Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate chez les patients qui reçoivent des doses élevées d’aciclovir par injection intraveineuse ou voie orale.

Les doses intraveineuses doivent être administrées par perfusion pendant 1 heure afin d’éviter la précipitation dans les reins. Une injection rapide ou en bolus doit être évitée.

L’utilisation d’autres médicaments néphrotoxiques augmente le risque d’insuffisance rénale. Une attention particulière est requise si l’aciclovir est administré en même temps que des médicaments néphrotoxiques.

Il convient de contrôler les fonctions hématologique, rénale et hépatique.

Réactions indésirables cutanées graves (SCARs)

Des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (syndrome DRESS) pouvant engager le pronostic vital ou entraîner le décès, ainsi que de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés chez des patients traités par aciclovir.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réaction indésirable cutanée grave et doivent consulter leur médecin immédiatement en cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs. Si des signes ou symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le traitement par aciclovir doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé une réaction indésirable cutanée grave telle qu’un SSJ, une NET, un syndrome DRESS ou une PEAG lors de l’utilisation d’aciclovir, le traitement par aciclovir ou valaciclovir ne peut en aucun cas être réinstauré.

Utilisation chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et chez les patients âgés :
L’aciclovir est éliminé par les reins. La dose doit donc être diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (voir rubrique 4 .2).
Les patients âgés sont susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale. Il faut dès lors envisager une réduction de la dose dans cette population de patients. Les patients âgés et les patients souffrant d’insuffisance rénale ont un risque plus élevé de développer des effets secondaires neurologiques. Ils doivent donc être étroitement surveillés pour rechercher des manifestations neurologiques. Dans les cas rapportés, ces réactions étaient en général réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8). Chez les patients auxquels on administre aciclovir I.V. à des doses plus élevées (par exemple, pour le traitement de l’encéphalite herpétique), il convient d'accorder une attention toute particulière à la fonction rénale, en particulier lorsque le patient est déshydraté ou présente un trouble rénal fonctionnel.

L’aciclovir I.V. reconstitué pour perfusion a un pH d'environ 11 et ne peut pas être pris par voie orale.

Chez des patients sévèrement immuno-compromis, des traitements prolongés ou répétés par aciclovir pourraient donner lieu à une sélection de souches virales moins sensibles qui ne réagiraient plus à un traitement continu par aciclovir (voir rubrique 5.1).

Ce médicament contient 1,13 mmole (ou 26 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

L’aciclovir est principalement éliminé sous forme inchangée dans l’urine par sécrétion tubulaire rénale active. Tous les médicaments administrés de façon concomitante et qui interfèrent avec ce mécanisme peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’aciclovir. Le probénécide et la cimétidine augmentent la surface sous la courbe d’aciclovir par ce mécanisme, et diminuent la clairance rénale de l’aciclovir. Cependant, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire en raison de l’index thérapeutique élevé de l’aciclovir.

Chez les patients recevant l’aciclovir par voie intraveineuse, on fera preuve de prudence lors de l’administration concomitante de médicaments qui entrent en compétition avec l’aciclovir pour l’élimination, en raison du risque d’augmentation des taux plasmatiques de l’un ou de l’ensemble des médicaments ou de leurs métabolites.

Des augmentations des AUC plasmatiques d’aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés, ont été observées lorsque ces médicaments sont administrés ensemble.

Si le lithium est administré de façon concomitante à de hautes doses intraveineuses d’aciclovir, la concentration sérique du lithium doit être étroitement surveillée à cause d’un risque de toxicité du lithium.

On fera également preuve de prudence (avec surveillance des modifications de la fonction rénale) lors de l’administration intraveineuse d’aciclovir en même temps que des médicaments qui affectent d’autres aspects de la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus).

Une étude expérimentale sur cinq sujets masculins indique que la thérapie concomitante de l’aciclovir et de la théophylline augmente l’AUC de la théophylline d’environ 50%. Il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques en théophylline pendant le traitement concomitant avec l'aciclovir.

Grossesse
L’utilisation d’aciclovir ne doit être considérée que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.
Un registre de grossesses sous aciclovir, établi après commercialisation, a documenté les issues de grossesses chez des femmes exposées à  une des différentes formulations d’aciclovir. Les données de ce registre n'ont mis en évidence aucune augmentation du nombre de cas d’anomalies congénitales chez les sujets exposés par rapport à la population générale. Les anomalies congénitales observées ne présentaient aucun caractère unique ou des similarités suggérant une cause commune.
Dans les tests standard internationalement admis, l'administration systémique d'aciclovir n'a induit aucun effet embryotoxique ni tératogène chez le lapin, le rat ou la souris.
Dans un test non standardisé chez le rat, on a observé des anomalies fœtales. Cela ne fut le cas qu'après administration de doses sous-cutanées élevées, qui induisirent des effets toxiques chez la mère. La signification clinique de ces observations est incertaine.

Allaitement
Après administration orale d’aciclovir 200 mg 5 fois par jour, l’aciclovir a été détecté dans le lait maternel à des concentrations variant entre 0,6 et 4,1 fois la concentration plasmatique correspondante. Cela correspond à une dose théorique allant jusqu'à 0,3 mg/kg/jour pour le nourrisson. La prudence s'impose donc si l’aciclovir doit être administré à une femme qui allaite.

Fertilité
Voir rubrique 5.1 Etudes Cliniques.

L’aciclovir I.V. est généralement utilisé pour soigner des patients hospitalisés. L'information concernant l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est donc normalement pas relevante. Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Symptômes et signes
Un surdosage d’aciclovir I.V. a occasionné une augmentation de créatinine sérique, de l’urée sanguine et, dès lors, une insuffisance rénale. Des effets neurologiques, tels que confusion, hallucinations, agitation, crises épileptiques et coma ont été rapportés en association avec un surdosage.

Traitement
Les patients doivent être étroitement surveillés pour des signes de toxicité. L’hémodialyse permet en grande partie d’évacuer l’aciclovir du sang et peut donc représenter une option valable pour le traitement d’un surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux, code ATC : J05AB01.

In vitro, l'aciclovir possède une activité antivirale, par ordre décroissant, vis-à-vis des virus suivants du groupe herpès:
Virus de l'herpès simplex (HSV) types I et II
Virus de la varicelle et du zona (VZV)
Virus d'Epstein-Barr (EBV)
Cytomégalovirus (CMV).

Après avoir pénétré dans une cellule infectée par un virus de l'herpès, l'aciclovir est transformé en monophosphate d'aciclovir actif (analogue de nucléoside) par une thymidine kinase codée par le HSV, le VZV et l'EBV. Il est ensuite transformé en di-et triphosphate d'aciclovir par des enzymes cellulaires.

Le triphosphate d'aciclovir agit comme inhibiteur et substrat de l'ADN polymérase spécifique du virus de l'herpès et empêche la poursuite de la synthèse virale d'ADN, sans affecter les processus cellulaires normaux.
Chez des patients sévèrement immunodéprimés, des traitements prolongés ou répétés par aciclovir pourraient donner lieu à une sélection de souches virales moins sensibles qui ne réagiraient plus à un traitement continu. La plupart de ces virus isolés en clinique présentaient habituellement une carence en thymidine kinase. On a fait état de cas de souches virales dont la thymidine kinase et l'ADN polymérase étaient modifiées.
In vitro, une exposition du HSV à l'aciclovir peut se traduire par le développement de virus moins sensibles. La corrélation entre sensibilité virale in vitro et réponse virale à l'aciclovir n'est pas évidente.

Etudes cliniques
On ne dispose d'aucune donnée concernant l'effet de l’aciclovir oral ou I.V. sur la fertilité de la femme.
Une étude portant sur 20 patients de sexe masculin, ayant un nombre de spermatozoïdes normal, a montré que l’administration orale d’aciclovir à des doses allant jusque 1 g par jour pendant six mois maximum n’a induit aucun effet cliniquement significatif sur le nombre, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.

Absorption

Adultes :  Après une perfusion de 1 heure de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg et 15 mg/kg, les pics moyens de concentration plasmatique à l'état d'équilibre (Css max.) atteignent respectivement 5,1 microgramme/ml, 9,8 microgramme/ml, 20,7 microgramme/ml et 23,6 microgramme/ml.
  Les concentrations minimales correspondantes après 7 heures (Css min.) sont de              0,5 microgramme/ml, 0,7 microgramme/ml, 2,3 microgramme/ml et 2,0 microgramme/ml.

Enfants de plus de 1 an :   On retrouve des taux plasmatiques équivalents avec une dose de 250 mg/m² et                500 mg/m².

Nouveau-nés (0-3 mois) :    Après administration d’une perfusion de 10 mg/kg pendant 1 heure toutes les 8 heures à des nouveau-nés (0-3 mois), la Css max. est de 13,8 microgramme/ml et la Css min. de 2,3 microgramme/ml. Chez ces patients, la demi-vie d'élimination est de 3,8 heures. Un groupe distinct de nouveau-nés traités avec 15 mg/kg toutes les 8 heures a montré des augmentations de la concentration plasmatique approximativement proportionnelles à la dose, avec un Css max de 83,5 micromolaires (18,8 microgramme/ml) et une Css min de 14,1 micromolaires                 (3,2 microgramme/ml).

Distribution

L'aciclovir se lie aux protéines plasmatiques à raison de 9 à 33 %; on ne s'attend dès lors pas à observer des interactions médicamenteuses à la suite d'un déplacement de l'aciclovir de ses sites de liaison.
Après administration I.V., on retrouve l'aciclovir dans le liquide séminal, les sécrétions vaginales et le liquide céphalo-rachidien.
L'examen nécropsique a révélé la présence d'aciclovir dans le cerveau, les reins, les poumons, le foie, la rate, l'utérus et la muqueuse vaginale.
En expérimentation animale, après administration I.V., on a également retrouvé l'aciclovir à concentrations efficaces dans l'humeur aqueuse de l’œil.

Biotransformation

L'aciclovir n'est métabolisé que dans une faible mesure. Le seul métabolite important est la                                                 9-carboxyméthoxyméthylguanine qui représente environ 10 à 15 % de la dose éliminée par l'urine.

Elimination

La clairance rénale de l'aciclovir est plus importante que celle de la créatinine, ce qui indique qu'outre une filtration glomérulaire, il se produit également une sécrétion tubulaire.
Si l'aciclovir est administré 1 heure après 1 g de probénécide, sa demi-vie d'élimination augmente de 18 % et la surface sous la courbe de 40 %.
Chez les patients à fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination est ± 2,9 heures.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 50 ml/min.), la demi-vie d'élimination moyenne est de 19,5 heures.
Pendant la dialyse, les taux plasmatiques diminuent d'environ 60 %.
Des études ont démontré qu'il n'y avait pas de modification de la pharmacocinétique de l'aciclovir ou de la zidovudine lorsqu'on les administre ensemble à des sujets infectés par le VIH.

Mutagénicité
Les résultats d'une vaste série de tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo montrent que l'aciclovir ne comporte pas de risque génétique pour l'homme.

Carcinogénicité
Des tests à long terme, réalisés chez le rat et la souris, montrent que l'aciclovir n'est pas carcinogène.

Tératogénicité
Voir rubrique 4.6.

Fertilité
Chez le rat et le chien, on n'a signalé des effets indésirables généralement réversibles sur la spermatogenèse, associés à une toxicité générale, qu'avec des doses extrêmement élevées, largement supérieures au niveau thérapeutique.
Dans des études réalisées sur deux générations de souris, on n'a mis en évidence aucun effet sur la fertilité.

Aucun.

On ne peut utiliser que les solutions de perfusion mentionnées à la rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation. Aucune autre substance ne pourra y être dissoute.

4 ans.

Ajouté aux solutions de perfusion suivantes :
chlorure de sodium 0,45 % - 0,9 % p/v 
  chlorure de sodium (0,18 % p/v) et glucose (4 % p/v) 
  chlorure de sodium (0,45 % p/v) et glucose (2,5 % p/v) 
lactate sodique composé (solution de Hartmann),
Aciclovir GSK I.V. est stable entre 15° et 25°C pendant 12 heures lorsque, après dilution, la concentration reste inférieure à 0,5 % p/v.

À conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.  Pour la durée de conservation après dilution, voir rubrique 6.3.

Boîte de 5 flacons en verre incolore.

Un flacon de Aciclovir GSK I.V. à 250 mg pour perfusion doit être reconstitué par addition de 10 ml d'eau pour injection ou de 10 ml de solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9 % p/v). On obtient ainsi une solution contenant 25 mg d'aciclovir par ml.
Bien agiter jusqu'à dissolution complète.

Aciclovir GSK I.V. peut être reconstitué pour l'injection I.V. directe pendant une heure, à l'aide d'une pompe à perfusion, ou peut être dilué en vue de l'administration en perfusion.
.  Pour l'injection intraveineuse au moyen d'une pompe à perfusion, on utilise une solution contenant 25 mg d'aciclovir par ml.
.  Pour la perfusion intraveineuse, chaque flacon doit être reconstitué, puis ajouté et mélangé, en entier ou en partie selon la dose requise, à une solution de perfusion.

Aciclovir GSK I.V. ne sera ajouté qu'aux solutions de perfusion suivantes :
  Chlorure de sodium 0,45 % - 0,9 % p/v ;
  Chlorure de sodium (0,18 % p/v) et glucose (4 % p/v) ;
  Chlorure de sodium (0,45 % p/v) et glucose (2,5 % p/v) ;
  Lactate sodique composé (solution de Hartmann).

Pour les enfants et les nouveau-nés, lorsqu'il est conseillé de limiter la quantité de solution de perfusion, il est recommandé de réaliser la dilution sur base de 4 ml de contenu reconstitué (= 100 mg d'aciclovir) à ajouter à                20 ml de solution de perfusion.

Pour les adultes, on utilisera de préférence au moins 100 ml de solution de perfusion pour réaliser la dilution, même si la concentration d'aciclovir est alors nettement inférieure à 5 mg/ml. On peut donc utiliser 100 ml de solution de perfusion pour toute dose comprise entre 250 et 500 mg d'aciclovir.

La concentration d'aciclovir de Aciclovir GSK I.V. pour perfusion ne peut jamais être supérieure à 5 mg/ml.
Pour des doses comprises entre 500 et 1 000 mg, il faut donc utiliser une seconde quantité de 100 ml.

Aciclovir GSK I.V. ne contient pas d'agent de conservation. La reconstitution et la dilution doivent s'opérer immédiatement avant l'emploi et dans des conditions d'asepsie, et la solution non utilisée doit être éliminée.
Si, pendant la préparation ou l'administration, il apparaît un trouble ou un début de cristallisation, on ne doit pas continuer à utiliser cette solution.
Après reconstitution, Aciclovir GSK I.V. pour injection présente un pH d'environ 11.
Chaque flacon contient environ 26 mg d'ions sodium.

Date de première autorisation: 3 août 1983.
Date de dernier renouvellement: 11 août 2003.