Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou néphropathie) doivent être évaluées avant l’instauration du traitement par Vesicare. Si la présence d’une infection urinaire est constatée, il est nécessaire d’instaurer un traitement antibactérien approprié.

Il faut utiliser Vesicare avec prudence dans les situations suivantes :

• obstruction cliniquement significative à l'évacuation de la vessie, avec risque de rétention urinaire.
• troubles digestifs obstructifs.
• risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.
• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min ; voir les sections 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose ne doit pas dépasser 5 mg.
• insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ; voir les sections 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose ne doit pas dépasser 5 mg.
• prise concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme le kétoconazole (voir 4.2 et 4.5).
• hernie hiatale/reflux gastro-œsophagien et/ou prise concomitante de médicaments (comme les bisphosphonates) qui peuvent provoquer ou exacerber une œsophagite.
• neuropathie autonome.

Un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été observés chez les patients présentant des
facteurs de risque tels que long QT syndrome préexistant et hypokaliémie.

À ce jour, ni la sécurité ni l’efficacité ne sont établies en cas d’hyperactivité du détrusor d’origine neurologique.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Un œdème de Quincke avec obstruction des voies respiratoires a été rapporté chez certains patients sous succinate de solifénacine. Si un œdème de Quincke se produit, le succinate de solifénacine doit être interrompu et un traitement et/ou des mesures approprié(es) doi(ven)t être instauré(es).

Une réaction anaphylactique a été rapportée chez certains patients traités avec le succinate de solifénacine. Chez les patients qui développent des réactions anaphylactiques, le succinate de solifénacine doit être arrêté et un traitement approprié et / ou des mesures doivent être pris.

L’effet maximal de Vesicare ne peut être déterminé qu’à partir de la 4^e semaine.

Interactions pharmacologiques
La prise concomitante d’autres médicaments dotés de propriétés anticholinergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effets indésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après la fin du traitement par Vesicare, avant d’entreprendre un autre traitement anticholinergique. L’effet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par l’administration concomitante d’agonistes des récepteurs cholinergiques.
La solifénacine peut réduire l’effet des médicaments qui stimulent la motilité gastro-intestinale, tels que métoclopramide et cisapride.

Interactions pharmacocinétiques
Des études menées in vitro ont montré qu’aux concentrations thérapeutiques, la solifénacine n’inhibait pas les iso-enzymes CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peu probable que la solifénacine modifie la clairance des médicaments métabolisés par ces enzymes du CYP.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de la solifénacine
La solifénacine est métabolisée par le CYP3A4. L’administration simultanée de kétoconazole (200 mg/jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné un doublement de l’ASC de la solifénacine, tandis qu’à la dose de 400 mg/jour de kétoconazole, on a assisté à un triplement de l’ASC de la solifénacine. Par conséquent, la dose maximale de Vesicare ne doit pas dépasser 5 mg en case de prise simultanée de kétoconazole ou de doses thérapeutiques d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole) (voir la section 4.2).
Un traitement concomitant par solifénacine et un inhibiteur puissant du CYP3A4 est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique modérée.
Ni les effets de l’induction enzymatique sur la pharmacocinétique de la solifénacine et ses métabolites, ni l’effet des substrats avec une grande affinité pour le CYP3A4 sur l’exposition à la solifénacine n’ont été étudiés. Étant donné que la solifénacine est métabolisée par le CYP3A4, des interactions pharmaceutiques peuvent survenir avec d’autres substrats du CYP3A4 de plus grande affinité (comme le vérapamil, le diltiazem) et des inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine).

Effet de la solifénacine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Contraceptifs oraux
La prise de Vesicare n’a donné lieu à aucune interaction pharmacocinétique de la solifénacine sur des contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).

Warfarine
La prise de Vesicare ne modifie pas la pharmacocinétique de la R-warfarine ou de la S-warfarine, et n’a pas d’incidence sur leur effet sur le temps de prothrombine.

Digoxine
La prise de Vesicare n’affecte pas la pharmacocinétique de la digoxine.

Grossesse
Il n’existe pas de données cliniques relatives aux femmes ayant entamé une grossesse pendant un traitement par solifénacine. Les études animales ne montrent pas d’effets nocifs directs sur la fertilité, le développement embryonnaire/fœtal ou l’accouchement (voir la section 5.3). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu. La prudence est de mise lorsque le médicament est prescrit à la femme enceinte.

Allaitement
Il n’existe aucune donnée concernant l’excrétion de la solifénacine dans le lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait et ont entraîné un échec de développement dose-dépendant chez les souris néonatales (voir la section 5.3). La prise de Vesicare est par conséquent à éviter pendant l’allaitement.

Étant donné que la solifénacine, comme les autres anticholinergiques, peut provoquer une vision floue et, plus rarement, une somnolence et une fatigue (voir la section 4.8. Effets indésirables), le traitement peut altérer l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Symptômes
En cas de surdosage en succinate de solifénacine, il existe une possibilité d’effets anticholinergiques graves. La dose la plus élevée de succinate de solifénacine administrée accidentellement à un même patient a été de 280 mg sur une période de 5 heures ; elle a eu pour conséquence des changements de l’état mental ne nécessitant pas d’hospitalisation.

Traitement
En cas de surdosage en succinate de solifénacine, il faut traiter le patient par du charbon activé. Un lavage d’estomac est utile s’il est pratiqué dans l’heure, mais il ne doit pas y avoir induction de vomissements.
Comme dans le cas des autres anticholinergiques, il convient de traiter les symptômes de la façon suivante :

• Effets anticholinergiques centraux sévères, tels qu’hallucinations ou excitation prononcée : traiter par la physostigmine ou le carbachol.
• Convulsions ou excitation prononcée : traiter par des benzodiazépines.
• Insuffisance respiratoire : traiter par ventilation artificielle.
• Tachycardie : traiter par des bêtabloquants.
• Rétention urinaire : traiter par sondage.
• Mydriase : traiter par un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans une pièce sombre.

Comme pour les autres antimuscariniques, il faut, en cas de surdosage, accorder une attention particulière aux patients présentant un risque avéré d’allongement de l’intervalle QT (par exemple en cas d’hypokaliémie, de bradycardie ou d’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT), et aux patients présentant des cardiopathies préexistantes pertinentes (par exemple ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque congestive).

Classe pharmaco-thérapeutique : Antispasmodiques urinaires, code ATC : G04B D08.

Mécanisme d’action :
La solifénacine est un antagoniste compétitif et spécifique des récepteurs cholinergiques.
La vessie est innervée par des nerfs cholinergiques parasympathiques. L’acétylcholine provoque la contraction du muscle lisse du détrusor par le biais des récepteurs muscariniques, avec une implication prédominante du sous-type M3. Des études pharmacologiques in vitro et in vivo démontrent que la solifénacine est un inhibiteur compétitif du récepteur muscarinique de sous-type M3. De plus, il a été démontré que la solifénacine était un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques du fait qu’elle présentait une affinité faible ou inexistante pour divers autres récepteurs et canaux ioniques testés.

Effets pharmacodynamiques :
Plusieurs essais cliniques contrôlés, randomisés, en double aveugle, chez des patients des deux sexes souffrant d’hyperactivité vésicale, ont permis d’évaluer le traitement par Vesicare aux doses de 5 mg et 10 mg par jour.
Comme le montre le tableau ci-après, les doses de 5 mg et 10 mg de Vesicare ont toutes deux produit des améliorations statistiquement significatives des critères d’évaluation principaux et secondaires, comparativement au placebo. L’efficacité a été observée dès la première semaine suivant l’instauration du traitement, avec une stabilisation sur une période de 12 semaines. Une étude ouverte à long terme a démontré que l’efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de 12 semaines de traitement, environ 50 % des patients souffrant d’incontinence avant le traitement ne présentaient plus d’épisodes d’incontinence ; en outre, chez 35 % des patients, le nombre de mictions a diminué à moins de 8 par jour. Le traitement des symptômes d’hyperactivité vésicale a également eu des effets favorables sur un certain nombre de mesures de la qualité de vie, notamment la perception de l’état de santé général, l'impact de l'incontinence, la gêne dans les activités, les limitations physiques, la gêne sociale, les émotions, la sévérité des symptômes, les critères de sévérité, et le sommeil/l'énergie.
Résultats (données compilées) de quatre études contrôlées de phase 3 comportant une durée de traitement de 12 semaines

Remarque :  Dans 4 des études centrales, Vesicare 10 mg et un placebo ont été utilisés. Dans 2 des 4 études, Vesicare 5 mg a également été utilisé, et l’une des études incluait la toltérodine 2 mg deux fois par jour.
  Les paramètres et groupes de traitement n’ont pas tous été évalués dans chacune des études. Par conséquent, les nombres de patients spécifiés peuvent varier au niveau du paramètre et du groupe de traitement.
*  Valeur de p pour la comparaison par paires au placebo.

Absorption
Après la prise des comprimés de Vesicare, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de solifénacine sont atteintes au bout de 3 à 8 heures. La valeur de t_max est indépendante de la dose. La valeur de C_max et celle de l’aire sous la courbe (ASC) augmentent proportionnellement à la dose dans la fourchette de 5 à 40 mg. La biodisponibilité absolue est d’environ 90 %.
La consommation d’aliments n’affecte ni la C_max ni l’ASC de la solifénacine.

Distribution
Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la solifénacine est d’environ 600 l. La solifénacine est fortement liée aux protéines plasmatiques (à hauteur d’environ 98 %), essentiellement à l’α₁-glycoprotéine acide.

Biotransformation
La solifénacine est largement métabolisée par le foie, principalement par l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependant d’autres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de la solifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d’environ 9,5 l/h, et la demi-vie terminale de la solifénacine est de 45 à 68 heures. Après administration orale, un métabolite exerçant un effet pharmacologique (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs (N-glycuronide, N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans le plasma, en plus de la solifénacine.

Elimination
Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le ¹⁴C, on a détecté environ 70 % de la radioactivité dans les urines et 23 % dans les selles en l’espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11 % de la radioactivité sont retrouvés sous forme de principe actif inchangé, environ 18 % sous la forme du métabolite N-oxyde, 9 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8 % sous la forme du métabolite 4R-hydroxy (métabolite actif).

Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Autres populations spéciales
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique en fonction de l’âge n’est nécessaire. Des études chez la personne âgée ont montré qu’après l’administration de succinate de solifénacine (5 mg et 10 mg une fois par jour), l’exposition à la solifénacine, exprimée par l’ASC, était similaire chez les sujets âgés en bonne santé (âgés de 65 à 80 ans) et chez les sujets jeunes en bonne santé (âgés de moins de 55 ans).  Chez la personne âgée, la vitesse moyenne d’absorption exprimée par la t_max a été un peu plus lente et la demi-vie terminale prolongée d’environ 20 %. Ces différences, modestes, ont été considérées comme non cliniquement significatives.
La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas établie chez l’enfant et l’adolescent.

Sexe
Le sexe n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique de la solifénacine.

Race
La race n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique de la solifénacine.

Insuffisance rénale
Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée, l’ASC et la C_max de la solifénacine ne diffèrent pas significativement de celles observées chez des volontaires sains. Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l’exposition à la solifénacine est significativement plus importante que chez les témoins, avec des augmentations de la C_max d’environ 30 %, de l’ASC de plus de 100 % et de la t_½ de plus de 60 %. Une relation statistiquement significative a été observée entre la clairance de la créatinine et la clairance de la solifénacine.
La pharmacocinétique chez des patients hémodialysés n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique
En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la C_max reste inchangée, l’ASC augmente de 60 % et la t_½ double. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Les données précliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, fonctions de reproduction, développement embryo-fœtal, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans l’étude de développement pré- et post-natal chez la souris, le traitement par solifénacine de la souris-mère pendant l’allaitement a entraîné une baisse du taux de survie post-partum, une diminution du poids des nouveau-nés et un ralentissement du développement physique, à des niveaux cliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose sans signes cliniques précédents est survenue chez les souris juvéniles traitées du 10^e au 21e jour après la naissance avec des doses qui ont obtenu un effet pharmacologique et les deux groupes avaient une mortalité plus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les souris juvéniles traitées à partir du jour 10 après la naissance, l'exposition plasmatique était plus élevée que chez les souris adultes; à partir du jour 21 après la naissance, l'exposition systémique était comparable à des souris adultes. Les implications cliniques de l'augmentation de la mortalité chez la souris juvénile ne sont pas connus.

Noyau du comprimé :
Amidon de maïs
Lactose monohydraté
Hypromellose
Stéarate de magnésium

Pelliculage :
Macrogol 8000
Talc
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

3 ans.

Après la première ouverture des flacons, les comprimés peuvent être conservés 6 mois. Veiller à ce que le flacon reste hermétiquement fermé.

Pas de précautions particulières de conservation.

Emballage :
Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettes thermoformées en PVC/aluminium ou dans des flacons en PEHD avec bouchon en PP.
Présentations (plaquettes thermoformées) :
Boîtes de 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ou 200 comprimés (présentations peuvent ne pas être commercialisées).

Présentations (flacons) :
Flacons de 100 comprimés (présentations peuvent ne pas être commercialisées).

Pas d’exigences particulières.

  19.07.2004

10.  DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
  06/2020