• Uniquement à usage oculaire. Ne pas injecter ou avaler.

• Une sensibilité aux aminoglycosides administrés localement, comme la néomycine, peut s’observer chez certains patients. La gravité des réactions d’hypersensibilité peut varier, allant d’effets locaux à des réactions généralisées, comme un érythème, des démangeaisons, une urticaire, une anaphylaxie, des réactions anaphylactoïdes ou des réactions bulleuses. Si une hypersensibilité survient lors de l'utilisation de ce produit, le traitement doit être arrêté.

• Des effets indésirables graves, entre autres neurotoxiques, ototoxiques et néphrotoxiques, sont survenus chez des patients recevant de la néomycine administrée par voie systémique ou appliquée par voie topique sur des plaies ouvertes ou sur une peau lésée. Des réactions néphrotoxiques et neurotoxiques sont également survenues avec la polymyxine B administrée par voie systémique. Bien que ces effets n’aient pas été rapportés après une application topique oculaire de ce produit, la prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante avec un traitement systémique par des aminoglycosides ou par la polymyxine B.

• L’utilisation prolongée de corticostéroïdes ophtalmiques peut entraîner une hypertension oculaire et/ou un glaucome avec atteinte du nerf optique, une diminution de l'acuité visuelle et du champ visuel, et la formation d’une cataracte sous-capsulaire postérieure. Chez les patients recevant un traitement par corticostéroïdes ophtalmiques à long terme (10 jours ou plus), la pression intraoculaire doit être contrôlée en routine et à intervalles réguliers, même si cela présente des difficultés chez les enfants et chez les patients peu coopératifs. Ce contrôle est particulièrement important chez les enfants, étant donné que le risque d’hypertension oculaire induite par les corticostéroïdes est plus marqué chez les enfants et peut survenir plus précocement que chez les adultes. L’utilisation de MAXITROL n'est pas approuvée chez les patients pédiatriques. En cas de glaucome, les corticostéroïdes ne peuvent être utilisés que sur avis médical, lorsque le bénéfice du traitement l'emporte sur les risques potentiels et que la pression intraoculaire est contrôlée régulièrement. Le risque d’hypertension intraoculaire et/ou de développement d’une cataracte imputables aux corticostéroïdes est accru chez les patients ayant une prédisposition (p. ex. diabète).

• Dans les pathologies provoquant un amincissement de la cornée ou de la sclère, des cas de perforations ont été observés lors de l’utilisation de corticostéroïdes topiques.

• Les corticostéroïdes peuvent contribuer au développement d’infections bactériennes, fongiques, parasitaires ou virales non sensibles, ou peuvent affaiblir la résistance contre ces infections et masquer leurs signes cliniques, empêchant ainsi de remarquer l’inefficacité de l’antibiotique.

• L'éventualité d’une infection fongique doit être envisagée chez les patients présentant une ulcération cornéenne persistante. Si des infections fongiques surviennent, le traitement par corticostéroïdes doit être arrêté.

• Comme avec d'autres agents anti-infectieux, l'utilisation prolongée d'antibiotiques tels que la néomycine et la polymyxine peut entraîner la prolifération de micro-organismes résistants, entre autres des champignons. En cas de surinfection, arrêter l'utilisation et instaurer un traitement de remplacement.

• Les corticostéroïdes ophtalmiques topiques peuvent ralentir la cicatrisation des plaies cornéennes. Les AINS topiques sont également connus pour ralentir ou différer la cicatrisation. L'utilisation concomitante d'AINS topiques et de stéroïdes topiques peut augmenter le risque de problèmes de cicatrisation (voir rubrique 4.5).

• Ne pas arrêter prématurément ou soudainement un traitement oculaire à base de fortes doses de corticoïdes car, bien que cela n'ait pas encore été rapporté avec MAXITROL à ce jour, cela peut provoquer une poussée évolutive du syndrome pathologique.

• En outre, l’utilisation topique de néomycine peut entraîner une hypersensibilité cutanée.

• Une hypersensibilité croisée et une résistance croisée à d'autres aminoglycosides peuvent se produire. Il faut tenir compte de la possibilité que des patients déjà sensibles à la néomycine administrée par voie topique, puissent également être sensibles à d'autres aminoglycosides topiques et/ou systémiques.

• Une certaine résorption systémique des corticostéroïdes peut se produire (inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, syndrome de Cushing), principalement en cas de fortes doses ou de traitement prolongé. Pour réduire le risque d'insuffisance surrénale secondaire, il est conseillé d'exercer une légère pression du doigt sur le canal naso-lacrymal pendant l'instillation ou juste après, afin de diminuer la résorption systémique.

• Le port de lentilles de contact est déconseillé durant le traitement d’une inflammation oculaire ou d’une infection oculaire.

• MAXITROL collyre en suspension contient 0,2 mg de chlorure de benzalkonium par 5 ml, équivalent à 0,04 mg/ml. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritation des yeux, surtout si votre patient souffre du syndrôme de l’œil sec ou de troubles de la cornée.

• Des troubles visuels peuvent apparaître en cas d’administration de corticostéroïdes par voie systémique et topique. Si un patient développe des symptômes tels qu’une vision floue ou d'autres troubles visuels, on envisagera de le référer à un ophtalmologue, qui évaluera les causes possibles de ces troubles, incluant la cataracte, le glaucome ou des affections plus rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits après l'administration de corticostéroïdes par voie systémique et locale.

• Un syndrome de Cushing et/ou une inhibition de la fonction surrénalienne associés à l’absorption systémique de dexaméthasone ophtalmique peuvent survenir après un traitement continu intensif ou à long terme chez des patients prédisposés, y compris chez les enfants et les patients traités par des inhibiteurs du CYP3A4 (incluant le ritonavir et le cobicistat) (voir rubrique 4.5). Dans ce cas, le traitement doit être arrêté progressivement.

• MAXITROL pommade ophtalmique contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées.

• MAXITROL pommade ophtalmique contient de la graisse de laine (lanoline) qui peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Des inhibiteurs du CYP3A4 (incluant le ritonavir et le cobicistat): peuvent diminuer la clairance de la dexaméthasone ce qui entraîne une augmentation des effets et une inhibition de la fonction surrénalienne/un syndrome de Cushing. L'association doit être évitée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques des corticostéroïdes.

L’utilisation concomitante de stéroïdes topiques et d’AINS topiques peut accroître le risque de problèmes de cicatrisation de la cornée.

En cas d’utilisation de collyre mydriatique (atropine et autres substances anticholinergiques), qui peuvent entraîner une augmentation de la pression intraoculaire, l’utilisation concomitante de MAXITROL peut renforcer l’augmentation de la pression intraoculaire.

Si plusieurs préparations ophtalmiques doivent être utilisées, il convient d’attendre au moins 5 minutes entre deux applications. Les pommades ophtalmiques doivent être appliquées en dernier lieu. (Voir rubrique 4.2)

Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de dexaméthasone, néomycine ou polymyxine B chez la femme enceinte.
L’utilisation à long terme ou répétée de corticoïdes pendant la grossesse a été associée à un risque accru de retard de croissance intra-utérine. Il convient de surveiller étroitement les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses importantes de corticoïdes pendant la grossesse afin de détecter tout signe d’insuffisance surrénale (voir rubrique 4.4). Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique et oculaire de dexaméthasone.
Il existe des données limitées sur la sécurité de la polymyxine B chez les animaux gravides (voir rubrique 5.3 « Données de sécurité préclinique »).
Les antibiotiques de type aminoglycoside, tels que la néomycine, traversent le placenta après administration intraveineuse à la femme enceinte. Dans des études non cliniques et cliniques, il a été montré que l’exposition systémique aux aminoglycosides induit une ototoxicité et une néphrotoxicité. Toutefois, aux faibles doses administrées par voie oculaire, on ne s’attend pas à ce que la néomycine provoque une ototoxicité ou une néphrotoxicité par exposition in utero.

MAXITROL n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement
On ne sait pas si la dexaméthasone, la néomycine ou la polymyxine B administrées dans l'œil sont excrétées dans le lait maternel.
Après administration systémique, les aminoglycosides sont excrétés dans le lait maternel.
Aucune donnée n’est disponible concernant l’excrétion de la dexaméthasone et de la polymyxine B dans le lait maternel. Après utilisation locale du produit dans l’œil de la mère, il est peu probable que des quantités détectables de dexaméthasone, de néomycine et de polymyxine B se retrouvent dans le lait maternel ou que ceux-ci causent des effets cliniques chez l’enfant.
Toutefois, étant donné que les corticostéroïdes et aminoglycosides systémiques peuvent passer dans le lait maternel, un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec MAXITROL en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité
Il n’existe que des données limitées pour évaluer l’effet de la dexaméthasone sur la fertilité masculine ou féminine. Chez le rat, aucun effet sur la fertilité n’a été détecté après l’administration orale de néomycine.
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de polymyxine B et sur son effet sur la fertilité masculine ou féminine.

MAXITROL n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une vision temporairement floue ou d'autres troubles visuels peuvent influencer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne nette avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. 

L'utilisation topique prolongée de fortes doses peut engendrer des effets systémiques.
Compte tenu des propriétés de cette préparation, aucun effet toxique supplémentaire n'est attendu en cas de grave surdosage de ce produit dans l’œil, ni lors d’une ingestion accidentelle du contenu d’un flacon ou d’un tube.
Le traitement de ces effets est symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique: agents anti-inflammatoires et anti-infectieux en combinaison/corticostéroïdes et anti-infectieux en combinaison, Code ATC: S01 CA 01

Mécanisme d’action
MAXITROL exerce une double action : inhibition des symptômes inflammatoires sous l’effet du corticostéroïde dexaméthasone, et effet anti-infectieux dû à la présence de deux antibiotiques, la polymyxine B et la néomycine.

Dexaméthasone
La dexaméthasone est un glucocorticoïde synthétique doté d’une puissante activité anti-inflammatoire. Le mécanisme d’action précis à l’origine de l’effet anti-inflammatoire de la dexaméthasone est inconnu. Elle freine plusieurs cytokines inflammatoires, et elle produit plusieurs effets de type glucocoticoïde et minéralocorticoïde.
Polymyxine B
La polymyxine B est un lipopeptide cyclique capable de traverser la paroi cellulaire de bacilles Gram négatif pour ensuite déstabiliser la membrane cytoplasmatique. Elle est généralement moins active contre les bactéries Gram positif`.
Néomycine
La néomycine est un antibiotique de la classe des aminoglycosides. Elle exerce son principal effet sur les cellules bactériennes, en inhibant l'assemblage et la synthèse des polypeptides sur le ribosome.

Mécanisme de résistance
La résistance bactérienne à la polymyxine B, d’origine chromosomique, est rare. Une modification des phospholipides de la membrane cytoplasmatique semble jouer un rôle à cet égard.

Différents mécanismes peuvent conduire à une résistance à la néomycine, notamment (1) modifications de la sous-unité ribosomique au sein de la cellule bactérienne ; (2) obstruction au transport de la néomycine dans la cellule et (3) inactivation de la néomycine par des enzymes d’adénylation, de phosphorylation et d’acétylation. Les informations génétiques correspondant à la production d’enzymes inactivantes peuvent être présentes sur le chromosome bactérien ou sur les plasmides.

Seuils
Chaque millilitre de MAXITROL collyre contient 6 000 UI de sulfate de polymyxine B et 3 500 UI de sulfate de néomycine et chaque gramme de MAXITROL pommade ophtalmique contient 6 000 UI de sulfate de polymyxine B et 3 500 UI de sulfate de néomycine. Les seuils et le spectre in vitro mentionnés tiennent compte de l'effet double de la formulation de la polymyxine B ou de la néomycine. Les seuils mentionnés dans ce document sont basés sur la résistance acquise pour des espèces spécifiques mises en évidence dans des infections oculaires et sur le rapport (en unités internationales) entre la polymyxine B et la néomycine dans MAXITROL :
Seuils de résistance : > 5:2,5 à > 40:20 selon le type de bactéries.

Sensibilité
Les informations ci-après ne donnent qu’une indication générale de la probabilité qu’un micro-organisme soit sensible ou non à la polymyxine B ou à la néomycine présente dans MAXITROL. Les espèces bactériennes mises en évidence dans les infections oculaires externes de l'œil sont énumérées ci-dessous.

Pour certaines espèces spécifiques, la prévalence de la résistance acquise peut varier d’une région à l’autre et au fil du temps ; il est dès lors souhaitable de disposer d’informations locales en matière de résistance, surtout pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, l’avis d’un expert sera sollicité lorsque l’utilité de l'association de polymyxine B/néomycine (telle que dans MAXITROL), dans certains types d’infections au moins, peut être mise en cause du fait du niveau de prévalence locale de la résistance.

La dexaméthasone est un corticostéroïde moyennement puissant qui pénètre bien dans le tissu oculaire. Les corticostéroïdes ont un effet anti-inflammatoire et vasoconstricteur. Ils inhibent les réactions et les symptômes inflammatoires dans différentes affections sans guérir l’affection en question.

Effets pharmacodynamiques
La dexaméthasone est l’un des corticostéroïdes les plus puissants avec un pouvoir anti-inflammatoire relatif, supérieur à celui de la prednisolone ou de l’hydrocortisone.

Absorption
Dexaméthasone – Après instillation topique dans le cul-de-sac conjonctival, les corticostéroïdes comme la dexaméthasone sont absorbés dans l’humeur aqueuse, et une absorption systémique est possible. Comme la posologie des corticoïdes en application topique ophtalmique est toutefois plus faible que lorsqu’ils sont administrés par voie systémique, il n’y a habituellement pas de données cliniques d’absorption systémique. Après une instillation oculaire topique, la dexaméthasone a atteint une concentration maximale de 31 ng/ml dans l'humeur aqueuse entre 91 et 120 minutes après l’instillation, et sa présence était détectable dans l'humeur aqueuse 12 heures après l’instillation.

Néomycine – Les études réalisées chez les lapins suggèrent que la néomycine est lentement absorbée dans l’humeur aqueuse après application topique. L’absorption augmente en cas de lésion cornéenne.

Polymyxine B – Il est suggéré que la polymyxine B n’est pas absorbée à partir du cul-de-sac conjonctival. L’absorption systémique n’était pas détectable après une application oculaire.

Distribution
Dexaméthasone – Le volume de distribution à l’état d’équilibre après administration par voie intraveineuse de dexaméthasone était de 0,58 l/kg. Aucune modification de la liaison aux protéines du plasma humain n’a été observée in vitro avec des concentrations de dexaméthasone de 0,04 à 4 μg/ml, avec une liaison aux protéines plasmatiques de 77,4 % en moyenne.

Néomycine – Le volume de distribution pour la néomycine est de 0,25 l/kg avec une faible liaison aux protéines plasmatiques de 20 %.

Polymyxine B – La polymyxine B1 est liée à plus de 90 % aux protéines sériques.

Biotransformation
Dexaméthasone – La plupart des corticostéroïdes administrés, dont la dexaméthasone, sont métabolisés par la voie du CYP3A4. Après une administration topique dans l'œil, la dexaméthasone est détectable après 30 minutes dans l’humeur aqueuse et atteint des concentrations maximales au bout de 90 à 120 minutes, avec une concentration moyenne de 31 ng/ml. Des concentrations faibles mais détectables ont été observées dans l’humeur aqueuse après 12 heures, suggérant que la dexaméthasone est résistante au métabolisme après pénétration dans l’humeur aqueuse.

Néomycine – La néomycine est métabolisée en proportion négligeable.

Polymyxine B – Indéterminée.

Elimination
Dexaméthasone – Après administration par voie intraveineuse, la clairance systémique était de 0,10 à 0,25 l/hr/kg. Il a été mentionné que la demi-vie était de 3 à 4 heures, mais il a été constaté qu’elle était légèrement plus longue chez les personnes de sexe masculin. Cette différence observée n’a pas été attribuée à des changements dans la clairance systémique mais à des différences dans le volume de distribution et dans le poids corporel. Après administration par voie systémique, 2,6 % du médicament original a été retrouvé inchangé dans les urines.

Néomycine – La demi-vie de Néomycine est 2 – 3 heures. La néomycine absorbée par voie systémique est éliminée principalement inchangée dans les fèces (97 %) et les urines (1 %).

Polymyxine B – Polymyxine B a une demi-vie de 4,3 – 6 heures. La clairance totale de la polymyxine B est 0,27-0,81 ml/min/kg chez les patients gravement malades (par exemple en cas de sepsis), < 1% d’une dose intraveineuse se retrouvant inchangée dans les urines, ce qui indique une voie d’élimination non rénale et entraîne une longue demi-vie plasmatique.

Mutagénicité et carcinogénicité
Des études de génotoxicité menées avec la néomycine et la polymyxine B, avec et sans activité métabolique, se sont avérées négatives dans les cellulaire bactériennes (test d’Ames) ou dans les cellules de mammifères (test d’anomalies chromosomiques dans les cellules d'ovaires de hamsters chinois [CHO]). La dexaméthasone s'est avérée clastogène dans le test du micronoyau réalisé in vivo chez la souris à des doses nettement plus élevées que celles obtenues en cas d'administration locale. Aucune étude conventionnelle de cancérogénèse à long terme n'a été menée avec MAXITROL ou ses substances actives.

Tolérance locale et effets systémiques
L’exposition systémique à la dexaméthasone est associée à ses effets pharmacologiques en tant que glucocorticostéroïde puissant. Une exposition prolongée au stéroïde peut entraîner un déséquilibre des glucocorticoïdes. Des études évaluant la sécurité de l'administration oculaire topique de dexaméthasone chez le lapin ont mis en évidence des effets systémiques après un traitement de 1 mois. Chez le lapin, MAXITROL a montré un potentiel d’irritation minimal, tant lors d'une administration dans des yeux sains que dans des yeux irrités.

Tératogénicité
Dans les modèles animaux, la dexaméthasone s’est avérée tératogène. Les anomalies du développement fœtal dues à la dexaméthasone comprenaient fente palatine, retard de croissance intra-utérine et effets sur la croissance et le développement du cerveau. La dexaméthasone n’a pas d’effets nuisibles sur la fertilité dans un modèle de rat traité par choriogonadotropine.
Les rates gravides, qui étaient traitées quotidiennement avec de hautes doses de néomycine, ont eu des petits qui présentaient une ototoxicité significative. La dose tératogène est beaucoup plus élevée (> 10.000 fois) que l’exposition clinique quotidienne au MAXITROL. Dans une étude de reproduction sur 3 générations de rats, dans laquelle la néomycine a été administrée par voie orale à des doses allant jusqu’à 25 mg/kg de poids corporel, aucun effet lié au traitement n’a été observé pour les paramètres évalués, ce qui suggère l’absence de preuve de toxicité maternelle, de fœtotoxicité ou de tératogénicité. Chez la souris, l’administration intrapéritonéale de polymyxine B le jour 0,5 de la gestation a entraîné un nombre réduit d’implantations le jour 14,5 de gestation, mais il semble être protecteur contre les fausse-couches induites par un lipopolysaccharide.

Collyre:
Chlorure de benzalkonium
Chlorure de sodium
Polysorbate 20
Hypromellose
Acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Eau purifiée

Pommade ophtalmique:
Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
Parahydroxybenzoate de propyle (E216)
Lanoline liquide anhydride
Paraffine douce blanche

Aucune incompatibilité connue.

Collyre:
2 ans
Jeter 4 semaines après la première ouverture.

Pommade ophtalmique:
3 ans
Jeter 4 semaines après la première ouverture.

Collyre : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur.

Pommade ophtalmique : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur.

Collyre:  
MAXITROL collyre en suspension est livré dans un flacon compte-gouttes en plastique de 5 ml avec un bouchon à vis.

Pommade ophtalmique: 
MAXITROL pommade ophtalmique est livré dans un tube en aluminium de 3,5 g avec un bouchon à vis.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Date de première autorisation:

• MAXITROL collyre en suspension: 1 mars 1966.
• MAXITROL pommade ophtalmique: 16 mars 1966.

Date de dernier renouvellement : 4 décembre 2006.