Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Evaluation du statut PD-L1
Lors de l’évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie robuste et validée pour minimiser les faux-négatifs et les faux-positifs.

Effets indésirables à médiation immunitaire
Des effets indésirables à médiation immunitaire, y compris des cas sévères et d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab. La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire apparus au cours du traitement par pembrolizumab ont été réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l’administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables à médiation immunitaire ont également été rapportés après la dernière administration de pembrolizumab. Des effets indésirables à médiation immunitaire affectant plus d’un système d’organes peuvent survenir simultanément.

En cas de suspicion d’effets indésirables à médiation immunitaire, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l’étiologie ou éliminer les autres causes. En fonction de la sévérité de l’effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d’amélioration au Grade ≤ 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie sur une période d’au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues des études cliniques chez les patients dont les effets indésirables à médiation immunitaire n’ont pu être contrôlés par des corticostéroïdes, l’administration d’autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.

Si l’effet indésirable s’améliore jusqu’au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes est réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour, pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA.

En cas d’effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement, à l’exception des endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d’études observationnelles suggèrent que le risque d’effets indésirables à médiation immunitaire après un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut être accru par rapport au risque chez les patients n’ayant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient légères et gérables.

Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire
Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique et les autres causes doivent être éliminées. En cas d’évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3, de Grade 4 ou récurrente de Grade 2, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).

Colite à médiation immunitaire
Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de colite et les autres causes doivent être éliminées. En cas d’évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de colite de Grade 2 ou de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite de Grade 4 ou colite récurrente de Grade 3, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit être pris en considération.

Hépatite à médiation immunitaire
Des cas d’hépatite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction hépatique (à l’initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique) et les symptômes d’une hépatite ; les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour pour les évènements de Grade 2, et dose initiale de 1-2 mg/kg par jour pour les évènements de Grade ≥ 3, puis diminution progressive) et, selon la sévérité de l’augmentation des enzymes hépatiques, pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).

Néphrite à médiation immunitaire
Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction rénale et les autres causes de dysfonctionnement rénal doivent être éliminées. En cas d’effets indésirables de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En fonction de la sévérité de l’augmentation de la créatinine : en cas de néphrite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu ; en cas de néphrite de Grade 3 ou de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).

Endocrinopathies à médiation immunitaire
Des endocrinopathies sévères incluant insuffisance surrénalienne, hypophysite, diabète de type 1, acidocétose diabétique, hypothyroïdie et hyperthyroïdie ont été observées au cours du traitement par pembrolizumab.

En cas d’endocrinopathies à médiation immunitaire, un traitement hormonal substitutif à long terme peut être nécessaire.

Une insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) a été rapportée chez des patients recevant pembrolizumab. Des cas d’hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes d’une insuffisance surrénalienne et d’une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l’insuffisance surrénalienne, et d’autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas d’insuffisance surrénalienne ou d’hypophysite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu jusqu’au contrôle de l’évènement par traitement hormonal substitutif. Pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté en cas d’insuffisance surrénalienne ou d’hypophysite symptomatique de Grades 3 ou 4. La poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir rubrique 4.2). La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s’assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.

Des cas de diabète de type 1, y compris d’acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d’autres signes et symptômes du diabète. De l’insuline doit être administrée pour le diabète de type 1. En cas de diabète de type 1 associé à une acidocétose ou à une hyperglycémie de Grade ≥ 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu’à obtention du contrôle métabolique (voir rubrique 4.2).

Des troubles thyroïdiens, y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. L’hypothyroïdie est plus fréquemment rapportée chez les patients atteints de CETEC préalablement traités par une radiothérapie. Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction thyroïdienne (à l’initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L’hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticostéroïdes. L’hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d’hyperthyroïdie de Grade ≥ 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu’à amélioration à Grade ≤ 1. La fonction thyroïdienne et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s’assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.

Pour les patients atteints d’endocrinopathies de Grade 3 ou de Grade 4 qui s’améliorent jusqu’au Grade 2 ou inférieur, et sont contrôlées par un traitement hormonal substitutif, si indiqué, la poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire. Sinon, le traitement doit être arrêté (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire
Des réactions cutanées sévères à médiation immunitaire ont été rapportées chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour des réactions cutanées sévères suspectées et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité de l’effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu en cas de réactions cutanées de Grade 3 jusqu’à amélioration au Grade ≤ 1 ou arrêté définitivement en cas de réactions cutanées de Grade 4, et des corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique 4.2).

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de SSJ ou de NET, pembrolizumab doit être suspendu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée pour évaluation et traitement. Si le SSJ ou la NET sont confirmés, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).

La prudence s’impose lorsque l’utilisation de pembrolizumab est envisagée chez un patient ayant déjà présenté un effet indésirable cutané sévère ou engageant le pronostic vital lors d’un précédent traitement avec d’autres agents anticancéreux stimulant le système immunitaire.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire
Les effets indésirables supplémentaires suivants, à médiation immunitaire et cliniquement significatifs ont été rapportés dans les études cliniques ou depuis la commercialisation : uvéite, arthrite, myosite, myocardite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, anémie hémolytique, sarcoïdose, encéphalite, myélite, vascularite, cholangite sclérosante, gastrite, cystite non infectieuse, hypoparathyroïdie et péricardite (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Selon la sévérité et le type des effets indésirables, pembrolizumab doit être suspendu en cas d’événements de Grade 2 ou de Grade 3 et des corticoïdes administrés.

Pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA si l’effet indésirable est amélioré jusqu’au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

En cas d’effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 3 récurrent et pour tout effet indésirable à médiation immunitaire de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement.

En cas de myocardite, d’encéphalite ou de syndrome de Guillain-Barré de Grades 3 ou 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Effets indésirables liés à une greffe

Rejet de greffe d’organe solide
Un rejet de greffe d’organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par pembrolizumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d’une greffe d’organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par pembrolizumab et le risque de rejet d’organe chez ces patients.

Complications d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique

GCSH allogénique après traitement par pembrolizumab
Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GVH) et de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été observés chez des patients atteints d’un LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au pembrolizumab. Jusqu’à la mise à disposition de nouvelles données, une évaluation attentive des bénéfices potentiels d’une GCSH et d’une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe doit être effectuée au cas par cas (voir rubrique 4.8).

GCSH allogénique avant traitement par pembrolizumab
Chez des patients avec un antécédent de GCSH allogénique, une GVH aiguë, y compris une GVH mortelle, a été rapportée après traitement par pembrolizumab. Les patients ayant présenté une GVH après leur greffe peuvent avoir un risque plus élevé de développer une GVH après traitement par pembrolizumab. Evaluer le bénéfice du traitement par pembrolizumab par rapport au risque d’une possible GVH chez les patients avec un antécédent de GCSH allogénique.

Réactions liées à la perfusion
Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, incluant des cas d’hypersensibilité et des cas d’anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). En cas de réactions à la perfusion de Grades 3 ou 4, la perfusion doit être arrêtée et pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion de Grades 1 ou 2 peuvent continuer à recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite ; une prémédication par antipyrétique et antihistaminique peut être envisagée.

Utilisation du pembrolizumab en association à une chimiothérapie
Pembrolizumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de ≥ 75 ans, en considérant attentivement et au cas par cas le rapport bénéfice/risque potentiel (voir section 5.1).

Précautions spécifiques à la maladie

Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
Les médecins doivent prendre en considération l’efficacité retardée du pembrolizumab avant d’initier le traitement chez les patients ayant des facteurs pronostiques défavorables et/ou une maladie agressive. Dans le carcinome urothélial, un nombre plus élevé de décès dans les 2 premiers mois a été observé avec le pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie (voir rubrique 5.1). Les facteurs associés à ces décès précoces étaient une progression rapide de la maladie lors d’un traitement antérieur à base de sels de platine et la présence de métastases hépatiques.

Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients étant considérés comme inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10
Les caractéristiques à l’inclusion et les facteurs pronostiques de la pathologie dans la population de l’étude KEYNOTE-052 incluaient une proportion de patients éligibles à une association à base de carboplatine pour lesquels le bénéfice a été évalué dans une étude comparative (KEYNOTE-361). Dans l’étude KEYNOTE-361, un nombre plus élevé de décès dans les 6 mois d’initiation du traitement suivi d'un bénéfice de survie à long terme ont été observés avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à la chimiothérapie (voir rubrique 5.1). Aucun facteur spécifique associé aux décès précoces n'a pu être identifié. Les médecins doivent prendre en considération l'effet différé du pembrolizumab avant d'initier le traitement chez les patients atteints d'un carcinome urothélial considérés comme éligibles à une association de chimiothérapie à base de carboplatine. L’étude KEYNOTE-052 incluait également des patients éligibles à une mono-chimiothérapie, chez lesquels aucune donnée randomisée n’est disponible. De plus, il n’existe pas de données disponibles sur la sécurité et l’efficacité chez les patients plus fragiles (par exemple, statut de performance ECOG de 3) considérés comme non éligibles à une chimiothérapie. En l’absence de ces données, pembrolizumab doit être utilisé avec prudence dans cette population, après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Utilisation du pembrolizumab pour le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC
En général, la fréquence des effets indésirables du traitement par pembrolizumab en association est plus élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de chacun de ces composants (voir rubriques 4.2 et 4.8). Il n’existe pas de comparaison directe de pembrolizumab administré en association à une chimiothérapie et de pembrolizumab en monothérapie.

Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d’instaurer le traitement chez les patients atteints de CBNPC non préalablement traités dont les tumeurs expriment PD-L1.

Dans l’étude KEYNOTE-042, il a été observé un nombre plus élevé de décès dans les 4 mois d’initiation du traitement suivi d’un bénéfice de survie à long terme avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à la chimiothérapie (voir rubrique 5.1).

Utilisation du pembrolizumab dans le traitement de première ligne des patients atteints d’un CETEC
En général, la fréquence des effets indésirables pour le traitement par pembrolizumab en association est plus élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de chacun de ces composants (voir rubrique 4.8).

Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d’instaurer le traitement chez les patients atteints d’un CETEC dont les tumeurs expriment PD-L1 (voir rubrique 5.1).

Utilisation du pembrolizumab pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H ou dMMR avancé ou récidivant
Il n’existe pas de comparaison directe de pembrolizumab administré en association au lenvatinib et de pembrolizumab en monothérapie. Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association au lenvatinib) avant d'instaurer le traitement chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H ou dMMR avancé ou récidivant.

Utilisation du pembrolizumab dans le traitement adjuvant des patients atteints d’un mélanome
Une tendance à l’augmentation de la fréquence des effets indésirables sévères et graves chez les patients ≥ 75 ans a été observée. Les données de sécurité de pembrolizumab dans le traitement adjuvant du mélanome sont limitées chez les patients ≥ 75 ans.

Utilisation du pembrolizumab en association à l’axitinib dans le traitement de première ligne des patients atteints d’un CCR
Lorsque pembrolizumab est administré avec axitinib, des fréquences supérieures à celles attendues pour les augmentations des ALAT et des ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées chez les patients atteints d’un CCR avancé (voir rubrique 4.8). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l’initiation du traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Un suivi des enzymes hépatiques plus fréquent que celui effectué lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagé. Les recommandations de prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (voir rubrique 4.2 et se référer au RCP de l’axitinib).

Utilisation de pembrolizumab en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal MSI-H/dMMR
Dans l’étude KEYNOTE-177, le taux de risque pour l’occurrence des évènements de survie globale a été plus élevé pour pembrolizumab en comparaison avec la chimiothérapie pendant les 4 premiers mois de traitement, suivi d’un bénéfice de survie à long terme pour pembrolizumab (voir rubrique 5.1).

Utilisation de pembrolizumab en traitement de première ligne des patients atteints d’un CVB
La cholangite et les infections des voies biliaires ne sont pas rares chez les patients atteints d’un CVB. Des événements de cholangite ont été rapportés dans KEYNOTE-966 dans les deux groupes de traitement (11,2 % [n = 59] des participants dans le bras pembrolizumab plus chimiothérapie et 10,3 % [n = 55] des participants dans le bras placebo plus chimiothérapie). Les patients porteurs de stents et de drains biliaires (n = 74) présentaient un risque accru de cholangite et d’infections des voies biliaires dans KEYNOTE-966 (39,4 % [n = 13] des participants dans le bras pembrolizumab plus chimiothérapie vs. 29,3 % [n = 12] des participants dans le bras placebo plus chimiothérapie). Les patients atteints d’un CVB (en particulier ceux porteurs de stents biliaires) doivent être étroitement surveillés pour rechercher le développement de cholangite ou d’infections des voies biliaires avant l’initiation du traitement et régulièrement par la suite.

Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus des études cliniques : métastases cérébrales actives ; statut de performance ECOG  2 (à l’exception du carcinome urothélial et du CCR) ; infection par le VIH, le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C (à l’exception du CVB) ; maladie auto-immune systémique active ; pneumopathie interstitielle diffuse ; pneumopathie inflammatoire antérieure nécessitant un traitement corticoïde systémique ; antécédent d’hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal ; patients recevant un traitement immunosuppresseur ; antécédent d’effets indésirables sévères à médiation immunitaire avec ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 ou de Grade 3 nécessitant une corticothérapie (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines. Les patients atteints d’infections actives ont été exclus des études cliniques et leur infection devait avoir été traitée avant de recevoir pembrolizumab. Les patients pour lesquels des infections actives sont apparues durant le traitement par pembrolizumab ont été pris en charge par un traitement médical approprié. Les patients atteints au début du traitement d’anomalies rénales cliniquement significatives (créatinine > 1,5 fois la LSN) ou hépatique (bilirubine > 1,5 fois la LSN, ALAT/ASAT > 2,5 fois la LSN en l’absence de métastases hépatiques) ont été exclus des études cliniques ; l’information est donc limitée aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère et d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

Les données sur la sécurité et l’efficacité de KEYTRUDA chez les patients atteints d’un mélanome oculaire sont limitées (voir rubrique 5.1).

Après un examen attentif du risque potentiellement accru, pembrolizumab peut être utilisé avec une prise en charge médicale appropriée chez ces patients.

Excipients à effet notoire 
Ce médicament contient 0,2 mg de polysorbate 80 dans chaque mL de solution à diluer. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Carte patient
Tous les prescripteurs de KEYTRUDA doivent connaître le document contenant les informations destinées aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques du traitement par KEYTRUDA. La carte patient sera remise au patient avec chaque prescription.

Aucune étude pharmacocinétique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec pembrolizumab. Pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est attendue.
L'utilisation de corticostéroïdes ou d’immunosuppresseurs systémiques doit être évitée avant le début du traitement par pembrolizumab, du fait de leur possible interférence avec l’activité pharmacodynamique et l'efficacité de pembrolizumab. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration de pembrolizumab pour traiter des effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4). Les corticostéroïdes peuvent aussi être utilisés en prémédication quand pembrolizumab est utilisé en association à une chimiothérapie, en prophylaxie antiémétique et/ou pour atténuer les effets indésirables liés à la chimiothérapie.

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction animale n’a été conduite avec pembrolizumab ; cependant, dans des modèles murins de grossesse, le blocage de la voie de signalisation PD-L1 a montré une modification de la tolérance au fœtus et a conduit à une augmentation des pertes fœtales (voir rubrique 5.3). Sur la base du mécanisme d’action, ces résultats indiquent que l’administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d’effet nocif sur le fœtus, incluant des taux plus élevés d’avortement ou d’enfants mort-nés. Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent pembrolizumab, étant une IgG4, a la possibilité d’être transmis de la mère au fœtus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l’état clinique de la femme ne nécessite un traitement par pembrolizumab.

Allaitement
On ne sait pas si pembrolizumab est excrété dans le lait maternel. Les anticorps étant connus pour être secrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre pembrolizumab, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement par pembrolizumab pour la femme.

Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets possibles de pembrolizumab sur la fertilité. Les études de toxicité à dose répétée de 1 mois et 6 mois menées sur des singes n’ont pas montré d'effets notables sur les organes reproducteurs mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

Pembrolizumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Chez certains patients, des étourdissements et de la fatigue ont été rapportés après administration de pembrolizumab (voir rubrique 4.8).

Il n’existe aucune information sur le surdosage avec pembrolizumab.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour rechercher des signes ou symptômes évocateurs d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC: L01FF02

Mécanisme d’action
KEYTRUDA est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (programmed cell death-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l’activité des cellules T, qui a montré son implication dans le contrôle des réponses immunitaires des cellules T. KEYTRUDA potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, par le blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d’antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral.

L'effet anti-angiogénique du lenvatinib (multi ITK) en association avec l'effet de stimulation immunitaire du pembrolizumab (anti PD-1) entraîne un microenvironnement tumoral avec une plus grande activation des cellules T pour aider à contrer la résistance primaire et acquise à l'immunothérapie et peut améliorer les réponses tumorales par rapport à l'un des traitements seuls. Dans les modèles précliniques murins, les inhibiteurs de PD-1 plus ITK ont démontré une activité anti-tumorale améliorée par rapport à l'un des agents seuls.

Efficacité et sécurité clinique
Des doses de pembrolizumab de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ont été évaluées dans des études cliniques effectuées dans le mélanome ou dans le CBNPC préalablement traité. Sur la base de la modélisation et de la simulation des relations dose/exposition pour l’efficacité et la tolérance pour le pembrolizumab, il n’y a pas de différences cliniquement significatives d’efficacité ou de tolérance entre les doses de 200 mg toutes les 3 semaines, de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 400 mg toutes les 6 semaines (voir rubrique 4.2).

Mélanome
KEYNOTE-006 : Etude contrôlée chez des patients atteints d’un mélanome naïfs de traitement par ipilimumab
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-006, une étude de phase III multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du mélanome avancé chez des patients naïfs d’ipilimumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 (n = 279) ou 3 semaines (n = 277) ou ipilimumab 3 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines (n = 278). Pour les patients atteints d’un mélanome présentant une mutation BRAF V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n’était pas requis.

Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu’à la Semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines.

Sur les 834 patients, 60 % étaient des hommes, 44 % étaient âgés ≥ 65 ans (l’âge médian était de 62 ans [18 ‑ 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Soixante-cinq pourcent des patients présentaient un stade M1c, 9 % avaient un antécédent de métastases cérébrales, 66 % n’avaient reçu aucun traitement antérieur et 34 % avaient reçu un traitement antérieur. Trente-et-un pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 69 % avaient un statut de performance ECOG de 0, et 32 % avaient des LDH élevées. Des mutations BRAF étaient rapportées chez 302 (36 %) patients. Parmi les patients porteurs de tumeurs avec mutation BRAF, 139 (46 %) avaient reçu un traitement préalable par inhibiteur de BRAF.

Les critères principaux d'évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] en utilisant les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], version 1.1) et la survie globale (Overall Survival OS). Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate ORR) et la durée de réponse. Le tableau 3 résume les critères clés d’efficacité chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab lors de l’analyse finale effectuée après un suivi minimum de 21 mois. Les courbes de Kaplan-Meier pour l’OS et la PFS, basées sur l’analyse finale, sont représentées en Figures 1 et 2.

Tableau 3 :  Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE-006

*  Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
^†  Sur la base du test de log rank stratifié
^‡  Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
^§  Sur la base de l’estimation de Kaplan Meier
  ND = Non disponible

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
l’étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans l’étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)

KEYNOTE-002 : Etude contrôlée chez des patients atteints d’un mélanome précédemment traités par ipilimumab
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-002, une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée dans le traitement du mélanome avancé chez des patients précédemment traités par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 2 (n = 180) ou 10 mg/kg de poids corporel (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel, ou carboplatine + paclitaxel). L’étude excluait les patients atteints d’une maladie auto-immune ou ceux recevant un immunosuppresseur ; d’autres critères d’exclusion étaient : antécédent d’effet indésirable à médiation immunitaire sévère ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, défini comme toute toxicité de Grade 4 ou une toxicité de Grade 3 nécessitant une traitement par corticostéroïde (> 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente) pendant plus de 12 semaines ; un effet indésirable en cours de Grade ≥ 2 d’un traitement préalable par ipilimumab ; une hypersensibilité sévère antérieure avec d’autres anticorps monoclonaux ; un antécédent de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle ; une infection par le VIH, le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C ; un statut de performance ECOG ≥ 2.

Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu’à la Semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie et ayant une progression de leur maladie vérifiée de façon indépendante après la première évaluation programmée de la maladie pouvaient bénéficier d’un cross-over et recevoir 2 mg/kg de poids corporel ou 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.

Sur les 540 patients, 61 % étaient des hommes, 43 % avaient ≥ 65 ans (l’âge médian était de 62 ans [de 15 à 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pourcent présentaient un stade M1c, 73 % avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique du mélanome avancé et 32 % en avaient reçu 3 ou plus. Quarante-cinq pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 40 % avaient des LDH élevés et 23 % avaient une tumeur mutée BRAF.

Les critères principaux d'évaluation de l’efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (IRO) en utilisant les critères RECIST version 1.1, et l’OS. Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité étaient l’ORR et la durée de la réponse. Le tableau 4 résume les critères clés d’efficacité lors de l’analyse finale chez les patients précédemment traités par ipilimumab, et la courbe de Kaplan-Meier de PFS est représentée en Figure 3. Les deux bras pembrolizumab étaient supérieurs à la chimiothérapie en termes de PFS, et il n’y avait pas de différence entre les doses de pembrolizumab. Lors de l’analyse finale de l’OS, non ajustée pour les effets confondants potentiels du cross-over, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre pembrolizumab et la chimiothérapie. Parmi les patients randomisés dans le bras chimiothérapie, 55 % ont bénéficié d’un cross-over et ont donc reçu un traitement par pembrolizumab.

Tableau 4 :  Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE-002

^*  Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
^†  Sur la base du test de log rank stratifié
^‡  Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
^§  Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée, issue de l’analyse finale
^¶  Sur la base de l’estimation de Kaplan-Meier

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement de l’étude KEYNOTE-002 (population en intention de traiter)

KEYNOTE-001 : Etude ouverte chez les patients atteints d’un mélanome, naïfs de traitement et précédemment traités par ipilimumab
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé ont été étudiées dans une étude ouverte non contrôlée, KEYNOTE-001. L’efficacité a été évaluée pour 276 patients de deux cohortes définies, l’une ayant inclus des patients précédemment traités par ipilimumab (et par un inhibiteur de BRAF ou de MEK en cas de mutation BRAF V600) et l’autre ayant inclus des patients naïfs de traitement par ipilimumab. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines. Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les critères d’exclusion étaient similaires à ceux de KEYNOTE-002.

Sur les 89 patients ayant reçu 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient précédemment traités par ipilimumab, 53 % étaient des hommes, 33 % étaient âgés de ≥ 65 ans et l’âge médian était de 59 ans (de 18 à 88 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf deux. Quatre-vingt-quatre pourcent présentaient un stade M1c et 8 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Soixante-dix pourcent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé et 35 % des patients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 13 % de la population de l’étude. Tous les patients présentant des tumeurs mutées BRAF avaient été préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.

Sur les 51 patients recevant 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient naïfs de traitement par ipilimumab, 63 % étaient des hommes, 35 % étaient âgés de ≥ 65 ans et l’âge médian était de 60 ans (de 35 à 80 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf un. Soixante-trois pourcent présentaient un stade M1c et 2 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Quarante-cinq pourcent n’avaient reçu aucun traitement antérieur pour le mélanome avancé. Des mutations BRAF ont été rapportées chez 20 (39 %) patients. Parmi les patients présentant des tumeurs mutées BRAF, 10 (50 %) avaient été préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.

Le critère principal d'évaluation de l’efficacité était l’ORR, tel qu’évalué par une revue indépendante en utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de contrôle de la maladie (incluant réponse complète, réponse partielle et maladie stable), la durée de la réponse, la PFS et l’OS. La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12 semaines. Le tableau 5 résume les critères clés d'évaluation de l’efficacité chez les patients déjà traités ou naïfs de traitement par ipilimumab, recevant pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg de poids corporel, sur la base d’un suivi minimum d’une durée de 30 mois pour tous les patients.

Tableau 5 :  Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE-001

^*  Inclut les patients sans maladie mesurable par radiologie indépendante à l’initiation
^†   IRO = évaluation intégrée radiologique et oncologique (Independent radiology and oncologist) utilisant RECIST 1.1
^‡  Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
^§   Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante, à partir de la date où la réponse a été enregistrée pour la 1ère fois ; n = 23 pour les patients préalablement traités par ipilimumab ; n = 18 pour les patients naïfs de traitement par ipilimumab 
^¶  Sur la base de l’estimation de Kaplan-Meier

Les résultats pour les patients précédemment traités par ipilimumab (n = 84) et pour les patients naïfs de traitement par ipilimumab (n = 52) ayant reçu 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les 3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les 3 semaines.

Analyse des sous-populations

Statut de mutation BRAF dans le mélanome
Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l’analyse finale de l’étude KEYNOTE-002 chez les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 414 ; 77 %) ou mutés BRAF avec un traitement BRAF préalable (n = 126 ; 23 %), comme résumée dans le tableau 6.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l’étude KEYNOTE-002

^*   Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l’analyse finale de l’étude KEYNOTE-006 chez les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 525 ; 63 %), mutés BRAF sans traitement BRAF préalable (n = 163 ; 20 %) et mutés BRAF avec traitement BRAF préalable (n = 139 ; 17 %), comme résumée dans le tableau 7.

Tableau 7 : Résultats d’efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l’étude KEYNOTE-006

^*  Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Statut PD-L1 dans le mélanome
Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l’analyse finale de l’étude KEYNOTE-002 chez les patients PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur ≥ 1 % des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables – MEL score) vs PD-L1 négatifs. L’expression PD-L1 était testée rétrospectivement par un test d’immunohistochimie (IHC) avec l’anticorps anti-PDL1 22C3. Parmi les patients qui étaient évaluables pour l’expression PD-L1 (79 %), 69 % (n = 294) étaient PD-L1 positifs et 31 % (n = 134) étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 8 résume les résultats d’efficacité selon l’expression PD-L1.

Tableau 8 : Résultats d’efficacité selon l’expression de PD-L1 dans l’étude KEYNOTE-002

^*   Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l’analyse finale de l’étude KEYNOTE-006 chez les patients PD-L1 positifs (n = 671 ; 80 %) vs PD-L1 négatifs (n = 150 ; 18 %). Parmi les patients qui étaient évaluables pour l’expression PD-L1 (98 %), 82 % étaient PD-L1 positifs et 18 % étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 9 résume les résultats d’efficacité selon l’expression de PD-L1.

Tableau 9 : Résultats d’efficacité selon l’expression de PD-L1 dans l’étude KEYNOTE-006

^*  Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Mélanome oculaire
Chez 20 sujets atteints de mélanome oculaire inclus dans l’étude KEYNOTE-001, aucune réponse objective n’a été rapportée ; une maladie stable a été rapportée chez 6 patients.

KEYNOTE-716 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome réséqué de stade IIB ou IIC
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-716, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un mélanome réséqué de stade IIB ou IIC. Un total de 976 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (ou la dose pédiatrique [12 à 17 ans] de 2 mg/kg par voie intraveineuse [jusqu'à un maximum de 200 mg] toutes les trois semaines) (n = 487) ou un placebo (n = 489), sur une durée maximale d’un an ou jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le stade T défini par la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^ème édition. Les patients présentant une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur, ou un mélanome muqueux ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant reçu un traitement antérieur pour leur mélanome autre que la chirurgie étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié d’une imagerie tous les six mois à compter de la randomisation jusqu’à la 4^ème année, et une imagerie à 5 ans à compter de la randomisation ou jusqu'à la récidive, selon l’évènement survenant en premier.

Parmi les 976 patients, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 61 ans (intervalle : 16 à 87 ; 39 % âgés de 65 ans ou plus ; 2 patients adolescents [un par bras de traitement]) ; 60 % d'hommes ; et statut de performance ECOG de 0 (93 %) et 1 (7 %). Soixante-quatre pour cent avaient une maladie au stade IIB et 35 % au stade IIC.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans récidive (RFS) évaluée par l’investigateur dans la population totale, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survenait en premier. Les critères secondaires d’évaluation étaient la survie sans métastase à distance (DMFS) et l’OS dans l'ensemble de la population. L’OS n'a pas été formellement évaluée au moment de cette analyse. L'étude a initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,65 ; IC 95 % : 0,46 – 0,92 ; p = 0,00658) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Les résultats de la RFS rapportés lors de son analyse finale pré-définie, après un suivi médian de 20,5 mois sont résumés dans le tableau 10. Les résultats de la RFS actualisés après un suivi médian de 38,5 mois étaient cohérents avec l'analyse finale de la RFS pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo (HR 0,62 ; IC 95 % : 0,49 – 0,79) (voir Figure 4). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la DMFS (HR 0,64 ; IC à 95 % : 0,47 – 0,88 ; p = 0,00292) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire pré-définie avec un suivi médian de 26,9 mois. Les résultats de la DMFS rapportés lors de son analyse finale pré-définie après une durée médiane de suivi de 38,5 mois sont résumés dans le Tableau 10 et la Figure 5.

Tableau 10 : Résultats d’efficacité dans KEYNOTE‑716

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans KEYNOTE‑716 (population en intention de traiter)

Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement dans l’étude KEYNOTE‑716 (population en intention de traiter)

KEYNOTE-054 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome complètement réséqué de stade III
L’efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-054, une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients avec un mélanome complètement réséqué de stade IIIA (métastases dans les ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC. Un total de 1 019 patients adultes ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (n = 514) ou un placebo (n = 505) pendant au maximum un an jusqu’à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation était stratifiée, selon le stade de la maladie AJCC, édition 7 (IIIA versus IIIB versus IIIC avec 1-3 ganglions lymphatiques positifs versus IIIC avec ≥ 4 ganglions lymphatiques positifs) et la région géographique (Amérique du Nord, pays européens, Australie et autres pays tels que désignés). Les patients devaient avoir subi un curage ganglionnaire et, si indiqué, une radiothérapie dans les 13 semaines avant le début du traitement. Les patients avec une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur, ou avec un mélanome des muqueuses ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour un mélanome autre que la chirurgie ou l’interféron pour des mélanomes primitifs épais sans preuve d’atteinte des ganglions lymphatiques étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié d’un examen par imagerie toutes les 12 semaines après la première dose de pembrolizumab pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois de la 3^ème à la 5^ème année et, ensuite, annuellement.

Parmi les 1 019 patients, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 54 ans (25 % âgés de 65 ans ou plus) ; 62 % d’hommes ; et statut de performance ECOG de 0 (94 %) et 1 (6 %). Seize pourcents avaient une maladie au stade IIIA, 46 % au stade IIIB, 18 % au stade IIIC (1-3 ganglions lymphatiques positifs) et 20 % au stade IIIC (≥ 4 ganglions lymphatiques positifs) ; 50 % étaient positifs à la mutation BRAF V600 et 44 % présentaient un gène BRAF de type sauvage. L’expression PD-L1 était testée rétrospectivement par un test d’IHC avec l’anticorps anti-PDL1 22C3 ; 84 % des patients avaient un mélanome PD-L1 positif (expression de PD-L1 dans ≥ 1 % des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables). Le même score a été utilisé pour le mélanome métastatique (MEL score).

Les critères principaux d'évaluation de l’efficacité étaient la RFS évaluée par l’investigateur dans la population totale et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survenait en premier. Les critères secondaires d’évaluation étaient la DMFS et l’OS dans l’ensemble de la population et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives. L’OS n'a pas été formellement évaluée au moment de ces analyses. L’étude a initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,57 ; IC 98,4 % : 0,43 – 0,74 ; p < 0,0001) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Les résultats d’efficacité actualisés avec un suivi médian de 45,5 mois sont résumés dans le tableau 11 et les figures 6 et 7.

Tableau 11 : Résultats d’efficacité dans KEYNOTE‑054

Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans KEYNOTE‑054 (population en intention de traiter)

Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement dans l’étude KEYNOTE‑054 (population en intention de traiter)

Les bénéfices de la RFS et de la DMFS ont été systématiquement démontrés dans les sous-groupes, y compris selon l'expression de la tumeur PD-L1, le statut mutationnel BRAF et le stade de la maladie (en utilisant l'AJCC édition 7). Ces résultats étaient cohérents lorsqu'ils ont été reclassifiés dans une analyse post hoc selon la classification actuelle de l’AJCC édition 8.

Cancer bronchique non à petites cellules
KEYNOTE-671 : Etude contrôlée pour le traitement néoadjuvant et adjuvant des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) résécable
L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, administré en traitement néoadjuvant et poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant a été étudiée dans KEYNOTE-671, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les principaux critères d'éligibilité étaient des patients atteints d’un CBNPC à haut risque de récidive (Stade II, IIIA ou
IIIB (N2) selon l’AJCC 8^ème édition), non préalablement traité et résécable, quelle que soit l’expression tumorale de PD-L1 selon le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. La recherche d’anomalies génomiques tumorales ou des facteurs oncogènes n’était pas obligatoire pour l’inclusion.

Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et reflètent la population de patients atteints d’une maladie de stade II à IIIB (N2) selon la 8^ème édition du système de classification : taille de la tumeur > 4 cm ; ou tumeurs de toute taille accompagnées d’un statut N1 ou N2 ; ou tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou tumeurs affectant la bronche souche avec une tumeur > 4 cm ; ou tumeurs > 4 cm provoquant une atélectasie obstructive s'étendant jusqu'au hile ; ou tumeurs avec des nodules séparés dans le même lobe ou dans un lobe ipsilatéral différent du cancer primitif du poumon.

Si indiqué, les patients recevaient une radiothérapie adjuvante avant le traitement adjuvant par pembrolizumab ou placebo. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon le stade (II versus III), l'expression tumorale de PD-L1 (TPS ≥ 50 % ou < 50 %), l'histologie (épidermoïde versus non-épidermoïde) et la région géographique (Asie de l’Est vs. non Asie de l’Est).

Les patients étaient randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants :

• Bras de traitement A : pembrolizumab 200 mg en néoadjuvant le Jour 1 en association au cisplatine 75 mg/m² et au pemetrexed 500 mg/m² le Jour 1 ou à la gemcitabine 1 000 mg/m² les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à 4 cycles. Après la chirurgie, pembrolizumab 200 mg a été administré toutes les 3 semaines jusqu’à 13 cycles.
• Bras de traitement B : placebo en néoadjuvant au Jour 1 en association au cisplatine 75 mg/m² et au pemetrexed 500 mg/m² le Jour 1 ou à la gemcitabine 1 000 mg/m² les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles. Après la chirurgie, le placebo a été administré toutes les 3 semaines jusqu’à 13 cycles.

Tous les médicaments à l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse. Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à la fin du traitement (17 cycles), la progression de la maladie empêchant une chirurgie définitive, la récidive de la maladie en phase adjuvante, la progression de la maladie chez ceux entrés en phase adjuvante et n’ayant pas subi de chirurgie ou ayant eu une résection incomplète, ou toxicité inacceptable. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à l’inclusion, à la Semaine 7 et à la Semaine 13 dans la phase néoadjuvante, et dans les 4 semaines précédant le début de la phase adjuvante. Après le début de la phase adjuvante, une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 16 semaines jusqu'à la fin de la 3^ème année, puis tous les 6 mois ensuite.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans évènement (EFS) évaluée par l’investigateur. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse pathologique complète (pCR) et le taux de réponse pathologique majeure (mPR) telles qu’évaluées en aveugle par une revue anatomopathologique indépendante (Blinded Independent Pathology Review, BIPR).

Un total de 797 patients a été randomisé dans KEYNOTE-671: 397 patients dans le bras pembrolizumab et 400 dans le bras placebo. Les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 26 à 83) ; 45 % âgés de 65 ans ou plus ; 71 % d’hommes ; 61 % de type Caucasien, 31 % de type Asiatique et 2 % de type Noir. Soixante-trois pour cent et 37 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement ; 30 % présentaient une maladie au Stade II et 70 % au Stade III ; 33 % avaient un TPS ≥ 50 % et 67 % avaient un TPS < 50 % ; 43 % avaient des tumeurs avec une histologie épidermoïde et 57 % avaient des tumeurs avec une histologie non épidermoïde ; 31 % provenaient de la région de l'Asie de l'Est. Quatre pour cent des patients avaient des mutations d'EGFR et chez 66 %, le statut de mutation EGFR était inconnu. Trois pour cent des patients présentaient des translocations d’ALK et chez 68 %, le statut de la translocation d’ALK était inconnu.

Quatre-vingt-un pour cent des patients dans le bras pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine ont subi une chirurgie définitive versus 76 % des patients dans le bras chimiothérapie à base de sels de platine.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l’OS, l’EFS, la pCR et la mPR chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine suivi par pembrolizumab en monothérapie par rapport aux patients randomisés dans le bras placebo en association à une chimiothérapie à base de sels de platine suivi par un placebo seul. Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie (durée médiane de suivi de 21,4 mois (intervalle : 0,4 à 50,6 mois)), le HR de l’EFS était de 0,58 (IC à 95 % : 0,46-0,72 ; p < 0,0001) pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine suivi par pembrolizumab en monothérapie par rapport aux patients randomisés dans le bras placebo en association à une chimiothérapie à base de sels de platine suivi par un placebo seul. Au moment de cette analyse, les résultats d’OS n'étaient pas matures.

Le tableau 12 résume les principales mesures d'efficacité lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie avec une durée médiane de suivi de 29,8 mois (intervalle : 0,4 à 62,0 mois). Les courbes de Kaplan-Meier de l'OS et l’EFS sont représentées en Figures 8 et 9.

Tableau 12 :  Résultats d’efficacité dans KEYNOTE-671

Figure 8 : Courbe de Kaplan Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
KEYNOTE-671 (population en intention de traiter)

Figure 9 : Courbe de Kaplan Meier pour la survie sans évènement par bras de traitement dans KEYNOTE-671 (population en intention de traiter)

Une analyse post hoc exploratoire en sous-groupe a été réalisée dans KEYNOTE-671 chez des patients qui avaient un PD-L1 TPS ≥ 50 % (bras pembrolizumab [n = 132 ; 33 %] vs. bras placebo [n = 134 ; 34 %]) ; TPS = 1 – 49 % (bras pembrolizumab [n = 127 ; 32 %] vs. bras placebo [n = 115 ; 29 %]) et TPS < 1 % (bras pembrolizumab [n = 138 ; 35 %] vs. bras placebo [n = 151 ; 38 %]). Le HR de l’EFS était de 0,48 (IC 95 % : 0,33 - 0,71) chez les patients avec un TPS ≥ 50 %, 0,52 (IC 95 % : 0,36 - 0,73) chez les patients avec un TPS = 1 - 49 % et 0,75 (IC 95 % : 0,56 - 1,01) chez les patients avec un TPS < 1 %. Le HR de l’OS était de 0,55 (IC 95 % : 0,33 - 0,92) chez les patients avec un TPS ≥ 50 %, 0,69 (IC 95 % : 0,44 - 1,07) chez les patients avec un TPS = 1 – 49 % et 0,91 (IC 95 % : 0,63 - 1,32) chez les patients avec un TPS < 1 %.

KEYNOTE-091 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un CBNPC réséqué
L'efficacité de pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-091, une étude multicentrique, randomisée, en triple aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un CBNPC à haut risque de récidive (stade IB [T2a ≥ 4 cm], II ou IIIA selon l’AJCC, 7^ème édition) après résection complète, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1, sans radiothérapie néoadjuvante et/ou chimiothérapie néoadjuvante antérieures, ni radiothérapie adjuvante antérieure ou planifiée pour la tumeur maligne actuelle. La recherche d’anomalies génomiques tumorales/facteurs oncogènes n’étaient pas obligatoires pour l’inclusion.

Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et reflètent la population de patients atteints d’une maladie de stade IB [T2a ≥ 4 cm], II ou IIIA selon le système de classification de la 7^ème édition : Taille de la tumeur ≥ 4 cm ; ou tumeurs de toute taille accompagnées d’un statut N1 ou N2 ; ou tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou tumeurs affectant la bronche souche < 2 cm en aval de la carène mais sans atteinte de la carène ; ou tumeurs associées à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive de l’integralité du poumon ; ou tumeurs avec des nodules séparés dans le même lobe ou dans un lobe ipsilatéral différent du lobe primaire.
L’étude n’a pas inclus les patients ayant un statut N2 avec des tumeurs envahissant également le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène ou avec des nodules tumoraux séparés dans un lobe ipsilatéral différent.

Les patients pouvaient avoir reçu ou non une chimiothérapie adjuvante comme recommandé par leur médecin. Les patients atteints d’une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement, ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 4 cycles de chimiothérapie adjuvante étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon le stade (IB versus II versus IIIA), la chimiothérapie adjuvante (pas de chimiothérapie adjuvante versus chimiothérapie adjuvante), le statut PD-L1 (TPS < 1 % [négatif] versus TPS 1-49 % versus TPS ≥ 50 %) et la région géographique (Europe de l’Ouest versus Europe de l’Est versus Asie versus le reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200 mg de pembrolizumab (n = 590) ou un placebo (n = 587) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

Le traitement était poursuivi jusqu'à récidive de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou environ 1 an (18 doses). Les patients ont bénéficié d’un examen par imagerie toutes les 12 semaines après la première dose de pembrolizumab pendant la première année, puis tous les 6 mois de la 2^ème à la 3^ème année et ensuite, annuellement jusqu'à la fin de la 5^ème année. Après la 5^ème année, l'examen par imagerie était réalisé selon le traitement standard local.

Sur 1 177 patients randomisés, 1 010 (86 %) ont reçu une chimiothérapie adjuvante à base de sels de platine après résection complète. Parmi ces 1 010 patients dans KEYNOTE-091, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 35 à 84), 49 % âgés de 65 ans ou plus ; 68 % d'hommes ; et 77 % de type caucasien, 18 % de type asiatique, 86 % étaient d’actuels ou d’anciens fumeurs. Soixante et un pour cent et 39 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement. Douze pour cent avaient une maladie au stade IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % au stade II et 31 % au stade IIIA. Trente-neuf pour cent avaient une expression tumorale de PD-L1 TPS < 1 % [négatif], 33 % avaient un TPS 1-49 %, 28 % avaient un TPS ≥ 50 %. Sept pour cent avaient des mutations d’EGFR connues, trente-huit pour cent sans mutations d’EGFR et cinquante-six pour cent avaient un statut de mutation EGFR inconnu. Cinquante-deux pour cent étaient originaires d'Europe de l’Ouest, 20 % d'Europe de l'Est, 17 % d'Asie et 11 % du reste du monde.

Les critères principaux d’évaluation de l'efficacité étaient la survie sans maladie (DFS) évalués par l'investigateur dans la population globale et dans la population dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 50 %, où la DFS était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (récidive locale/régionale, métastase à distance), d'une seconde tumeur maligne ou de décès, selon ce qui survenait en premier. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la DFS évaluée par l'investigateur dans la population dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 1 % et l’OS dans la population globale et dans les populations dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % et un TPS ≥ 1 %.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la DFS dans la population globale (HR = 0,76 [IC à 95 % : 0,63-0,91 ; p = 0,0014]) lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie avec une durée médiane de suivi de 32,4 mois (intervalle : 0,6 à 68 mois) pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab par rapport aux patients randomisés dans le bras placebo. Le tableau 13 et la figure 10 résument les résultats d'efficacité chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante lors de l'analyse finale de la DFS réalisée après une durée médiane de suivi de 46,7 mois (intervalle : 0,6 à 84,2). Au moment de cette analyse, les résultats d’OS n'étaient pas matures avec seulement 58 % des événements d’OS prédéfinis dans la population globale. Une analyse exploratoire de l’OS a suggéré une tendance en faveur du pembrolizumab par rapport au placebo avec un HR de 0,79 (IC à 95 % : 0,62-1,01) chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante.

Tableau 13 :   Résultats d’efficacité dans KEYNOTE-091 pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante

Figure 10 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans maladie par bras de traitement dans KEYNOTE-091 (pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante)
 

KEYNOTE-024 : Etude contrôlée chez des patients atteints d’un CBNPC naïfs de traitement
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-024, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d’un CBNPC métastatique non préalablement traité. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS  50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l’investigateur (n = 151 incluant pemetrexed + carboplatine, pemetrexed + cisplatine, gemcitabine + cisplatine, gemcitabine + carboplatine ou paclitaxel + carboplatine. Les patients atteints d’un CBNPC non-épidermoïde pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu’à apparition d’une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu’à 24 mois. L’étude excluait les patients avec des anomalies génomiques tumorales d’EGFR ou d’ALK ; les patients atteints d’une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents ; les patients dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ; les patients qui avaient reçu plus de 30 Gy d’irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier d’un cross-over et recevoir pembrolizumab.

Parmi les 305 patients de l’étude KEYNOTE-024, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 65 ans (54 % âgés de 65 ans ou plus) ; 61 % d’hommes ; 82 % de type caucasien et 15 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35 % et 65 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (18 %) et non-épidermoïde (82 %) ; stade M1 (99 %) ; et métastases cérébrales (9 %).

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PFS telle qu’évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et l’ORR (tels qu’évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Le tableau 14 résume les critères clés de l’efficacité pour l’ensemble de la population en intention de traiter (ITT). Les résultats rapportés pour la PFS et l’ORR sont issus de l’analyse intermédiaire réalisée après un suivi médian de 11 mois. Les résultats rapportés pour l’OS sont issus de l’analyse finale réalisée après un suivi médian de 25 mois.

Tableau 14 : Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE-024

Figure 11 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE-024 (Population en intention de traiter)

Figure 12 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE-024 (Population en intention de traiter)

Dans une analyse en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie a été moindre chez le petit nombre de patients n’ayant jamais fumé ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.

KEYNOTE-042 : Etude contrôlée chez des patients atteints de CBNPC naïfs de traitement
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont également été évaluées dans KEYNOTE-042, une étude multicentrique, contrôlée dans le traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, non préalablement traité. Le design de l’étude était similaire à celui de KEYNOTE-024, sauf que les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS ≥ 1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 637) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l’investigateur (n = 637, incluant pemetrexed+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines pendant les 45 premières semaines et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 1 274 patients de l’étude KEYNOTE-042, 599 (47 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques à l’inclusion de ces 599 patients comprenaient : âge médian de 63 ans (45 % âgés de 65 ans ou plus) ; 69 % d’hommes ; 63 % de type caucasien et 32 % de type asiatique ; 17 % de type hispanique ou latino-américain ; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 31 % et 69 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (37 %) et non-épidermoïde (63 %) ; stade IIIA (0,8 %), stade IIIB (9 %), stade IV (90 %) ; et métastases cérébrales traitées (6 %).

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’OS. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la PFS et l’ORR (tels qu’évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l’OS pour les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 1%, par rapport à la chimiothérapie (HR 0,82 ; IC 95 % : 0,71 – 0,93 lors de l’analyse finale) et chez les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 50%, par rapport à la chimiothérapie. Le tableau 15 résume les critères clés de l’efficacité pour la population avec un TPS  50% lors de l’analyse finale réalisée après un suivi médian de 15,4 mois. La courbe de Kaplan Meier de l’OS pour la population avec un TPS  50% basée sur l’analyse finale est représentée dans la Figure 13.

Tableau 15 : Résultats d’efficacité (PD-L1 TPS  50%) dans l’étude KEYNOTE‑042

Figure 13 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE‑042 (patients avec un TPS  50% pour l’expression de PD-L1 , population en intention de traiter)

Les résultats d’une analyse post hoc exploratoire en sous-groupe indiquaient une tendance vers un moindre bénéfice de survie avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez des patients n’ayant jamais fumé, à la fois dans les 4 premiers mois et pendant toute la durée de traitement. Cependant, en raison de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.

KEYNOTE-189 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints d’un CBNPC non-épidermoïde
L’efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée dans KEYNOTE-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-aveugle. Les principaux critères d’éligibilité étaient un CBNPC métastatique non-épidermoïde, l’absence de traitement systémique antérieur pour le CBNPC métastatique et l’absence d’anomalies génomiques tumorales d’EGFR ou d’ALK. Les patients atteints d’une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ceux dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d’irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes étaient inéligibles. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir un des traitements suivants :

• Pembrolizumab 200 mg avec pemetrexed 500 mg/m² et, au choix de l’investigateur, cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg et pemetrexed 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 410) ;
• Placebo avec pemetrexed 500 mg/m² et, au choix de l’investigateur, cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis placebo et pemetrexed 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 206).

Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu’à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l’investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 mois. L’administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST et évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou au-delà de l’arrêt de pemetrexed si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. Chez les patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par pembrolizumab pouvait être réinitié en cas de progression de la maladie et administré jusqu’à une année supplémentaire. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12 puis toutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant placebo plus chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier de pembrolizumab en monothérapie.

Parmi les 616 patients de KEYNOTE-189, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 64 ans (49 % âgés de 65 ans ou plus) ; 59 % d’hommes ; 94 % de type caucasien et 3 % de type asiatique ; 43% et 56 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement ; 31 % étaient PD-L1 négatif (TPS < 1 %) ; et 18 % avaient des métastases cérébrales traitées ou non traitées à l’inclusion.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS (telles qu’évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient l’ORR et la durée de réponse, telles qu’évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 16 résume les résultats principaux d’efficacité et les figures 14 et 15 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l’OS et la PFS, basées sur l’analyse finale avec un suivi médian de 18,8 mois.

Tableau 16 : Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE-189

Figure 14 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)

Figure 15 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement

dans l’étude KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)
 

Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-189 chez les patients qui avait un PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumab en association : n = 127 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 63 (31 %)], TPS 1-49 % [pembrolizumab en association: n = 128 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 58 (28 %)] ou ≥ 50 % [pembrolizumab en association : n = 132 (32 %) vs. chimiothérapie : n = 70 (34 %)] (voir Tableau 17).

 
Tableau 17 : Résultats d’efficacité selon l’expression de PD-L1 dans KEYNOTE-189^*

Lors de l’analyse finale, un total de 57 patients âgés de ≥ 75 ans atteints d’un CBNPC ont été inclus dans l’étude KEYNOTE-189 (35 dans le groupe pembrolizumab en association et 22 dans le groupe contrôle). Un HR = 1,54 [IC 95 % : 0,76 – 3,14] pour l’OS et un HR = 1,12 [IC 95 % : 0,56 – 2,22] pour la PFS pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie a été rapporté dans ce sous-groupe de l’étude. Les données sur l’efficacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitées dans cette population.

KEYNOTE-407 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints d’un CBNPC épidermoïde
L’efficacité de pembrolizumab en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel a été étudiée dans l’étude KEYNOTE-407, une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo. Les principaux critères d’éligibilité pour cette étude étaient un CBNPC métastatique épidermoïde, quel que soit le statut d’expression tumorale de PD-L1 et sans traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique. Les patients atteints d’une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ceux dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d’irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon l’expression tumorale de PD-L1 (TPS < 1 % [négatif] versus TPS ≥ 1 %), le choix de l’investigateur : placlitaxel ou nab-paclitaxel, et la région géographique (Asie de l’Est vs non Asie de l’Est). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants, en perfusion intraveineuse :

• Pembrolizumab 200 mg et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Le pembrolizumab était administré avant la chimiothérapie le jour 1.
• Placebo et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis placebo toutes les 3 semaines.

Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu’à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable, ou durée maximale de 24 mois. L’administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique.

Les patients dans le groupe placebo pouvaient bénéficier, au moment de la progression de la maladie, de pembrolizumab en monothérapie.

Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 18, toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 45 et toutes les 12 semaines ensuite.

Un total de 559 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population de l’étude étaient : âge médian de 65 ans (29 à 88 ans) : 55 % âgés de 65 ans ou plus ; 81 % d’hommes, 77 % de type caucasien ; statut de performance ECOG de 0 (29 %) et 1 (71 %) ; et 8 % avec des métastases cérébrales traitées à l’inclusion. Trente-cinq pourcents avaient une expression tumorale de PD-L1 TPS < 1 % (négatif) ; 19 % étaient originaires d’Asie de l’Est ; et 60 % ont reçu du paclitaxel.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS (telles qu’évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient l’ORR et la durée de réponse, telles qu’évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 18 résume les critères clés d’efficacité et les figures 16 et 17 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l’OS et la PFS, basées sur l’analyse finale avec un suivi médian de 14,3 mois.

Tableau 18 : Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE-407

Figure 16 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l’étude KEYNOTE‑407

Figure 17 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l’étude KEYNOTE‑407

Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-407 chez les patients qui avaient un PD-L1 TPS < 1 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 95 (34 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 99 (35 %)], TPS 1 % à 49 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 103 (37 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 104 (37 %)] ou TPS ≥ 50 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 73 (26 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)] (voir Tableau 19).

 
Tableau 19 : Résultats d’efficacité selon l’expression de PD-L1 dans KEYNOTE-407^*

Lors de l’analyse finale, un total de 65 patients âgés de ≥ 75 ans atteints d’un CBNPC ont été inclus dans l’étude KEYNOTE-407 (34 dans le groupe pembrolizumab en association et 31 dans le groupe contrôle). Un HR = 0,81 [IC 95 % : 0,43 – 1,55] pour l’OS, un HR = 0,61 [IC 95 % : 0,34 – 1,09] pour la PFS et des ORR de 62 % et 45 % pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie ont été rapportés dans ce sous-groupe de l’étude. Les données sur l’efficacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitées dans cette population de patients.

KEYNOTE-010 : Etude contrôlée chez des patients atteints d’un CBNPC précédemment traités par chimiothérapie
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-010, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d’un CBNPC avancé prétraités par une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS  1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Avant de recevoir pembrolizumab, les patients présentant une mutation activatrice d’EGFR ou une translocation d’ALK devaient aussi avoir une progression de leur maladie sous un traitement autorisé pour ces mutations. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg de poids corporel (n = 346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m² toutes les 3 semaines (n = 343) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’étude excluait les patients atteints d’une maladie auto-immune ou ceux dont l’état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d’irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines.

Les caractéristiques à l’inclusion pour cette population comprenaient : âge médian de 63 ans (42 % âgés de 65 ans ou plus), 61 % d’hommes, 72 % de type caucasien et 21 % de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34 % et 66 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (21 %) et non-épidermoïde (70 %) ; stade IIIA (2 %) ; stade IIIB (7 %) ; stade IV (91 %) ; métastases cérébrales stables (15 %) ; incidence des mutations : EGFR (8 %) ou ALK (1 %). Le traitement antérieur comprenait un doublet à base de sels de platine (100 %) ; les patients avaient reçu une (69 %), ou au moins deux (29 %) lignes de traitement.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS telles qu’évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d’évaluation d’efficacité étaient l’ORR et la durée de réponse. Le tableau 20 résume les critères clés d’efficacité pour la population entière (TPS  1 %) et pour la population de patients avec TPS  50 % et la figure 18 montre la courbe de Kaplan-Meier pour l’OS (TPS  1 %), basée sur une analyse finale avec un suivi médian de 42,6 mois.

Tableau 20 :  Réponse à pembrolizumab à 2 ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines chez les patients précédemment traités atteints d’un CBNPC dans l’étude KEYNOTE-010

Figure 18 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
l’étude KEYNOTE–010 (patients avec un TPS  1% pour l’expression de PD-L1, population en intention de traiter)

Les résultats d’efficacité ont été similaires pour les bras pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel et 10 mg/kg de poids corporel. Les résultats d’efficacité pour la survie globale ont été cohérents quelle que soit l’ancienneté de la biopsie tumorale (fraiche vs archivée) sur la base d’une comparaison inter-groupe.

Dans des analyses en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport au docétaxel a été moindre chez les patients n’ayant jamais fumé, ou chez les patients présentant des tumeurs avec mutations activatrices d’EGFR qui avaient reçu au moins une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur de tyrosine-kinase ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.

L’efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients dont la tumeur n’exprime pas PD-L1 n’ont pas pu être établies.

Mésothéliome pleural malin
KEYNOTE-483 : Etude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d’un mésothéliome pleural malin (MPM) avancé non résécable ou métastatique, non traité
L’efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée dans KEYNOTE-483, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée par traitement actif. Les principaux critères d’éligibilité étaient un MPM avancé non résécable ou métastatique sans traitement systémique antérieur pour une maladie avancée/métastatique. Les patients ont été inclus quel que soit le statut d’expression tumorale de PD-L1. Les patients atteints d’une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 3 ans précédents le traitement ou dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée par sous-type histologique (épithélioïde vs. non épithélioïde). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants ; tous les médicaments à l’étude ont été administrés en perfusion intraveineuse :

• Pembrolizumab 200 mg avec pemetrexed 500 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5-6 mg/mL/min le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à 6 cycles, suivi de pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 222). Pembrolizumab a été administré avant la chimiothérapie le Jour 1.
• Pemetrexed 500 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5-6 mg/mL/min le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à 6 cycles (n = 218).

Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie telle que déterminée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 modifiés pour le mésothéliome (mRECIST), toxicité inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 6 semaines pendant 18 semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Parmi les 95 patients présentant une histologie non épithélioïde de KEYNOTE-483, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 71 ans (intervalle : 48-85 ans) avec 76 % âgés de 65 ans ou plus ; 83 % d’hommes ; 85 % de type Caucasien, 15 % non déclarés ou inconnus ; 1 % de type Hispanique ou Latino-Américain et 44 % et 56 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’OS. Les critères additionnels d’évaluation de l’efficacité étaient la PFS, l’ORR et la DoR, tels qu’évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant mRECIST. L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l’OS dans la population globale [HR 0,79 ; IC à 95 % 0,64 – 0,98 ; valeur de p 0,0162] et de la PFS [HR 0,80 ; IC à 95 % 0,65 – 0,99 ; valeur de p 0,0194] lors de l’analyse finale et de l’ORR [52 % (IC à 95 % 45 – 59) vs. 29 % (IC à 95 % 23 – 35) ; valeur p < 0,00001] lors de l’analyse intermédiaire chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association à une chimiothérapie par rapport aux patients randomisés dans le bras chimiothérapie seule. Le tableau 21 résume les critères clés d’efficacité et les Figures 19 et 20 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l’OS et la PFS basées sur l’analyse finale avec un suivi médian de 9,8 mois (intervalle : 0,9 à 60,3 mois) chez les patients présentant un mésothéliome pleural malin non épithélioïde.

Tableau 21 : Résultats d’efficacité dans KEYNOTE‑483 chez les patients présentant un mésothéliome pleural malin non épithélioïde

Figure 19 : Courbe de Kaplan‑Meier pour la survie globale chez les patients présentant un MPM non épithélioïde dans KEYNOTE-483
 

Figure 20 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression chez les patients présentant un MPM non épithélioïde dans KEYNOTE‑483
 

Lymphome de Hodgkin classique
KEYNOTE-204 : Etude contrôlée chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire
L’efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-204, une étude randomisée, en ouvert, contrôlée par traitement actif, menée chez 304 patients atteints d’un LHc en rechute ou réfractaire. Les patients avec une pneumopathie non infectieuse active, une GCSH allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans mais avec des symptômes de GVH), une maladie auto-immune active, un état clinique ayant nécessité un traitement immunosuppresseur ou une infection active nécessitant un traitement systémique étaient inéligibles à l’étude. La randomisation était stratifiée selon la présence d’une GCS autologue antérieure (oui vs non) et le statut de la maladie après un traitement de première intention (réfractaire primaire vs rechute moins de 12 mois après la fin du traitement vs rechute 12 mois ou plus après la fin du traitement). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants :

• Pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
• Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu’à toxicité inacceptable ou progression documentée de la maladie ou un maximum de 35 cycles. Des données limitées sont actuellement disponibles concernant la durée de réponse après l’arrêt du pembrolizumab à 35 cycles. La réponse était évaluée toutes les 12 semaines, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12.

Parmi les 304 patients de l’étude KEYNOTE-204, il existe une sous-population composée de 112 patients en échec d’une greffe avant l’inclusion et 137 patients en échec d’au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue au moment de l’inclusion. Les caractéristiques à l’inclusion de ces 249 patients étaient : âge médian de 34 ans (11 % âgés de 65 ans ou plus), 56 % d’hommes, 80 % de type caucasien et 7 % de type asiatique et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 pour 58 % et 41 % des patients, respectivement. Approximativement 30 % des patients étaient réfractaires à une chimiothérapie de première intention et ~ 45 % avaient eu une GCS autologue antérieure. Le sous-type histologique de LHc le plus représenté (~ 81%) était scléro-nodulaire et une masse tumorale volumineuse, des symptômes B et un envahissement de la moelle osseuse étaient présents chez approximativement 21 %, 28 % et 4 % des patients, respectivement.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PFS et le critère secondaire d’évaluation de l’efficacité était l’ORR, tous les deux évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de l’International Working Group (IWG) révisés en 2007. Le critère principal additionnel d’efficacité, l’OS, n’a pas été évalué formellement au moment de l’analyse. Dans la population en intention de traiter, le suivi médian était de 24,9 mois (de 1,8 à 42,0 mois) pour les 151 patients traités par pembrolizumab. L’analyse initiale a abouti à un HR pour la PFS de 0,65 (IC 95 % ; 0,48 – 0,88) avec une valeur de p unilatérale de 0,0027. L’ORR était de 66 % pour le pembrolizumab comparé à 54 % pour le traitement standard avec une valeur de p de 0,0225. Le tableau 22 résume les résultats d’efficacité dans la sous-population. Les résultats d’efficacité dans cette sous-population étaient cohérents avec la population en intention de traiter. La figure 21 représente la courbe de Kaplan-Meier pour la PFS pour cette sous-population.

Tableau 22 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LHc en échec d’une greffe avant l’inclusion ou en échec d’au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue dans l’étude KEYNOTE-204

Figure 21 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez les patients atteints d’un LHc en échec d’une greffe avant l’inclusion ou en échec d’au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue dans l’étude KEYNOTE-204

KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 : Etudes en ouvert chez des patients atteints d’un LHc en rechute ou réfractaires
L’efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013, deux études multicentriques en ouvert dans le traitement de 241 patients atteints d’un LHc. Ces études ont inclus des patients en échec d’une GCS autologue et d’un traitement par BV ; des patients inéligibles à une GCS autologue du fait de l’absence de rémission complète ou partielle avec une chimiothérapie de rattrapage, et en échec de BV ; ou des patients en échec d’une GCS autologue et n’ayant pas reçu de BV. Cinq sujets de l’étude étaient inéligibles à une GCS autologue pour d’autres raisons que l’échec de la chimiothérapie de rattrapage. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l’expression PD-L1. Les patients avec une pneumopathie non infectieuse active, avec une greffe allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans mais avec GVH), avec une maladie auto-immune active ou avec un état clinique ayant nécessité un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 210 : KEYNOTE-087) ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines (n = 31 : KEYNOTE-013) jusqu’à toxicité inacceptable ou progression documentée de la maladie.

Parmi les patients de l’étude KEYNOTE-087, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 35 ans (9 % âgés de 65 ans ou plus), 54 % d’hommes, 88 % de type caucasien et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49 % et 51 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). Quatre-vingt-un pourcent étaient réfractaires à au moins un traitement préalable dont 34 % réfractaires à la première ligne de traitement. Soixante-et-un pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 38 % étaient inéligibles à la greffe, 17 % n’avaient pas eu d’administration préalable de brentuximab vedotin et 37 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 81 % scléro-nodulaire, 11 % à cellularité mixte, 4 % riche en lymphocytes et 2 % à déplétion lymphocytaire.

Parmi les patients de l’étude KEYNOTE-013, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 32 ans (7 % âgés de 65 ans ou plus), 58 % d’hommes, 94 % de type caucasien et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 45 % et 55 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). Quatre-vingt-quatre pourcent étaient réfractaires à au moins un traitement préalable dont 35 % réfractaires à la première ligne de traitement. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 26 % étaient inéligibles à la greffe et 45 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 97 % scléro-nodulaire et 3 % à cellularité mixte.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité (taux de réponse objective – ORR et taux de réponse complète – CRR) ont été évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de l’IWG de 2007. Les critères secondaires d’efficacité étaient la durée de réponse, la PFS et l’OS. La réponse était évaluée dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 toutes les 12 semaines et 8 semaines, respectivement, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12. Les principaux résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 23.

Tableau 23 : Résultats d’efficacité dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013

^*  Suivi médian de 62,9 mois
^†  Suivi médian de 52,8 mois
^‡  Evalués en aveugle par une revue centralisée indépendante en utilisant les critères de l’IWG de 2007 par scanner PET/CT
^§  Sur la base des patients (n = 150) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
^¶  Sur la base des patients (n = 18) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
^#    Sur la base de l’estimation de Kaplan-Meier ; inclut 62 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
^Þ    Sur la base de l’estimation de Kaplan-Meier ; inclut 7 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
^ß    Sur la base de l’estimation de Kaplan-Meier ; inclut 37 patients avec des réponses de 24 mois ou plus
^à    Sur la base de l’estimation de Kaplan-Meier ; inclut 4 patients avec des réponses de 60 mois ou plus

Efficacité chez les patients âgés
Au total, 46 patients âgés de ≥ 65 ans avec un LHc ont été traités par pembrolizumab dans les études KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 et KEYNOTE-204. Les données chez ces patients sont trop limitées pour tirer une conclusion en termes d’efficacité dans cette population.

Carcinome urothélial
KEYNOTE-A39 : Etude contrôlée du traitement en association à l'enfortumab vedotin dans le traitement de première ligne du carcinome urothélial non résécable ou métastatique
L'efficacité de pembrolizumab en association à l'enfortumab vedotin a été étudiée dans KEYNOTE-A39, une étude en ouvert, multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, ayant inclus 886 patients atteints d'un carcinome urothélial non résécable ou métastatique. L'étude excluait les patients avec une maladie auto-immune ou ceux dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur, des métastases cérébrales actives, une neuropathie sensorielle ou motrice en cours de Grade ≥ 2, ou un diabète non contrôlé défini comme un taux d'hémoglobine A1C (HbA1c) ≥ 8 % ou un taux d'HbA1c ≥ 7 % associé à des symptômes de diabète, une pneumopathie inflammatoire ou d’autres formes de pneumopathie interstitielle diffuse. Les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante après une cystectomie ont été inclus dans l'étude si la récidive était > 12 mois après la fin du traitement. Les patients étaient considérés comme inéligibles au cisplatine s'ils présentaient au moins l'un des critères suivants : taux de filtration glomérulaire compris entre 30-59 mL/min, statut de performance ECOG ≥ 2, perte auditive de Grade ≥ 2 ou insuffisance cardiaque de Classe III NYHA. Les patients randomisés dans le bras gemcitabine et chimiothérapie à base de sels de platine ont été autorisés à recevoir une immunothérapie d'entretien. La randomisation a été stratifiée selon l'éligibilité au cisplatine (éligible ou inéligible), l'expression de PD-L1 (CPS ≥ 10 ou CPS < 10 selon le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM) et les métastases hépatiques (présentes ou absentes).
Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants ; tous les médicaments à l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse ;
•   Pembrolizumab 200 mg pendant 30 minutes le Jour 1 et enfortumab vedotin 1,25 mg/kg les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.
•   Gemcitabine 1 000 mg/m² les Jours 1 et 8 et, au choix de l'investigateur, cisplatine 70 mg/m² ou carboplatine (ASC 4,5 ou 5 mg/mL/min selon les recommandations locales) le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Le traitement par pembrolizumab et enfortumab vedotin était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1, toxicité inacceptable, ou pour pembrolizumab, un maximum de 35 cycles (jusqu'à environ 2 ans). Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines pendant 18 mois, et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 886 patients atteints d'un carcinome urothélial, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 69 ans ; 77 % d'hommes ; et 67 % de type caucasien. Quatre-vingt-quinze pour cent présentaient une maladie au stade M1 et 5 % une maladie au stade M0. Soixante-treize pour cent avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 27 % dans les voies urinaires hautes. Cinquante-quatre pour cent étaient éligibles au cisplatine, 58 % avaient un CPS PD-L1 ≥ 10 et 72 % avaient des métastases viscérales, dont 22 % avec des métastases hépatiques. Vingt pour cent avaient une fonction rénale normale et 37 %, 41 % et 2 % présentaient respectivement une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Quatre-vingt-dix-sept pour cent avaient un statut de performance ECOG de 0-1 et 3 % avaient un statut de performance ECOG de 2. Quatre-vingt-cinq pour cent avaient une histologie de carcinome à cellules transitionnelles (CCT), 2 % avaient un CCT avec une autre histologie et 6 % avaient un CCT avec différenciation épidermoïde. Trente-deux pour cent des patients dans le bras gemcitabine et chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu une immunothérapie d'entretien.

Les critères principaux d'évaluation de l’efficacité étaient la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST v1.1 et l’OS. Les critères secondaires d’évaluation étaient l’ORR et la DoR telles qu’évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST v1.1 et le délai de progression de la douleur (TTPP).

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l’OS, de la PFS et de l'ORR chez les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en association à l'enfortumab vedotin par rapport aux patients randomisés dans le groupe gemcitabine et chimiothérapie à base de sels de platine.

La durée médiane de suivi pour 442 patients traités par pembrolizumab et enfortumab vedotin était de 17,3 mois (intervalle : 0,3 à 37,2 mois). Les principaux résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 24 et les Figures 22 et 23.

Tableau 24 : Résultats d’efficacité dans KEYNOTE-A39

Figure 22 : Courbe de Kaplan‑Meier pour la survie globale dans KEYNOTE-A39

Figure 23 : Courbe de Kaplan‑Meier pour la survie sans progression dans KEYNOTE-A39

KEYNOTE-045 : Etude contrôlée chez des patients atteints d’un carcinome urothélial ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l’étude KEYNOTE-045, une étude multicentrique, en ouvert, randomisée (1:1), contrôlée, dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient avoir reçu une première ligne de traitement à base de sels de platine pour une maladie localement avancée/métastatique ou comme traitement néoadjuvant/adjuvant, avec récidive/progression dans un délai ≤ 12 mois après la fin du traitement. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 270), soit, au choix de l’investigateur, l’une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 272) : paclitaxel 175 mg/m² (n = 84), docétaxel 75 mg/m² (n = 84) ou vinflunine 320 mg/m² (n = 87). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu’à 24 mois. L’étude excluait les patients atteints d’une maladie auto-immune, les patients dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur et les patients ayant reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie systémique pour leur carcinome urothélial métastatique. Les patients avec un statut de performance ECOG de 2 devaient avoir une hémoglobine ≥ 10 g/dL, ne pouvaient pas avoir de métastases hépatiques et devaient avoir reçu la dernière dose de leur dernière chimiothérapie précédente au moins 3 mois avant leur inclusion. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 542 patients randomisés dans l’étude KEYNOTE-045, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58 % âgés de 65 ans ou plus, 74 % d’hommes, 72 % de type caucasien et 23 % de type asiatique, 56 % avaient un statut de performance ECOG de 1 et 1 % avait un statut de performance ECOG de 2, et 96 % présentaient un stade M1 de la maladie et 4 % un stade M0. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient des métastases viscérales, dont 34 % des métastases hépatiques. Quatre-vingt-six pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 14 % dans les voies urinaires hautes. Quinze pourcent des patients présentaient une progression de la maladie suite à une chimiothérapie antérieure néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine. Vingt-et-un pourcent des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs systémiques au stade métastatique. Soixante-seize pourcent des patients avaient reçu un traitement antérieur à base de cisplatine, 23 % à base de carboplatine et 1 % avait été traité avec d’autres traitements à base de sels de platine.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS, évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d’évaluation étaient l’ORR (tel qu’évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1) et la durée de réponse. Le tableau 25 résume les critères clés d’efficacité pour la population en intention de traiter lors de l’analyse finale. La courbe de Kaplan-Meier pour l’OS, basée sur l’analyse finale, est représentée en Figure 24. L’étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l’OS et de l’ORR chez les patients randomisés du groupe pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie en ce qui concerne la PFS.

Tableau 25 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d’un carcinome urothélial précédemment traités par chimiothérapie dans l’étude KEYNOTE-045

Figure 24 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE-045 (population en intention de traiter)

Une analyse a été réalisée dans l’étude KEYNOTE-045 chez des patients qui avaient un CPS de l’expression de PD-L1 < 10 [pembrolizumab : n = 186 (69 %) vs chimiothérapie : n = 176 (65 %)] ou ≥ 10 [pembrolizumab : n = 74 (27 %) vs chimiothérapie : n = 90 (33 %)] dans les deux bras de traitement : pembrolizumab et chimiothérapie (voir tableau 26).

Tableau 26 : OS selon l’expression de PD-L1

Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. Il a été observé une prolongation du délai jusqu’à la détérioration de l’état de santé global/qualité de vie dans le questionnaire EORTC QLQ-C30 chez les patients traités par pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie au choix de l’investigateur (HR = 0,70 ; IC 95 % : 0,55 – 0,90). Sur les 15 semaines de suivi, les patients traités par pembrolizumab présentaient un état de santé global/qualité de vie stables alors que ceux traités par une chimiothérapie au choix de l’investigateur avaient un état de santé global/qualité de vie détériorés. Ces résultats sont à interpréter dans le contexte du design de l’étude en ouvert, et doivent par conséquent être pris avec précaution.

KEYNOTE-052 : Etude en ouvert chez des patients atteints d’un carcinome urothélial, inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l’étude KEYNOTE-052, une étude multicentrique, en ouvert, dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez des patients non éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine. Les patients ont reçu pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu’à 24 mois. L’étude excluait les patients atteints d’une maladie auto-immune ou les patients dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 370 patients atteints d’un carcinome urothélial qui n’étaient pas éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de 74 ans (82 % âgés de 65 ans ou plus), 77 % d’hommes, 89 % de type caucasien et 7 % de type asiatique. Quatre-vingt-huit pourcent présentaient un stade M1 de la maladie et 12 % un stade M0. Quatre-vingt-cinq pourcent des patients avaient des métastases viscérales dont 21 % des métastases hépatiques. Les raisons de l’inéligibilité au cisplatine incluaient : clairance de la créatinine à l’inclusion < 60 mL/min (50 %), statut de performance ECOG de 2 (32 %), statut de performance ECOG de 2 et clairance de la créatinine à l’inclusion < 60 mL/min (9 %), et autres raisons (insuffisance cardiaque de classe III, neuropathie périphérique de grade 2 ou plus et perte auditive de grade 2 ou plus : 9 %). Quatre-vingt-dix pourcent des patients étaient naïfs de traitement et 10 % avaient reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure à base de sels de platine. Quatre-vingt-un pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 19 % dans les voies urinaires hautes.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ORR tel qu’évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la durée de réponse, la PFS et l’OS. Le tableau 27 résume les critères clés d’efficacité pour la population de l’étude lors de l’analyse finale sur la base d’un suivi médian de 11,4 mois (0,1 – 41,2 mois) pour tous les patients.

Tableau 27 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d’un carcinome urothélial, inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine dans l’étude KEYNOTE-052

Une analyse a été réalisée dans l’étude KEYNOTE-052 chez les patients qui avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) < 10 (n = 251 ; 68 %) ou ≥ 10 (n = 110 ; 30 %) sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM (voir tableau 28).

Tableau 28 : ORR et OS selon l’expression de PD-L1

KEYNOTE-361 est une étude clinique de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée évaluant le pembrolizumab associé ou non à une chimiothérapie à base de sels de platine (c'est-à-dire le cisplatine ou le carboplatine avec la gemcitabine) versus chimiothérapie, en traitement de première ligne chez des sujets atteints de carcinome urothélial avancé ou métastatique. Les résultats de l’étude KEYNOTE-361 pour le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie n'ont pas montré d'amélioration statistiquement significative de la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1 (HR 0,78 ; IC 95 % : 0,65 - 0,93 ; p = 0,0033), ni de l’OS (HR 0,86 ; IC 95 % : 0,72 - 1,02 ; p = 0,0407) versus la chimiothérapie seule. Selon l'ordre prédéfini des tests hiérarchisés, aucun test formel de significativité statistique du pembrolizumab versus chimiothérapie n’a pu être effectué. Les principaux résultats d'efficacité du pembrolizumab en monothérapie chez les patients pour lesquels le carboplatine a été sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie étaient cohérents avec les résultats de l’étude KEYNOTE-052. Les résultats d'efficacité chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10 étaient similaires à la population globale pour laquelle le carboplatine a été sélectionné comme la chimiothérapie de choix. Voir le tableau 29 et les figures 25 et 26.

Tableau 29 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ou à la chimiothérapie chez les patients atteints d’un carcinome urothélial non traité précédemment pour lesquels le carboplatine a été sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie dans l’étude KEYNOTE-361

  NA = non atteint

Figure 25 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE‑361 (population en intention de traiter, choix du carboplatine)

Figure 26 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement

dans l’étude KEYNOTE‑361 (patients avec un CPS  10% pour l’expression de PD-L1, population en intention de traiter, choix du carboplatine)

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)

KEYNOTE-689 : Etude contrôlée pour le traitement néoadjuvant et adjuvant des patients atteints d’un CETEC localement avancé résécable
L’efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE‑689, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée par traitement actif menée chez 714 patients atteints d’un CETEC localement avancé résécable (stade III - IVA). Les patients atteints d’une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée par localisation de la tumeur primitive (oropharynx/cavité buccale vs. larynx vs. hypopharynx), stade de la tumeur selon l’AJCC 8^e édition (III vs. IVA) et statut PD-L1 (TPS ≥ 50 % vs. TPS < 50 %).

Les patients étaient randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants :

• Bras de traitement A : 2 cycles de pembrolizumab 200 mg en néoadjuvant avant la résection chirurgicale. Dans les 6 semaines suivant la chirurgie, 3 cycles de pembrolizumab 200 mg en association soit à une radiothérapie + 3 cycles de cisplatine concomitants 100 mg/m² toutes les 3 semaines pour les patients présentant des caractéristiques pathologiques à haut risque après la chirurgie, soit à une radiothérapie seule pour les patients sans caractéristiques pathologiques à haut risque après la chirurgie. Cela a été suivi par du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines jusqu’à 12 cycles.
• Bras de traitement B : aucun traitement néoadjuvant avant la chirurgie. Dans les 6 semaines suivant la chirurgie, soit une radiothérapie + 3 cycles de cisplatine concomitants 100 mg/m² toutes les 3 semaines pour les patients présentant des caractéristiques pathologiques à haut risque après la chirurgie, soit une radiothérapie seule pour les patients sans caractéristiques pathologiques à haut risque après la chirurgie.

Les caractéristiques pathologiques à haut risque sont définies par la présence de marges positives ou d’une extension extranodale après la résection chirurgicale.

Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu’à progression de la maladie définie selon RECIST v1.1 telle qu’évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR), jusqu’à la fin du traitement (17 cycles), progression de la maladie empêchant la chirurgie définitive, récidive de la maladie pendant la phase adjuvante, progression de la maladie chez les patients non opérés ou ayant eu une résection incomplète et entrés en phase adjuvante, ou jusqu’à toxicité inacceptable. L’évaluation du stade de la tumeur était réalisée avant la chirurgie à la Semaine 6 de la phase néoadjuvante. Après le début de la phase adjuvante, l’évaluation du stade de la tumeur était réalisée 12 semaines après la fin du traitement par RT ± cisplatine, puis tous les 3 mois jusqu’à la fin de la 3^e année, puis tous les 6 mois jusqu’à la fin de la 5^e année. Dans le bras A, 89 % des patients ont bénéficié d’une chirurgie par rapport à 88 % dans le bras B. Dans le bras A, 29 % des patients ont reçu du cisplatine et une radiothérapie et 46 % ont reçu une radiothérapie seule. Dans le bras B, 40 % des patients ont reçu du cisplatine et une radiothérapie et 39 % ont reçu une radiothérapie seule.

Parmi les 714 patients de KEYNOTE‑689, 682 (96 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD‑L1 avec un CPS ≥ 1 avec le kit PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques à l’inclusion de ces 682 patients étaient : âge médian de 60 ans (intervalle : 22 à 87 ans), 33 % âgés de 65 ans ou plus ; 79 % d’hommes ; 78 % de type caucasien, 13 % de type asiatique et 2,5 % de type noir ; 43 % avaient un statut de performance ECOG de 1 et 79 % étaient d’actuels ou d’anciens fumeurs. Quatre pour cent des tumeurs des patients étaient HPV positives et 26 % présentaient une maladie de stade III, 74 % présentaient une maladie de stade IVA.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’EFS évaluée par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) et définie comme le délai entre la randomisation et la première apparition de l’un des événements suivants : progression de la maladie empêchant la chirurgie définitive, progression ou récidive locale ou à distance de la maladie ou décès quelle qu’en soit la cause. Une seconde tumeur primitive n’était pas considérée comme un événement. Les critères additionnels d’évaluation de l’efficacité étaient la mPR telle qu’évaluée en aveugle par une revue anatomopathologique indépendante (BIPR), l’OS et la pCR telle qu’évaluée par BIPR.

L’étude a démontré sur l’ensemble de la population de l’étude une amélioration statistiquement significative de l’EFS (HR 0,73 ; IC 95 % : 0,58-0,92 ; valeur de p 0,00411) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association à la radiothérapie avec ou sans cisplatine concomitant par rapport à ceux randomisés dans le bras radiothérapie avec ou sans cisplatine concomitant lors de la première analyse intermédiaire prédéfinie. L’OS n’a pas été formellement testée lors de cette analyse intermédiaire. Le tableau 30 résume les principaux résultats d’efficacité pour le sous-groupe prédéfini de patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 avec une durée médiane de suivi de 27,0 mois (intervalle : 0,5 à 66,5 mois). Les figures 27 et 28 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l’EFS et l’OS.
Tableau 30 : Résultats d’efficacité dans KEYNOTE‑689 chez les patients avec une expression de
PD-L1 (CPS ≥ 1)

^*  A partir de la méthode du produit limite (Kaplan-Meier) pour les données censurées
^†  Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d’Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement comme covariable stratifiée par localisation de la tumeur primitive et stade de la tumeur
^‡  Valeur de p unilatérale sur la base du test de log-rank stratifié par localisation de la tumeur primitive et stade de la tumeur : comparé à une valeur limite de p unilatérale de 0,0124
NA = non atteint

Figure 27 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans événement par bras de traitement dans KEYNOTE‑689 chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Figure 28 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE‑689 chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

KEYNOTE-048 : Etude contrôlée du traitement en monothérapie et en association chez des patients atteints d’un CETEC naïfs de traitement à un stade métastatique ou en récidive
L’efficacité de pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-048, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée par traitement actif, chez des patients atteints d’un CETEC histologiquement confirmé récidivant ou métastatique de la cavité orale, du pharynx ou du larynx qui n’avaient pas reçu préalablement de traitement systémique pour une maladie récidivante ou métastatique et qui étaient considérés non éligibles aux traitements locaux. Les patients atteints d’un carcinome nasopharyngé, d’une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ou dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles pour l’étude. La randomisation était stratifiée selon l’expression de PD-L1 (TPS ≥ 50% ou <50 %), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance ECOG (0 vs 1). Les patients étaient randomisés 1:1:1 dans l’un des bras de traitement suivants :

•    Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines
• Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines, carboplatine ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines ou cisplatine 100 mg/m² toutes les 3 semaines et 5-FU 1 000 mg/m²/j pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de platine et 5-FU).
• Cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m² puis 250 mg/m² une fois par semaine, carboplatine ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines ou cisplatine 100 mg/m² toutes les 3 semaines et 5-FU 1 000 mg/m²/j pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de platine et 5-FU).

Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu’à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l’investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 mois. L’administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 9 et ensuite toutes les 6 semaines pendant la première année, puis toutes les 9 semaines jusqu’à 24 mois.

Parmi les 882 patients de KEYNOTE-048, 754 (85 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 basé sur le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques de ces 754 patients à l’inclusion incluaient : âge médian de 61 ans (de 20 à 94 ans) ; 36 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d’hommes ; 74 % de type caucasien et 19 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 1 chez 61 % ; et 77 % étaient d’anciens fumeurs ou des fumeurs actuels. Les caractéristiques de la maladie étaient : 21 % de tumeurs HPV positives et 95 % présentaient une maladie au stade IV (stade IVa : 21 %, stade IVb : 6 % et stade IVc : 69 %).

Les principaux critères d’efficacité étaient l’OS et la PFS (évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l’OS pour tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en association à la chimiothérapie par rapport au traitement standard (HR 0,72 ; IC 95 % 0,60-0,87), et pour les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie par rapport au traitement standard. Les tableaux 31 et 32 résument les résultats clés des critères d’efficacité pour le pembrolizumab chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1 dans l’étude KEYNOTE-048 lors de l’analyse finale réalisée à un suivi médian de 13 mois pour le pembrolizumab en association à la chimiothérapie et à un suivi médian de 11,5 mois pour le pembrolizumab en monothérapie. Les figures 29 et 30 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l’OS basées sur l’analyse finale.

Tableau 31 : Résultats d’efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Figure 29 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Tableau 32 : Résultats d’efficacité pour pembrolizumab en monothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS ≥1)

Figure 30 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale pour pembrolizumab en monothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE‑048 chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec CPS ≥ 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 126 (49 %) vs. traitement standard : n = 110 (43 %) et pembrolizumab en monothérapie : n = 133 (52 %) vs. traitement standard : n = 122 (48 %)] (voir Tableau 33).

Tableau 33 : Résultat d’efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab en monothérapie selon l’expression de PD-L1 dans KEYNOTE 048 (CPS ≥ 20)

^*  Cétuximab, platine et 5-FU
^†  Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
^‡  Sur la base du test de log rank stratifié
^§  Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées

Une analyse exploratoire de sous-groupes a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez des patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec 1 ≤ CPS < 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 116 (45 %) vs. traitement standard : n = 125 (49 %) et pembrolizumab en monothérapie : n = 124 (48 %) vs. traitement standard : n = 133 (52 %)] (voir Tableau 34).

Tableau 34 : Résultats d’efficacité de pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab en monothérapie selon l’expression de PD-L1 dans KEYNOTE 048 (1 ≤ CPS < 20)

^*  Cétuximab, sels de platine et 5-FU
^†  Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
^‡  Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
  NA = non atteint

KEYNOTE-040 : Etude contrôlée chez des patients atteints d’un CETEC précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platine
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-040, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du CETEC histologiquement confirmé de la cavité orale, du pharynx ou du larynx récidivant ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée pour un CETEC récidivant ou métastatique ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée dans le cadre d'un traitement d'induction, concomitant ou adjuvant, et qui n’étaient pas candidats à une thérapie locale à visée curative. Les patients ont été stratifiés selon l’expression de PD-L1 (TPS ≥ 50%), le statut HPV et le statut de performance ECOG, et ensuite randomisés (1:1) pour recevoir soit du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 247) soit un des trois traitements standards (n = 248) : méthotrexate 40 mg/m² une fois par semaine (n = 64), docétaxel 75 mg/m² une fois toutes les 3 semaines (n = 99) ou cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m² puis 250 mg/m² une fois par semaine (n = 71). Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. L’étude excluait les patients atteints d’un carcinome nasopharyngé, d’une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, les patients dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient précédemment reçus 3 traitements ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu’à la Semaine 52, et ensuite toutes les 9 semaines jusqu’à 24 mois.

Parmi les 495 patients de KEYNOTE-040, 129 (26 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM. Les caractéristiques à l’inclusion de ces 129 patients comprenaient : âge médian de 62 ans (40 % âgés de 65 ans ou plus) ; 81 % d’hommes ; 78 % de type caucasien, 11 % de type asiatique et 2 % de type noir ; le statut de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 23 % et 77 % des patients, respectivement ; et 19 % présentaient des tumeurs HPV positive. Soixante-sept pourcents (67 %) des patients présentaient une maladie au stade M1 et la majorité au stade IV (stade IV : 32 %, stade IVa : 14 %, stade IVb : 4 % et stade IVc : 44 %). Seize pourcents (16 %) présentaient une progression de la maladie après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et 84 % avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour la maladie métastatique.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) était l’OS. L’analyse initiale a abouti à un HR pour l’OS de 0,82 (IC 95 % : 0,67 – 1,01) avec une valeur unilatérale de p de 0,0316. L’OS médiane était de 8,4 mois pour le pembrolizumab par rapport à 7,1 mois pour le traitement standard. Le tableau 35 résume les critères principaux d’efficacité pour la population avec un TPS ≥ 50 %. La courbe de Kaplan-Meier pour l’OS pour la population avec un TPS ≥ 50 % est représentée en Figure 31.

Tableau 35 : Efficacité du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints de CETEC avec un TPS ≥ 50 % précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platine dans KEYNOTE-040