1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Gilenya 0,25 mg, gélule
Gilenya 0,5 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Gilenya 0,25 mg, gélule
Chaque gélule de 0,25 mg contient 0,25 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
Gilenya 0,5 mg, gélule
Chaque gélule de 0,5 mg contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Gilenya 0,25 mg, gélule
Gélule de 16 mm avec une coiffe et un corps opaques ivoire, portant l’inscription radiale « FTY0.25 mg » imprimée en noir sur la coiffe et une bande radiale noire sur le corps.
Gilenya 0,5 mg, gélule
Gélule de 16 mm avec une coiffe opaque jaune vif et un corps opaque blanc, portant l’inscription « FTY0.5 mg » imprimée à l’encre noire sur la coiffe et deux bandes radiales imprimées à l’encre jaune sur le corps.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants :
- Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement voir rubriques 4.4 et 5.1).
ou
- Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.
Posologie
La posologie recommandée de fingolimod chez l’adulte est d’une gélule de 0,5 mg par voie orale une fois par jour.
La posologie recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus) dépend du poids corporel :
- Patients pédiatriques ayant un poids corporel ≤40 kg : une gélule de 0,25 mg par voie orale une fois par jour.
- Patients pédiatriques ayant un poids corporel >40 kg : une gélule de 0,5 mg par voie orale une fois par jour.
Les patients pédiatriques qui débutent leur traitement avec des gélules de 0,25 mg et qui atteignent ensuite un poids stable supérieur à 40 kg doivent poursuivre leur traitement avec des gélules de 0,5 mg.
Lors du passage d’une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg, il est recommandé de répéter les mêmes mesures de surveillance que celles de l’administration de la première dose.
Des mesures de surveillance identiques à celles de l’administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu pendant :
- 1 jour ou plus au cours des 2 premières semaines de traitement.
- plus de 7 jours au cours des 3ème et 4ème semaines de traitement.
- plus de 2 semaines après un mois de traitement.
Si l’arrêt du traitement est d’une durée inférieure à ce qui est mentionné ci-dessus, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Patients âgés
Gilenya doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus en raison de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale dans les études pivots sur la sclérose en plaques. Sur la base des études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.
Insuffisance hépatique
Gilenya ne doit pas être administré chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3). Bien qu’aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du fingolimod chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Les données disponibles chez les enfants âgés de 10 à 12 ans sont très limitées (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Mode d’administration
Ce médicament est destiné à la voie orale.
Gilenya peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Les gélules doivent toujours être avalées entières, sans les ouvrir.
4.3 Contre-indications
- Syndrome d’immunodéficience.
- Patients ayant un risque accru d’infections opportunistes, en particulier les patients présentant une immunodéficience (incluant les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou les patients immunodéprimés par un traitement antérieur).
- Infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose).
- Cancers en évolution.
- Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
- Patients ayant présenté dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde (IM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral (AVC)/accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation), ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV selon la New York Heart Association (NYHA) (voir rubrique 4.4).
- Patients présentant des arythmies cardiaques sévères nécessitant un traitement par des médicaments anti-arythmiques de classe Ia ou de classe III (voir rubrique 4.4).
- Patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du second degré de type Mobitz II ou un bloc auriculo-ventriculaire de troisième degré ou une maladie du sinus, en l’absence de port d’un pacemaker (voir rubrique 4.4).
- Patients présentant un intervalle QTc initial ≥500 msec (voir rubrique 4.4).
- Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.8 Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) à la dose de 0,5 mg étaient les céphalées (24,5 %), l'augmentation des enzymes hépatiques (15,2 %), la diarrhée (12,6 %), la toux (12,3 %), la grippe (11,4 %), la sinusite (10,9 %) et les maux de dos (10,0 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et issus de l’expérience après commercialisation via la notification spontanée ou la littérature sont présentés ci-dessous. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations | |
Très fréquent : | Grippe |
Fréquent : | Infections à Herpes virus |
Peu fréquent : | Pneumonie |
Fréquence indéterminée : | Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)** |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | |
Fréquent : | Carcinome basocellulaire |
Peu fréquent : | Mélanome malin**** |
Rare : | Lymphome*** |
Très rare : | Sarcome de Kaposi**** |
Fréquence indéterminée : | Carcinome à cellules de Merkel*** |
Affections hématologiques et du système lymphatique | |
Fréquent : | Lymphopénie |
Peu fréquent : | Thrombopénie |
Fréquence indéterminée : | Anémie hémolytique auto-immune*** |
Affections du système immunitaire | |
Fréquence indéterminée : | Réaction d’hypersensibilité y compris éruption cutanée, urticaire et angio-œdème à l’initiation du traitement*** |
Affections psychiatriques | |
Fréquent : | Dépression |
Peu fréquent : | Humeur dépressive |
Affections du système nerveux | |
Très fréquent : | Céphalées |
Fréquent : | Sensation vertigineuse |
Peu fréquent : | Crise épileptique |
Rare : | Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)* |
Fréquence indéterminée : | Exacerbation sévère de la maladie après l’arrêt du fingolimod*** |
Affections oculaires | |
Fréquent : | Vision trouble |
Peu fréquent : | Œdème maculaire |
Affections cardiaques | |
Fréquent : | Bradycardie |
Très rare : | Inversion de l’onde T*** |
Affections vasculaires | |
Fréquent : | Hypertension |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
Très fréquent : | Toux |
Fréquent : | Dyspnée |
Affections gastro-intestinales | |
Très fréquent : | Diarrhée |
Peu fréquent : | Nausées*** |
Affections hépatobiliaires | |
Fréquence indéterminée : | Insuffisance hépatique aiguë*** |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
Fréquent : | Eczéma |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
Très fréquent : | Dorsalgies |
Fréquent : | Myalgies |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
Fréquent : | Asthénie |
Investigations | |
Très fréquent : | Elévation des enzymes hépatiques (élévation de l’alanine transaminase, gamma glutamyltransférase, aspartate aminotransaminase) |
Fréquent : | Perte de poids*** |
Peu fréquent : | Diminution du taux de neutrophiles |
* La catégorie de fréquence est basée sur une exposition estimée au fingolimod d’approximativement 10 000 patients dans l’ensemble des études cliniques. |
Description d’effets indésirables sélectionnés
Infections
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, les taux globaux d’infections (65,1 %) à la dose de 0,5 mg ont été similaires à ceux observés avec le placebo. Cependant, les infections respiratoires basses, essentiellement des bronchites et dans une moindre mesure les infections herpétiques et les pneumonies, ont été plus fréquentes chez les patients traités par fingolimod. Des cas d’infection disséminée au virus de l’herpès, incluant des cas fatals, ont été rapportés, y compris à la dose de 0,5 mg.
Depuis la commercialisation, des cas d’infections avec des pathogènes opportunistes, notamment viraux (par ex. virus varicelle-zona [VZV], virus de John Cunningham [VJC] à l’origine de leucoencéphalopathies multifocales progressives, virus de l’herpès simplex [VHS]), fongiques (par ex. cryptocoques comprenant des méningites à cryptocoques) ou bactériens (par ex. mycobactéries atypiques), ont été rapportés, dont certaines avec une issue fatale (voir rubrique 4.4).
Des cas d’infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant des papillomes, des dysplasies, des verrues et des cancers liés au HPV, ont été rapportés sous traitement par fingolimod depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, la vaccination contre le HPV doit être envisagée avant l’instauration du traitement par fingolimod en tenant compte des recommandations vaccinales. Le dépistage du cancer, incluant le test Pap, est recommandé conformément à la prise en charge standard.
Œdème maculaire
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, 0,5 % des patients traités à la dose recommandée de 0,5 mg et 1,1 % des patients traités à la dose supérieure de 1,25 mg ont développé un œdème maculaire. La majorité des cas est survenue au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement. Certains patients présentaient une vision trouble ou une baisse d’acuité visuelle, mais d’autres étaient asymptomatiques et le diagnostic a été établi lors d’un examen ophtalmologique de routine. En général, l’œdème maculaire a régressé ou s’est résorbé spontanément après l’arrêt du traitement. Le risque de récidive après une nouvelle exposition n’a pas été évalué.
L’incidence de l’œdème maculaire est plus élevée chez les patients atteints de sclérose en plaques ayant des antécédents d’uvéite (17 % versus 0,6 % chez les patients sans antécédent d’uvéite). Gilenya n’a pas été étudié chez des patients atteints de sclérose en plaques et de diabète, une maladie associée à un risque accru d’œdème maculaire (voir rubrique 4.4). Lors des études cliniques en transplantation rénale dans lesquelles des patients diabétiques avaient été inclus, le traitement par fingolimod 2,5 mg et 5 mg a entraîné une multiplication par 2 de l’incidence de l’œdème maculaire.
Bradyarythmie
L’instauration du traitement entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire. Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, la diminution maximale de la fréquence cardiaque a été observée dans les 6 heures après l’instauration du traitement, avec une diminution de la fréquence cardiaque moyenne de 12‑13 battements par minutes (bpm) avec fingolimod 0,5 mg. Une fréquence cardiaque inférieure à 40 bpm chez les patients adultes, et inférieure à 50 bpm chez les patients pédiatriques traités par fingolimod 0,5 mg, a rarement été observée. La fréquence cardiaque moyenne tendait vers sa valeur initiale en un mois avec la poursuite du traitement. La bradycardie a été généralement asymptomatique, mais certains patients ont présenté des symptômes légers à modérés, incluant hypotension, sensations vertigineuses, fatigue et/ou palpitations, qui se sont résolus dans les 24 heures suivant l’instauration du traitement (voir également rubriques 4.4 et 5.1).
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, un bloc auriculo‑ventriculaire du premier degré (allongement de l’intervalle PR à l’ECG) a été détecté après l’instauration du traitement chez les patients adultes et pédiatriques. Dans les essais cliniques chez les adultes, il est survenu chez 4,7 % des patients sous fingolimod 0,5 mg, 2,8 % des patients sous interféron bêta‑1a intramusculaire et 1,6 % des patients sous placebo. Un bloc auriculo‑ventriculaire du deuxième degré a été détecté chez moins de 0,2 % des patients adultes sous fingolimod 0,5 mg. Depuis la commercialisation, des cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs ont été observés au cours de la période de surveillance de 6 heures suivant la première dose de Gilenya. Les patients ont récupéré spontanément. En général, les anomalies de la conduction observées tant dans les études cliniques que depuis la commercialisation ont été transitoires, asymptomatiques et se sont résolues dans les 24 heures suivant l’instauration du traitement. Bien qu’une intervention médicale n’ait pas été nécessaire chez la majorité des patients, un patient sous fingolimod 0,5 mg a reçu de l’isoprénaline pour un bloc auriculo‑ventriculaire asymptomatique du deuxième degré de type Mobitz I.
Depuis la commercialisation, des cas isolés d’événements d’apparition retardée, dont un cas d’asystolie transitoire et un décès inexpliqué, sont survenus dans les 24 heures suivant la première prise. Ces cas ont été biaisés par la présence de traitements concomitants et/ou des pathologies pré-existantes. La relation de causalité entre Gilenya et ces événements est incertaine.
Pression artérielle
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, fingolimod 0,5 mg a été associé à une augmentation moyenne d’environ 3 mm Hg de la pression systolique et d’environ 1 mm Hg de la pression diastolique, se manifestant un mois environ après le début du traitement. Cette augmentation a persisté avec la poursuite du traitement. Une hypertension a été rapportée chez 6,5 % des patients recevant fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. Depuis la commercialisation, des cas d’hypertension artérielle pouvant nécessiter un traitement par antihypertenseurs ou l’arrêt de Gilenya ont été rapportés dans le premier mois suivant l’instauration du traitement, ainsi que le premier jour de traitement (voir également rubrique 4.4 Effets sur la pression artérielle).
Fonction hépatique
Des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez les patients adultes et pédiatriques atteints de sclérose en plaques et traités par Gilenya. Au cours des études cliniques, 8,0 % et 1,8 % des patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg ont présenté une élévation asymptomatique des taux sériques des ALAT ≥ 3 x LSN (limite supérieure de la normale) et ≥ 5 x LSN respectivement. Les élévations des transaminases hépatiques ont été observées à nouveau chez certains patients après la réintroduction du traitement, ce qui corrobore une relation avec le médicament. Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont survenues à n’importe quel moment au cours du traitement, bien que la majorité d’entre elles soit survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques des ALAT sont revenus à la normale dans les deux mois environ suivant l’arrêt du traitement. Chez un petit nombre de patients (10 patients recevant 1,25 mg, 2 patients recevant 0,5 mg) qui présentaient des élévations des ALAT ≥ 5 x LSN et qui ont poursuivi le traitement par fingolimod, les taux se sont normalisés en 5 mois environ (voir également rubrique 4.4 Fonction hépatique).
Troubles du système nerveux
Au cours des études cliniques, de rares cas d’événements impliquant le système nerveux sont survenus chez des patients traités par fingolimod à doses élevées (1,25 mg ou 5,0 mg) dont des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques et des troubles neurologiques atypiques tels que des événements de type encéphalomyélite aigüe disséminée (ADEM).
Des cas de crises épileptiques y compris des états de mal épileptique, ont été rapportés lors de l’utilisation du fingolimod dans les études cliniques et après la commercialisation.
Troubles vasculaires
Les rares cas d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont survenus chez des patients traités par fingolimod à des doses élevées (1,25 mg).
Système respiratoire
Des diminutions dose‑dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois après le début du traitement par Gilenya et sont ensuite restées stables. A 24 mois, la diminution en pourcentage du VEMS théorique par rapport aux valeurs initiales a été de 2,7 % sous fingolimod 0,5 mg et de 1,2 % sous placebo, différence qui a disparu après arrêt du traitement. Les diminutions de la DLCO à 24 mois ont été de 3,3 % sous fingolimod 0,5 mg et 2,7 % sous placebo (voir aussi la rubrique 4.4, « Effets sur l’appareil respiratoire »).
Lymphomes
Des cas de lymphomes de différents types, incluant un cas fatal de lymphome à cellules B positif au virus d’Epstein-Barr (EBV), ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation. L’incidence des cas de lymphomes non-Hodgkiniens (à cellules B et T) était plus importante dans les essais cliniques que celle attendue dans la population générale. Des cas de lymphomes à cellules T ont également été rapportés depuis la commercialisation, dont des cas de lymphomes cutanés à cellules T (mycosis fongoïde) (voir aussi la rubrique 4.4, « Cancers »).
Syndrome hémophagocytaire
De très rares cas de syndrome hémophagocytaire (SHP) d’issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod dans un contexte d’infection. Le SHP est une maladie rare qui a été décrite en association à des infections, dans un contexte d’immunosuppression et dans certaines maladies auto-immunes.
Population pédiatrique
Dans l’étude pédiatrique contrôlée D2311 (voir rubrique 5.1), le profil de sécurité d’emploi chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à moins de 18 ans) recevant du fingolimod 0,25 mg ou 0,5 mg une fois par jour était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, il a été observé plus de troubles neurologiques et psychiatriques dans cette étude. La prudence est nécessaire dans cette population en raison des données très limitées issues de l’étude clinique.
Dans l’étude pédiatrique, des cas de crises épileptiques ont été rapportés chez 5,6% des patients traités par fingolimod et chez 0,9% des patients traités par interféron bêta-1a.
La dépression et l’anxiété sont connues pour être plus fréquentes dans la population atteinte de sclérose en plaques. Des cas de dépression et d’anxiété ont également été rapportés chez des patients pédiatriques traités par fingolimod.
Des augmentations isolées légères de la bilirubine ont été observées chez des patients pédiatriques traités par fingolimod.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via:
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division vigilance
Avenue Galilée 5/03
1210 Bruxelles
Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@afmps.be
Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy
ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé
Site internet: www.guichet.lu/pharmacovigilance
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilenya 0,25 mg, gélule
EU/1/11/677/007‑009
Gilenya 0,5 mg, gélule
EU/1/11/677/001‑006
EU/1/11/677/010
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
14.09.2023
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
PRIX
Code CNK | Emballage | Code ATC5 | Prix | Prix ex-usine | Sur prescription |
---|---|---|---|---|---|
2883684 | GILENYA 0,5 MG PVC CAPS DUR 28 BLISTER | L04AA27 | - | € 674,26 | Oui |
3920592 | GILENYA 0,25MG CAPS DUR 28 X 0,25MG | L04AA27 | - | € 337,13 | Oui |