NovoMix 50 ne doit pas être administré par voie intraveineuse en raison du risque d’hypoglycémie sévère. L’administration intramusculaire doit être évitée. NovoMix 50 ne doit pas être utilisé dans les pompes à perfusion d’insuline.

Avant de voyager dans des pays avec des fuseaux horaires différents, le patient devra consulter son médecin dans la mesure où il devra éventuellement prendre son insuline et ses repas à des horaires différents.

Hyperglycémie

Une posologie inadaptée ou un arrêt du traitement, en particulier chez les diabétiques de type 1, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique. En général, les premiers symptômes de l’hyperglycémie apparaissent progressivement, en quelques heures ou quelques jours. Il s’agit d’une sensation de soif, de mictions plus fréquentes, de nausées, de vomissements, de somnolence, de sécheresse et rougeur cutanées, de sécheresse buccale, de perte d’appétit et d’odeur acétonique de l’haleine. Dans le diabète de type 1, les épisodes hyperglycémiques non traités peuvent conduire à une acidocétose diabétique, potentiellement létale.

Hypoglycémie

L'omission d’un repas ou un exercice physique important non prévu peut entraîner une hypoglycémie.

Une hypoglycémie peut survenir si la dose d’insuline est trop élevée pour les besoins du patient. En cas d’hypoglycémie ou si une hypoglycémie est suspectée, NovoMix ne doit pas être injecté. Après stabilisation de la glycémie du patient, un ajustement de la dose devra être envisagé (voir rubriques 4.2, 4.8 et 4.9).

Les patients dont le contrôle glycémique est nettement amélioré, par exemple dans le cadre d’une insulinothérapie intensifiée, peuvent constater un changement des signes précurseurs habituels d’hypoglycémie et doivent être avertis de cette éventualité. Les signes précurseurs habituels peuvent disparaître chez les patients présentant un diabète ancien.

Comme NovoMix 50 doit être administré immédiatement avant ou après un repas, il faudra tenir compte de son délai d’action rapide chez les patients atteints de maladies concomitantes ou prenant d’autres traitements et chez lesquels l’absorption de nourriture est susceptible d’être retardée.

Les maladies concomitantes, en particulier les infections et les états fébriles, augmentent généralement les besoins en insuline du patient. Les maladies concomitantes au niveau des reins, du foie ou des glandes surrénales, hypophysaire ou thyroïdienne peuvent nécessiter un ajustement de la dose d’insuline.

Si le patient change de type d’insuline, les symptômes précurseurs d’hypoglycémie peuvent être modifiés ou devenir moins prononcés que ceux survenus avec leur précédente insuline.

En remplacement d’autres insulines

En cas de changement de type ou de marque d’insuline, le patient devra faire l’objet d’un suivi médical attentif. Les changements de concentration, de marque (fabricant), de type, d’origine (insuline animale, insuline humaine ou analogue de l’insuline humaine) et/ou de méthode de fabrication (ADN recombinant ou insuline d’origine animale) peuvent nécessiter un changement de dose. Les patients qui passent à NovoMix 50 en remplacement d’un autre type d’insuline pourront nécessiter une augmentation du nombre d’injections ou une modification de la dose par rapport à leurs insulines habituelles. Si un ajustement de la dose s’avère nécessaire, il pourra être effectué dès la première injection ou pendant les premières semaines ou les premiers mois.

Réactions au site d’injection

Comme avec toute insulinothérapie, des réactions au site d’injection peuvent survenir, se traduisant par une douleur, une rougeur, un urticaire, une inflammation, une ecchymose, une tuméfaction et un prurit. Une rotation continue des sites d’injection dans une même région diminue le risque de développer ces réactions. Ces réactions disparaissent généralement en l’espace de quelques jours à quelques semaines. Dans de rares cas, les réactions au site d’injection peuvent nécessiter l’arrêt de NovoMix 50.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Les patients doivent avoir pour instruction d’effectuer une rotation continue des sites d’injection afin de réduire le risque de développer une lipodystrophie ou une amyloïdose cutanée. Il existe un risque potentiel d’absorption retardée de l’insuline et d’aggravation du contrôle de la glycémie suite à des injections d’insuline au niveau de sites présentant ces réactions. Il a été rapporté qu’un changement soudain du site d’injection vers une zone non affectée entraîne une hypoglycémie. La surveillance de la glycémie est recommandée après changement du site d’injection d'une zone affectée vers une zone non affectée, et un ajustement de la dose des médicaments antidiabétiques peut être envisagé.

Association de NovoMix avec la pioglitazone 

Des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec de l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d’une insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et NovoMix est envisagé. Si une telle association est instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque, de prise de poids et d’œdème. La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation des symptômes d’insuffisance cardiaque survient.

En prévention des confusions accidentelles/erreurs médicamenteuses

Les patients doivent avoir pour consigne de toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection afin d’éviter les confusions accidentelles entre NovoMix et les autres insulines.

Anticorps anti-insuline

L’administration d’insuline peut provoquer la formation d’anticorps anti-insuline. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps anti-insuline peut nécessiter un ajustement de la dose d’insuline afin de corriger une tendance à l’hyper- ou à l’hypoglycémie.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Un certain nombre de médicaments sont connus pour interagir avec le métabolisme du glucose.

Les substances suivantes peuvent réduire les besoins en insuline du patient :
Antidiabétiques oraux, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), salicylés, stéroïdes anabolisants et sulfamides.

Les substances suivantes peuvent augmenter les besoins en insuline du patient :
Contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, hormone de croissance et danazol.

Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie.

L’octréotide et le lanréotide peuvent accroître ou réduire les besoins en insuline.

L’alcool peut intensifier ou réduire l’effet hypoglycémiant de l’insuline.

Grossesse

L’expérience clinique avec NovoMix 50 pendant la grossesse est limitée.

Les études sur la reproduction animale n’ont pas mis en évidence de différence entre l'insuline asparte et l’insuline humaine en termes d’embryotoxicité ou d’effets tératogènes.

Chez la femme enceinte diabétique, il est généralement recommandé d’intensifier le contrôle glycémique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu’en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline chutent habituellement au cours du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l’accouchement, les besoins en insuline reviennent rapidement au niveau antérieur à la grossesse.

Allaitement

L’administration de NovoMix 50 pendant l’allaitement ne fait l’objet d’aucune restriction. L’insulinothérapie de la mère qui allaite ne présente aucun risque pour le bébé. Il peut cependant être nécessaire d’adapter la dose de NovoMix 50.

Fertilité

Les études de reproduction animale n’ont pas révélé de différences entre l’insuline asparte et l’insuline humaine sur la fertilité.

Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en cas d’hypoglycémie. Ceci pourrait constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (par exemple la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec les signes précurseurs d’hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans de telles circonstances, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doit être évaluée.

Pour les insulines, il n’existe pas de définition spécifique du surdosage. Cependant, une hypoglycémie peut évoluer par étapes successives si de trop fortes doses sont administrées par rapport aux besoins du patient :

•  Les épisodes d’hypoglycémie modérée peuvent être traités par administration orale de glucose ou d’aliments sucrés. On conseille donc aux patients diabétiques d'avoir toujours sur eux des aliments sucrés.
•  Les épisodes d’hypoglycémie sévère, avec perte de connaissance, peuvent être traités par administration intramusculaire ou sous-cutanée de glucagon (0,5 à 1 mg) par une personne formée à cet effet, ou par administration intraveineuse de glucose par les professionnels de santé. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra être administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris connaissance, une prise orale de glucides est recommandée afin de prévenir une rechute.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Insulines et analogues pour injection, combinaison d’un analogue à action intermédiaire ou lente et d’un analogue à action rapide. Code ATC : A10AD05.

NovoMix 50 est une suspension biphasique de 50 % d'insuline asparte soluble (analogue de l'insuline humaine à action rapide) et de 50 % d'insuline asparte protamine cristallisée (analogue de l'insuline humaine à action intermédiaire).

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’effet hypoglycémiant de l’insuline asparte est dû à la liaison de l’insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l’assimilation du glucose et à l’inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.

NovoMix 50 est une insuline biphasique qui contient 50 % d’insuline asparte soluble. Grâce à son délai d’action rapide, on peut l’administrer plus près des repas (de 0 à 10 minutes avant/après le repas) que l’insuline humaine soluble. La phase cristalline (50 %) est constituée d’insuline asparte protamine cristallisée, dont le profil d’activité est similaire à celui de l’insuline humaine NPH.

Administré par voie sous-cutanée, NovoMix 50 commence à agir dans les 10 à 20 minutes qui suivent l’injection. Son effet maximum apparaît 1 à 4 heures après l’injection. Sa durée d’action est de 14 à 24 heures (Figure 1).

Figure 1 : Profil d’activité de NovoMix 50 chez des sujets sains caucasiens.

En termes molaires, l’insuline asparte est équipotente à l’insuline humaine.

Absorption, distribution et élimination

La substitution de l’acide aminé proline par l’acide aspartique en position B28 de l’insuline asparte réduit la tendance à la formation d’hexamères comme ce qui est observé avec l’insuline humaine soluble. L’insuline asparte de la phase soluble de NovoMix 50 représente 50 % de l’insuline totale ; elle est absorbée plus rapidement à partir du tissu sous-cutané que la fraction soluble de l’insuline humaine biphasique. Les 50 % restants sont constitués d’insuline asparte protamine cristallisée sous forme de cristaux, dont le profil d’absorption prolongée est similaire à celui de l’insuline humaine NPH.

Chez des volontaires sains, une concentration sérique maximale moyenne de 445 ± 135 pmol/l a été atteinte 60 minutes environ après injection sous-cutanée d’une dose de 0,30 unité/kg de poids corporel. Chez les patients diabétiques de type 2, la concentration maximale a été atteinte 95 minutes environ après injection de la dose.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques de NovoMix 50 n’ont pas été étudiées chez les enfants, les patients âgés ou chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiques.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Lors des essais in vitro évaluant à la fois la liaison aux récepteurs de l’insuline et de l’IGF-1 et les effets sur la croissance cellulaire, l’insuline asparte s’est comportée de façon très similaire à l’insuline humaine. Les études ont aussi démontré que la dissociation de la liaison de l'insuline asparte sur le récepteur de l'insuline était équivalente à celle de l’insuline humaine.

Glycérol
Phénol
Métacrésol
Chlorure de zinc
Phosphate disodique dihydraté
Chlorure de sodium
Sulfate de protamine
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

Avant ouverture : 2 ans.

En cours d’utilisation ou gardé sur soi en réserve : le produit peut être conservé pendant 4 semaines au maximum.

Avant ouverture : à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Maintenir à distance de l’élément de refroidissement. Ne pas congeler.

NovoMix 50 Penfill
En cours d’utilisation ou gardé sur soi en réserve : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Conserver la cartouche dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

NovoMix 50 FlexPen
En cours d’utilisation ou gardé sur soi en réserve : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le capuchon sur FlexPen, à l’abri de la lumière.

NovoMix 50 Penfill
3 ml de suspension en cartouche (verre de type 1), munie d’un piston (bromobutyl) et d’un bouchon (bromobutyl/polyisoprène). La cartouche contient une bille de verre qui facilite la remise en suspension.

Boîtes de 1, 5 et 10 cartouches. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

NovoMix 50 FlexPen
3 ml de suspension en cartouche (verre de type 1), munie d’un piston (bromobutyl) et d’un bouchon (bromobutyl/polyisoprène) contenue dans un stylo prérempli multidose jetable en polypropylène. La cartouche contient une bille de verre qui facilite la remise en suspension.

Boîtes de 1, 5 et 10 stylos préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Après avoir sorti NovoMix 50 Penfill ou NovoMix 50 FlexPen du réfrigérateur il est recommandé d’attendre que NovoMix 50 Penfill ou NovoMix 50 FlexPen arrive à température ambiante avant de remettre en suspension l’insuline comme précisé dans les instructions concernant la première utilisation.

Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que le liquide remis en suspension n’est pas uniformément blanc, opaque et aqueux.
Il est nécessaire de préciser au patient qu’il est important de remettre en suspension NovoMix 50 immédiatement avant de l’utiliser.

NovoMix 50 ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Le patient sera averti du fait qu’il doit jeter l’aiguille après chaque injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les aiguilles, les cartouches et les stylos préremplis ne doivent pas être partagés.

La cartouche ne doit pas être reremplie.

Date de première autorisation : 1^er août 2000
Date de dernier renouvellement : 2 juillet 2010