• Uniquement à usage oculaire. Ne pas injecter ou avaler.

• À ne prescrire ou renouveler qu'après un examen du patient au moyen d'un agrandisseur, tel qu’un biomicroscope avec lampe à fente et, si nécessaire, un test à la fluorescéine.

• Certains patients peuvent présenter une sensibilité aux aminoglycosides administrés par voie topique. La gravité des réactions d'hypersensibilité peut varier d'effets locaux à des réactions généralisées telles que l’érythème, le prurit, l'urticaire, l'éruption cutanée, l'anaphylaxie, les réactions anaphylactoïdes ou les réactions bulleuses. Si une hypersensibilité survient lors de l'utilisation de ce médicament, le traitement doit être arrêté.

• Une sensibilité croisée à d'autres aminoglycosides peut se produire, et l’on tiendra compte de la possibilité que des patients déjà sensibles à la tobramycine administrée par voie topique, soient également sensibles à d'autres aminoglycosides administrés par voie topiques et/ou systémiques.
   
• Chez les patients qui ont suivi un traitement systémique par aminoglycosides, des effets indésirables graves sont survenus, entre autres une neurotoxicité, une ototoxicité et une néphrotoxicité. La prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante de TOBRADEX et d’aminoglycosides systémiques (voir rubrique 4.8).

• La prudence est conseillée en cas de prescription de TOBRADEX à des patients qui présentent ou que l’on suspecte de présenter une affection neuromusculaire telle que la myasthénie grave ou la maladie de Parkinson. Les aminoglycosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet possible sur la fonction neuromusculaire.

• L'usage excessif et/ou prolongé de corticostéroïdes topiques ophtalmiques augmente le risque de complications oculaires et pourrait entraîner des effets secondaires systémiques. Si l'inflammation ne s'améliore pas au terme d’un délai raisonnable sous traitement, d'autres options thérapeutiques doivent être instaurées pour limiter ces risques.
   
• L'administration locale de corticostéroïdes peut entraîner une diminution de la sécrétion urinaire de cortisol ainsi qu’une diminution de la concentration plasmatique de cortisol. Les corticostéroïdes sont associés à une inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, au syndrome de Cushing, ainsi qu'à un retard de croissance chez les enfants, principalement en cas de doses élevées ou de traitement prolongé.
   
• L'utilisation prolongée de corticostéroïdes ophtalmiques peut donner lieu à une hypertension oculaire et/ou à un glaucome avec atteinte du nerf optique, à une diminution de l'acuité visuelle, à des troubles du champ visuel, et à une formation de cataracte subcapsulaire postérieure. En cas d’utilisation de ces produits pendant 10 jours ou plus, la pression intraoculaire doit être contrôlée régulièrement, même si cela peut s’avérer difficile chez les enfants et les patients peu coopératifs. Ceci est particulièrement important chez les patients pédiatriques, étant donné que le risque d'hypertension oculaire provoquée par les corticostéroïdes peut être plus élevé chez les enfants et se développer plus rapidement que chez les adultes. Le risque d'augmentation de la pression intraoculaire due aux corticostéroïdes est accru chez les patients ayant des antécédents familiaux ou personnels de glaucome. Chez les patients souffrant d’un glaucome, un contrôle hebdomadaire est nécessaire.

• Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

• Un syndrome de Cushing et/ou une inhibition de la fonction surrénalienne associés à l’absorption systémique de dexaméthasone ophtalmique peuvent survenir après un traitement continu intensif ou à long terme chez des patients prédisposés, y compris chez les enfants et les patients traités par des inhibiteurs du CYP3A4 (incluant le ritonavir et le cobicistat). Dans ce cas, le traitement doit être arrêté progressivement.

• L'utilisation prolongée de corticostéroïdes peut entraîner une diminution de la résistance contre les infections bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires et un risque accru de contracter ces infections. Elle peut aussi masquer les signes cliniques d'une infection, empêchant ainsi de reconnaître l'inefficacité de l'antibiotique. Par conséquent, TOBRADEX ne peut être utilisé, en cas d'infection oculaire purulente aiguë, que si un traitement associant un stéroïde et un agent anti-infectieux est nécessaire sur le plan médical. Chez les patients souffrant d’une ulcération persistante de la cornée, il faut tenir compte de l’apparition d’infections fongiques. Dans le cas d'une infection fongique, la corticothérapie doit être arrêtée.

• L'utilisation d'antibiotiques tels que la tobramycine peut aussi conduire à une prolifération d'organismes non sensibles, y compris des champignons. Si une surinfection se produit, un traitement approprié doit être instauré.

• Lors du traitement de patients par des corticostéroïdes systémiques ou locaux instaurés pour d'autres affections, des cas d’herpès simplex oculaire ont été constatés. Une grande prudence est requise en cas d'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement de l'herpès simplex, sauf pour la kératite épithéliale à herpès simplex, pour laquelle ces médicaments sont contre-indiqués. Une microscopie périodique à la lampe à fente est nécessaire.

• En cas d’affections entraînant un amincissement de la cornée ou de la sclère, l'utilisation de corticostéroïdes topiques peut provoquer une perforation de ces tissus.

• Des corticostéroïdes ophtalmiques administrés localement peuvent ralentir la cicatrisation de plaies cornéennes. Les AINS topiques sont également connus pour ralentir ou retarder la cicatrisation. L'utilisation concomitante d'AINS topiques et de stéroïdes topiques peut augmenter le risque de problèmes de guérison (voir rubrique 4.5).

• Le traitement ne peut pas être arrêté prématurément, étant donné qu’une brusque interruption d'un traitement à base d'antibiotiques ou de doses élevées de corticostéroïdes peut exacerber l'affection infectieuse ou inflammatoire.
   
• Les patients prédisposés (p.ex. diabétiques) qui utilisent des corticostéroïdes présentent un risque plus élevé d’augmentation de la pression intraoculaire et/ou de développement d’une cataracte.

• Le port de lentilles de contact est déconseillé pendant le traitement d'une infection ou d'une inflammation oculaire.

• TOBRADEX collyre : Ce médicament contient 0,1 mg de chlorure de benzalkonium par millilitre, équivalent à 0,5 mg par 5 millilitres. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Les patients doivent être informés de retirer les lentilles de contact avant application et d’attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritation des yeux, surtout si le patient souffre du syndrôme de l’oeil sec ou de troubles de la cornée.

• Après l'instillation du collyre, les mesures suivantes sont utiles pour réduire la résorption systémique :

• Garder la paupière fermée pendant 2 minutes.
• Comprimer le canal lacrymal avec le doigt pendant 2 minutes.

Population pédiatrique
Il est recommandé de contrôler régulièrement la pression intraoculaire. Ceci est particulièrement important chez les patients pédiatriques qui reçoivent des produits contenant de la dexaméthasone, étant donné que le risque d'hypertension oculaire causée par les stéroïdes peut être plus élevé chez les enfants de moins de 6 ans et se développer plus rapidement que la réaction aux stéroïdes chez les adultes. La fréquence et la durée du traitement doivent être soigneusement évaluées, et la pression intraoculaire (PIO) doit être surveillée dès le début du traitement, en tenant compte du risque qu’une réaction aux stéroïdes puisse apparaître prématurément et être plus forte chez les enfants.

• Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
• Des interactions ont été signalées en cas d'administration systémique des composants distincts. L'utilisation simultanée de stéroïdes topiques avec des AINS topiques peut augmenter le risque de problèmes de guérison de la cornée. Néanmoins, l'absorption systémique de la tobramycine et de la dexaméthasone ophtalmiques est faible, et le risque d'interaction est minime.
• En cas d'utilisation de collyres mydriatiques (atropine et autres substances anticholinergiques), pouvant provoquer une augmentation de la pression intraoculaire, l'administration simultanée de TOBRADEX peut entraîner une augmentation supplémentaire de la pression intraoculaire.
• Chez les patients traités par du ritonavir ou par d'autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de dexaméthasone peuvent être augmentées (voir rubrique 4.4).
• Des inhibiteurs du CYP3A4 (incluant le ritonavir et le cobicistat): peuvent diminuer la clairance de la dexaméthasone ce qui entraîne une augmentation des effets et une inhibition de la fonction surrénalienne/un syndrome de Cushing. L'association doit être évitée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques des corticostéroïdes.
• En cas d’utilisation de plusieurs préparations oculaires, administrer les différents produits en respectant un intervalle d'au moins 5 minutes. Les pommades ophtalmiques seront utilisées en dernier lieu.

Fertilité
Aucune étude n’a évalué l’effet de la tobramycine sur la fertilité chez l’homme ou chez l’animal. Il existe des données cliniques limitées pour évaluer l'effet de la dexaméthasone sur la fertilité masculine ou féminine. Dans un modèle de rats sensibilisés à la gonadotrophine chorionique, la dexaméthasone s’est avérée exempte d’effets délétères sur la fertilité.

Grossesse
Il n'existe que peu ou pas de données sur l’utilisation locale oculaire de tobramycine et de dexaméthasone chez la femme enceinte. Après administration intraveineuse chez des femmes enceintes, la tobramycine traverse le placenta pour atteindre le fœtus. Il est peu probable que la tobramycine puisse provoquer une ototoxicité à la suite d’une exposition in utero. L'utilisation prolongée ou répétée de corticoïdes pendant la grossesse a été associée à un risque accru de retard de croissance intra-utérin. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticostéroïdes pendant la grossesse doivent être observés attentivement afin de détecter tout signe d'insuffisance corticosurrénalienne. Des études chez l'animal ont démontré une toxicité sur la reproduction après administration topique de dexaméthasone et après administration systémique de dexaméthasone et de tobramycine (voir rubrique 5.3). L'utilisation de TOBRADEX est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement
Après administration systémique, la tobramycine est excrétée dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible sur l’excrétion de la dexaméthasone dans le lait maternel. On ne sait pas si la tobramycine ou la dexaméthasone sont excrétées dans le lait maternel après administration locale oculaire. Il est peu probable que les quantités utilisées de tobramycine et de dexaméthasone soient détectables dans le lait maternel ou qu’elles puissent provoquer des effets cliniques chez l’enfant après une administration locale du produit.
On ne peut exclure l’existence de risques pour le nourrisson. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par TOBRADEX en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

TOBRADEX n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une vision temporairement floue ou d'autres troubles visuels peuvent influencer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Si la vision devient floue après utilisation du produit, le patient doit attendre jusqu’à ce que sa vision redevienne nette avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Il est peu probable qu'un surdosage local soit toxique.
Un surdosage local de TOBRADEX peut être rincé de l’œil (des yeux) avec de l'eau tiède.
Compte tenu des propriétés de cette préparation, aucun effet toxique n’est attendu en cas de surdosage oculaire de ce produit, ni en cas d’ingestion accidentelle par voie orale du contenu d’un flacon ou d'un tube.  Le traitement d'une prise orale accidentelle est symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique : corticostéroïdes et anti-infectieux en combinaison.
Code ATC : S01 CA 01

Mécanisme d’action
La préparation contient de la tobramycine, un antibiotique aminoside à action bactéricide rapide. Il exerce son effet principal sur des cellules bactériennes en inhibant l’assemblage et la synthèse des polypeptides ribosomiques.

Mécanisme de résistance
Différents mécanismes peuvent conduire à une résistance à la tobramycine, dont (1) altérations de la sous-unité ribosomique à l’intérieur de la cellule bactérienne ; (2) interférence avec le transport de la tobramycine dans la cellule et (3) inactivation de la tobramycine par des enzymes d’adénylation, de phosphorylation et d’acétylation. Les informations génétiques correspondant à la production d’enzymes inactivantes peuvent être présentes sur le chromosome bactérien ou sur les plasmides. Une résistance croisée à d'autres aminoglycosides peut survenir.

Seuils
Les seuils et le spectre in vitro mentionnés ci-après sont basés sur une utilisation systémique. Il se peut que ces seuils ne s'appliquent pas à l’utilisation du médicament par voie oculaire topique, car des concentrations localement plus élevées sont atteintes et les circonstances physiques/chimiques locales peuvent influencer l'activité du produit au site d'administration. Conformément aux critères de l'EUCAST, les seuls suivants ont été déterminés pour la tobramycine :

• Enterobacteriaceae  S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l
• Espèce Pseudomonas S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l
• Espèce Staphylococcus  S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
• Non lié à l’espèce  S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Aucune relation pharmacocinétique/pharmacodynamique n’a été observée pour TOBRADEX. La dexaméthasone possède une pharmacocinétique indépendante de la dose démontrée dans les études animales publiées.

Des études in vitro et in vivo publiées ont montré que la tobramycine a un effet post-antibiotique prolongé et que la croissance des bactéries est inhibée efficacement, malgré de faibles concentrations sériques. Dans les études d’administration systémique menées avec la tobramycine, des concentrations maximales plus élevées ont été rapportées avec un schéma d'administration uniquotidien par rapport à un schéma d'administration pluriquotidien. Toutefois, les données disponibles indiquent qu’une posologie administrée une fois par jour est aussi efficace qu’une posologie administrée plusieurs fois par jour. La tobramycine présente une action bactéricide dépendante de la concentration et son efficacité augmente à mesure que le niveau d’antibiotique augmente au-delà de la CMI ou de la concentration minimale bactéricide (CMB).

Efficacité clinique contre des agents pathogènes spécifiques

Les informations ci-après ne donnent qu’une indication générale de la probabilité que des micro-organismes soient sensibles ou non à la tobramycine présente dans ce médicament. Seules les espèces bactériennes, généralement responsables des infections oculaires externes telles que la conjonctivite, sont présentées ici.

Pour certaines espèces, la prévalence de la résistance peut varier d’une région à l’autre et au fil du temps ; il est dès lors souhaitable de disposer d’informations locales en matière de résistance, en particulier dans le cas d'infections sévères. Si nécessaire, on obtiendra l’avis d’un spécialiste lorsque l’intérêt de la tobramycine dans certains types d’infections peut être mis en cause en raison de la prévalence locale de la résistance.

Activité antibactérienne contre d'autres agents pathogènes pertinents

La dexaméthasone est un corticostéroïde moyennement puissant qui pénètre bien dans le tissu oculaire. Les corticostéroïdes ont un effet anti-inflammatoire et vasoconstricteur. Ils inhibent les réactions et les symptômes inflammatoires dans différentes affections sans guérir l’affection en question.

Données émanant d’études cliniques

Les données de sécurité cumulatives issues d'études cliniques sont présentées à la rubrique 4.8.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de TOBRADEX collyre et pommade ophtalmique chez les enfants ont été établies par le biais d’une vaste expérience clinique, mais le nombre de données disponibles est limité. Dans une étude clinique menée avec TOBRADEX suspension pour le traitement de la conjonctivite bactérienne, 29 patients pédiatriques, dont l'âge variait de 1 à 17 ans, ont été traités avec 1 ou 2 gouttes de TOBRADEX toutes les 4 ou 6 heures pendant 5 ou 7 jours. Dans cette étude, aucune différence n'a été observée en termes de profil de sécurité entre les adultes et les enfants. Voir rubriques 4.2 et 4.4 pour les informations concernant l’utilisation pédiatrique.

Dexaméthasone
Les études menées avec TOBRADEX collyre en suspension ont montré que l’exposition systémique à la dexaméthasone est faible après une utilisation oculaire locale. Les concentrations plasmatiques maximales variaient entre 220 et 888 pg/ml (valeurs moyennes : 555 ± 217 pg/ml) après instillation d'une goutte de TOBRADEX dans chaque œil, 4 fois par jour, pendant deux jours consécutifs.

La dexaméthasone est éliminée par métabolisation. Environ 60 % de la dose se retrouvent sous la forme de 6-β-hydroxydexaméthasone dans les urines. La dexaméthasone sous forme inchangée n'est pas détectée dans les urines. L’élimination plasmatique est relativement courte, avec une demi-vie de 3 à 4 heures. La dexaméthasone se lie à environ 77-84% à l’albumine sérique. La clairance varie entre 0,111 en 0,225 l/h/kg, et le volume de distribution varie entre 0,576 et 1,15 l/kg. La biodisponibilité orale de la dexaméthasone est d’environ 70 %.

Tobramycine
Les études menées avec TOBRADEX collyre en suspension ont montré que l’exposition systémique à la tobramycine est faible après une utilisation oculaire locale. Les concentrations plasmatiques de tobramycine n'ont pas pu être mesurées pour 9 des 12 patients chez lesquels une goutte de TOBRADEX avait été instillée, 4 fois par jour pendant 2 jours consécutifs. La concentration plasmatique la plus élevée mesurée était de 0,25 µg/ml, soit une valeur 8 fois inférieure à la concentration de 2 µg/ml, connue comme valeur seuil associée à un risque de néphrotoxicité.

La tobramycine, principalement sous forme inchangée, est excrétée rapidement et en grandes quantités dans les urines par filtration glomérulaire. La demi-vie plasmatique est d’environ 2 heures, avec une clairance de 0,04 l/h/kg et un volume de distribution de 0,26 l/kg. La tobramycine est faiblement liée à l’albumine plasmatique (moins de 10 %). La biodisponibilité orale est faible (< 1 %).

Les effets observés dans les études non cliniques conventionnelles de toxicologie en administration répétée ont été observés exclusivement après des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme après administration locale, et ont peu de signification clinique.

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Ces données sont issues d’études conventionnelles dans le domaine de la génotoxicité. Aucune étude n'a évalué le potentiel carcinogène de la dexaméthasone.
La tobramycine traverse le placenta pour arriver dans la circulation fœtale et le liquide amniotique. Les études effectuées chez l’animal évaluant l'administration systémique de doses élevées de tobramycine à la mère animale au cours de l’organogenèse ont décrit une toxicité rénale chez les fœtus. D’autres études effectuées sur la rate et la lapine ayant reçu des doses de tobramycine allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (> 400 fois la dose clinique maximale), administrées par voie parentérale, n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur le fœtus.

Les études effectuées chez l'animal ont montré que les corticostéroïdes sont tératogènes. L'administration oculaire d'une préparation contenant 0,1 % de dexaméthasone à des lapines enceintes a augmenté l’incidence des anomalies fœtales. Un retard de croissance du fœtus et une mortalité accrue ont été observés chez les rates qui avaient reçu un traitement chronique par la dexaméthasone.

Collyre :
Chlorure de benzalkonium
Tyloxapol
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Hydroxyéthylcellulose
Sulfate de sodium anhydre
Acide sulfurique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Eau purifiée

Pommade ophtalmique :
Chlorobutanol
Paraffine liquide
Paraffine blanche douce

Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur des cas d'incompatibilité avec TOBRADEX.

2 ans
Jeter 4 semaines après la première ouverture.

Collyre : Ne pas congeler. A conserver en position verticale.
Pommade ophtalmique : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur.

Collyre : Tobradex 3 mg/ml + 1 mg/ml collyre en suspension est une suspension blanche à blanc cassé, conditionnée dans un flacon compte-gouttes en plastique de 5 ml, muni d’un bouchon à vis.
Pommade ophtalmique : Tobradex 3 mg/g + 1 mg/g pommade ophtalmique est une pommade homogène blanche à blanc cassé, conditionnée dans un tube en aluminium de 3,5 g muni d’un bouchon à vis.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 6 octobre 1988.
Date de dernier renouvellement : lundi 28 février 2005.