a été observée dans ce groupe par rapport aux sujets sains appariés. Cependant, les patients du groupe Child-Pugh B n’ont généralement pas présenté d’anomalies de la bilirubine, de l’albumine ou du taux de prothrombine, suggérant qu’ils ne sont pas complétement représentatifs des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée avec une capacité métabolique diminuée.

Effets de l’âge, du poids corporel, de l’origine ethnique et du sexe
L'âge, le poids corporel, l’origine ethnique et du sexe n’ont pas eu d’effet clinique significatif sur l’exposition systémique à alectinib et au métabolite M4. Les patients inclus dans les essais cliniques avaient un poids corporel entre 36,9 et 123 kg. Aucune donnée n’est disponible pour les patients de très haut poids corporel (>130 kg) (voir rubrique 4.2).

Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène d’alectinib.

Mutagénicité
Alectinib n’était pas mutagène lors du test de mutation bactérienne inverse in vitro (test d’Ames) mais a induit une légère augmentation des aberrations numériques dans le test cytogénétique in vitro  utilisant des cellules de poumon de hamster chinois (CHL) avec activation métabolique et des micronoyaux dans le test du micronoyau sur la moelle osseuse de rat. Le mécanisme d'induction des micronoyaux était la ségrégation de chromosomes anormaux (aneugénicité) et non un effet clastogène sur les chromosomes.

Insuffisance de la fertilité
Aucune étude de fertilité chez les animaux n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’alectinib. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâle et femelle n’a été observé dans les études toxicologiques en général. Ces études ont été conduites chez les rats et les singes, à une exposition égale ou supérieure à, respectivement, 2,6 et 0,5 fois l’exposition chez l’Homme, mesurée à partir de l’Aire Sous la Courbe (ASC), à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Tératogénicité
Alectinib a induit des toxicités embryo-fœtales chez des rates et lapines gravides. Chez les rates gravides ; alectinib a induit une perte embryo-fœtale totale (avortement spontané) à des expositions correspondantes à 4,5 fois l’exposition de l’ASC humaine ; des petits fœtus au retard d’ossification et des anomalies mineures des organes à des expositions correspondantes à 2,7 fois l’exposition de l’ASC humaine. Chez des lapines gravides, alectinib a induit une perte embryo-fœtale, des petits fœtus et a augmenté l’incidence de variations squelettiques à des expositions correspondantes à 2,9 fois l’exposition de l’ASC humaine à la dose recommandée.

Autres
Alectinib absorbe les ultra-violets (UV) entre 200 et 400 nm et a démontré un potentiel phototoxique dans un test in vitro de phototoxicité sur une culture de fibroblastes murins après une irradiation par UVA.

Dans les études toxicologiques à doses répétées, les organes cibles chez les rats et les singes lors d’une exposition cliniquement significative ont inclus, sans être limités à ces systèmes : le système érythroïde, le tractus gastro-intestinal et le système hépatobiliaire.

Une morphologie anormale des érythrocytes a été observée à exposition égale ou supérieure à 10- 60 % de l’exposition chez l’homme mesurée à partir de l’ASC à la posologie recommandée. L’extension de la zone de prolifération dans la muqueuse gastro-intestinale (GI) chez les deux espèces a été observée à exposition égale ou supérieure à 20-120 % de l'exposition chez l’homme mesurée à partir de l’ASC à la posologie recommandée chez les deux espèces. Une augmentation de la phosphatase alcaline hépatique (PAL) et de la bilirubine directe ainsi que de la vacuolisation / dégénérescence / nécrose des épithéliums des canaux biliaires et l'élargissement / nécrose focale des hépatocytes ont été observées chez les rats et / ou singes à exposition égale ou supérieure à 20-30 % de l’exposition chez l’homme mesurée à partir de l'ASC à la posologie recommandée.

Un effet hypotenseur léger a été observé chez les singes à expositions cliniquement significatives.

Contenu de la gélule
Lactose monohydraté
Hydroxypropylcellulose
Laurilsulfate de sodium
Stéarate de magnesium
Carmellose calcique

Enveloppe de la gélule
Hypromellose
Carraghénanes
Chlorure de potassium
Dioxyde de titane (E171)
Amidon de maïs
Cire de carnauba

Encre d’impression
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Laque d’aluminium carmin d’indigo(E132)
Cire de carnauba
Gomme laquée blanche
Monooléate de glyceryle

Sans objet.

5 ans.

Plaquettes thermoformées 
A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

Flacons 
A conserver dans l’emballage d'origine et à maintenir soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Plaquettes thermoformées (Polyamide/Alu/PVC/Alu) en aluminium/aluminium contenant 8 gélules.
Taille de conditionnement : 224 (4 boîtes de 56) gélules.

Flacon PEHD muni d’une fermeture de sécurité enfant et d’un déshydratant intégré.
Taille de conditionnement : 240 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 16 février 2017
Date du dernier renouvellement : 15 juillet 2022