Les injections intravitréennes, dont les injections d’OZURDEX, peuvent être associées à une endophtalmie, une inflammation intraoculaire, une augmentation de la pression intraoculaire et un décollement de la rétine. Il convient de toujours appliquer les techniques d’asepsie appropriées à l’injection. De plus, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance après l’injection pour permettre un traitement précoce en cas d’infection ou d’augmentation de la pression intraoculaire. Le suivi peut consister en une vérification de la perfusion de la tête du nerf optique immédiatement après l’injection, une tonométrie dans les 30 minutes suivant l’injection et une biomicroscopie entre deux et sept jours après l’injection.

Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d’une endophtalmie ou toute autre pathologie citée précédemment doit être signalé sans délai, p. ex. douleur oculaire, vision trouble, etc. (voir rubrique 4.8).

Tous les patients présentant une déchirure de la capsule postérieure du cristallin, notamment ceux qui ont un implant postérieur (suite à une chirurgie de la cataracte, par exemple) et/ou ceux qui présentent une ouverture de l’iris vers la cavité vitréenne (suite à une iridectomie, par exemple) avec ou sans antécédents de vitrectomie, ont un risque de migration de l’implant vers la chambre antérieure. La migration de l’implant vers la chambre antérieure peut entraîner un œdème de la cornée et/ou une décompensation cornéenne, qui, en cas de persistance, pourrait évoluer jusqu’à nécessiter une greffe de cornée. Chez ces patients, hormis les patients présentant une contre-indication (voir rubrique 4.3) qui ne doivent pas recevoir OZURDEX, OZURDEX doit être administré avec prudence et uniquement après une évaluation attentive des risques et bénéfices. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de permettre le diagnostic et la prise en charge précoces de la migration du dispositif.

L’administration de corticoïdes, dont OZURDEX, peut provoquer des cataractes (notamment des cataractes sous-capsulaires postérieures), une élévation de la PIO, un glaucome cortisonique et peut entraîner des infections oculaires secondaires.

Dans les études cliniques dans l’OMD sur trois ans, 59 % des patients dont l’œil phaque a été traité par OZURDEX ont subi une chirurgie de la cataracte de l’œil étudié (voir rubrique 4.8).

Suite à la première injection, l’incidence de la cataracte apparaît plus élevée chez les patients présentant une uvéite non-infectieuse du segment postérieur par comparaison aux patients présentant une OBVR/OVCR. Dans les études cliniques portant sur l’OBVR/OVCR, la cataracte a été rapportée plus fréquemment chez les patients phaques ayant reçu une seconde injection (voir rubrique 4.8). Un seul patient sur 368 a dû subir une intervention chirurgicale de la cataracte au cours du premier traitement et trois patients sur 302 durant le second traitement. Dans l’étude portant sur l’uvéite non-infectieuse, 1 patient sur les 62 patients phaques a subi une intervention chirurgicale de la cataracte à la suite d’une seule injection.

La prévalence d’une hémorragie conjonctivale chez les patients présentant une uvéite non infectieuse du segment postérieur apparaît plus élevée par comparaison aux patients présentant une OBVR/OVCR et un OMD. Ceci pourrait être imputable à la procédure d’injection intravitréenne ou à l’utilisation concomitante de traitements locaux et/ou systémiques corticoïdes ou d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens. Aucun traitement n’est nécessaire dans la mesure où la résolution est spontanée.

Comme attendu avec les traitements corticoïdes oculaires et les injections intravitréennes, une augmentation de la pression intraoculaire (PIO) peut être observée. L’augmentation de la PIO est généralement contrôlée par des médicaments visant à diminuer la PIO (voir rubrique 4.8). Parmi les patients présentant une augmentation de la PIO supérieure ou égale à 10 mmHg par rapport à la pression intraoculaire initiale, la grande majorité a présenté cette augmentation entre 45 et 60 jours après l’injection. Par conséquent, une surveillance régulière de la PIO, quelle que soit la PIO initiale, est nécessaire et toute augmentation doit être prise en charge de manière adaptée après l’injection. Les patients âgés de moins de 45 ans présentant un œdème maculaire suite à une occlusion veineuse rétinienne ou une inflammation du segment postérieur de l’œil sous forme d’uvéite non-infectieuse sont plus susceptibles de présenter une augmentation de la PIO.

Les corticoïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’infection oculaire virale (par exemple, par Herpès simplex) et ne doivent pas être utilisés en cas d’infection oculaire active par Herpès simplex.

La sécurité et l’efficacité d’OZURDEX administré simultanément dans les deux yeux n’ont pas été étudiées. Un traitement bilatéral de façon simultanée n’est donc pas recommandé.

OZURDEX n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’un œdème maculaire consécutif à une occlusion veineuse rétinienne avec ischémie rétinienne significative. De ce fait, OZURDEX n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Un nombre limité de patients atteints de diabète de type 1 a été suivi dans le cadre d’études de phase III, et la réponse à OZURDEX chez ces patients n’était pas significativement différente de celle des patients diabétiques de type 2.

Dans l’occlusion veineuse rétinienne, un traitement anticoagulant a été utilisé par 2 % des patients traités par OZURDEX. Aucun événement indésirable hémorragique n’a été rapporté chez ces patients. Dans l’OMD, un traitement anticoagulant était utilisé par 8 % des patients traités. Parmi les patients traités par anticoagulants, la fréquence des événements indésirables hémorragiques a été similaire dans le groupe traité par OZURDEX et dans le groupe placebo (29 % contre 32 %). Parmi les patients non traités par anticoagulants, 27 % des patients traités par OZURDEX ont rapporté des événements indésirables hémorragiques contre 20 % dans le groupe placebo. Une hémorragie du vitré a été signalée dans une proportion plus élevée de patients traités par OZURDEX et sous anticoagulants (11 %) par rapport aux patients non traités par anticoagulants (6 %).

Des médicaments antiplaquettaires, tels que le clopidogrel, ont été utilisés chez jusqu’à 56 % des patients, lors des études cliniques. Chez les patients ayant reçu de façon concomitante un traitement antiagrégant plaquettaire, des événements indésirables hémorragiques ont été rapportés avec un pourcentage légèrement plus élevé dans le groupe OZURDEX (jusqu’à 29 %) par rapport au groupe placebo (jusqu’à 23 %), et ce indépendamment de l’indication ou du nombre de traitements. L’événement indésirable hémorragique le plus fréquemment signalé était l’hémorragie conjonctivale (jusqu’à 24 %).

OZURDEX doit être utilisé avec précaution chez les patients traités par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires.

Troubles de la vision
Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel, un examen ophtalmologique doit être envisagé à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticoïdes par voie systémique ou locale.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
L’absorption systémique est minime et aucune interaction n’est attendue.

Grossesse
Des études chez l’animal ont mis en évidence des effets tératogènes après administration topique oculaire (voir rubrique 5.3). Il n’existe aucune donnée relative à l’administration par voie intravitréenne de la dexaméthasone chez la femme enceinte. Un traitement systémique à long terme par glucocorticoïdes durant la grossesse augmente le risque de retard de croissance intra-utérin et d’insuffisance surrénalienne du nouveau-né. De ce fait, bien que l’exposition systémique à la dexaméthasone après traitement intraoculaire local soit considérée comme très faible, un traitement par OZURDEX n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement
La dexaméthasone est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet n’est attendu sur le nourrisson en raison de la voie d’administration et des taux systémiques résultants. Toutefois, OZURDEX n’est pas recommandé durant l’allaitement sauf en cas de nécessité avérée.

Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet d’Ozurdex sur la fertilité.

OZURDEX peut avoir un effet modéré sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter une diminution temporaire de leur vision après l’injection intravitréenne d’OZURDEX (voir rubrique 4.8). Ils ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu’à ce que leur vision soit rétablie.

En cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et corrigée par un traitement, si le médecin le juge nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Agents anti-inflammatoires, Code ATC : S01BA01

Il a été démontré que la dexaméthasone, corticoïde puissant, permettait de supprimer l’inflammation en inhibant l’œdème, les dépôts de fibrine, les fuites capillaires et la migration phagocytaire de la réponse inflammatoire. Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) est une cytokine qui atteint des concentrations élevées lors du développement de l’œdème maculaire. C’est un facteur puissant de perméabilité vasculaire. Il a été démontré que les corticoïdes inhibaient l’expression du VEGF. De plus, les corticoïdes empêchent la libération de prostaglandines, dont certaines ont été identifiées comme des médiateurs de l’œdème maculaire cystoïde.

Efficacité et sécurité clinique

Œdème maculaire diabétique
L’efficacité d’OZURDEX a été évaluée dans deux études cliniques de trois ans, multicentriques, en groupes parallèles, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo dont la méthodologie était identique et qui ont inclus au total 1 048 patients (études 206207‑010 et 206207‑011). Au total, 351 patients ont été randomisés et ont reçu OZURDEX, 347 ont reçu de la dexaméthasone 350 µg et 350 patients ont reçu le placebo.

Les patients étaient éligibles pour une nouvelle administration lorsque l’épaisseur rétinienne dans la sous-zone centrale était > 175 microns selon les mesures par tomographie en cohérence optique (OCT) ou selon l’interprétation de l’OCT par les investigateurs visant à déterminer tout signe d’œdème rétinien résiduel composé de kystes rétiniens ou toute augmentation de l’épaisseur rétinienne à l’intérieur ou à l’extérieur de la sous-zone centrale. Les patients ont reçu jusqu’à sept traitements à des intervalles pas plus fréquents qu’environ tous les six mois.

Un traitement de secours était autorisé à tout moment pendant l’étude, à la discrétion des investigateurs, mais devait entraîner la sortie du patient des études.

Au total, 36 % des patients traités par OZURDEX sont sortis de l’étude, toutes raisons confondues, contre 57 % des patients ayant reçu le placebo. Les taux de sortie d’étude suite à un événement indésirable étaient similaires dans les groupes traités et placebo (13 % versus 11 %). Le taux de sortie d’étude pour manque d’efficacité était plus faible dans le groupe OZURDEX que dans le groupe placebo (7 % versus 24 %).

Le critère d’évaluation principal et les principaux critères d’évaluation secondaires des études 206207-010 et 011 sont répertoriés dans le tableau 2. L’apparition d’une cataracte a constitué un facteur de confusion pour l’évaluation de l’amélioration de l’acuité visuelle dans le groupe DEX 700. L’amélioration de l’acuité visuelle a été rétablie après ablation de la cataracte.

Tableau 2.   Efficacité dans les études 206207-010 et 206207-011 (Population ITT)

Le critère d’évaluation principal et les principaux critères d’évaluation secondaires pour l’analyse poolée portant sur les patients pseudophaques sont répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 3. Efficacité chez les patients pseudophaques (études poolées 206207-010 et 206207-011)

Le critère d’évaluation principal et les principaux critères d’évaluation secondaires pour l’analyse poolée portant sur les patients ayant reçu un traitement antérieur, quel qu’il soit, sont répertoriés dans le tableau 4.

Tableau 4. Efficacité chez les patients ayant reçu un traitement antérieur, quel qu’il soit (études poolées 206207-010 et 206207-011)

OBVR/OVCR
L’efficacité d’OZURDEX a été évaluée dans le cadre de deux études multicentriques, parallèles, randomisées en double aveugle versus placebo dont la méthodologie était identique et qui ont inclus au total 1 267 patients randomisés pour recevoir un traitement par implant à la dexaméthasone 350 µg ou 700 µg ou un placebo (études 206207-008 et 206207-009). 427 patients ont reçu OZURDEX, 414 de la dexaméthasone 350 µg et 426 patients ont reçu un placebo.

D’après les résultats d’analyses poolées, le groupe traité par un implant d’OZURDEX a montré un taux supérieur, statistiquement significatif, de répondeurs (définis comme les patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale ≥ 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC), 90 jours après l’injection d’un implant par rapport au groupe ayant reçu le placebo (p < 0,001).

Le tableau 5 indique la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée après injection d’un seul implant. On a observé un effet du traitement dès la première visite de contrôle au 30^e jour. L’efficacité maximale du traitement a été observée au 60^e jour et une différence statistiquement significative en faveur d’OZURDEX a été observée pour le taux de répondeurs par comparaison au placebo, à tous les points de mesure jusqu’au 90^e jour suivant l’injection. Au 180^e jour, le taux de répondeurs présentant une amélioration ≥ 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC, restait numériquement plus important pour le groupe traité par OZURDEX, que pour le groupe ayant reçu le placebo.

Tableau 5.  Proportion de patients ayant présenté une amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée de l’œil traité (combinée, ITT)

^a  Proportion significativement plus importante avec OZURDEX par comparaison avec le placebo (p < 0,001)

La variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale était significativement plus importante avec OZURDEX en comparaison avec le placebo, à tous les points de mesure.

Dans chacune des études de phase III et dans l’analyse poolées, le délai d’amélioration ≥ 15 lettres (3 lignes) dans les courbes de réponse cumulées relatives à la mesure de la MAVC était significativement différent entre OZURDEX, et le placebo (p < 0,001). Les patients traités par OZURDEX ont atteint cette amélioration d’acuité visuelle de 3 lignes plus tôt que les patients ayant reçu le placebo.

OZURDEX était numériquement supérieur au placebo dans la prévention de la perte de vision. En effet, une proportion plus faible de patients a présenté une détérioration de la vision ≥ 15 lettres dans le groupe OZURDEX au cours de la période d’évaluation de 6 mois.

Dans chacune des études de phase III et dans l’analyse poolées, l’épaisseur moyenne de la rétine était significativement inférieure et la réduction moyenne par rapport à la mesure initiale était significativement plus importante avec OZURDEX (-207,9 microns) qu’avec le placebo (-95,0 microns) au 90^e jour (p < 0,001, données poolées). L’effet du traitement évalué par la mesure de la MAVC au 90^e jour est donc conforté par ces données anatomiques. Au 180^e jour, la réduction de l’épaisseur moyenne de la rétine n’était pas significative (-119,3 microns), en comparaison avec le groupe placebo.

Les patients ayant une valeur de MAVC < 84 ou présentant une épaisseur rétinienne > 250 microns, mesurée par tomographie en cohérence optique (OCT), et qui selon l’investigateur ne présentaient pas de risque, ont pu poursuivre le traitement par OZURDEX dans le cadre d’une extension de l’étude en ouvert. Parmi les patients traités lors de cette extension, 98 % d’entre eux ont reçu une injection d’OZURDEX 5 à 7 mois après le traitement initial.

Comme lors du traitement initial, la réponse maximale a été observée au 60^e jour de la phase en ouvert. Les taux de réponses cumulées étaient supérieurs lors de la période en ouvert chez les patients ayant reçu deux injections consécutives d’OZURDEX, par comparaison avec les patients n’ayant pas reçu d’injection d’OZURDEX durant la période initiale.

La proportion de répondeurs à chaque point de mesure restait toujours plus importante après le second traitement qu’après le premier traitement. En revanche, lorsque le traitement était retardé de 6 mois on observe une proportion plus faible de répondeurs, à tous les points de mesure de la phase ouverte, par rapport aux patients ayant reçu une seconde injection d’OZURDEX.

Uvéite
L’efficacité clinique d’OZURDEX dans le traitement d’une inflammation oculaire non infectieuse du segment postérieur chez des patients atteints d’uvéite a été évaluée par une seule étude multicentrique, en aveugle et randomisée.

Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir des implants à la dexaméthasone 350 µg ou 700 µg ou un placebo. Sur ces 229 patients, 77 ont été randomisés pour recevoir OZURDEX, 76 pour recevoir de la dexaméthasone 350 µg et 76 patients pour recevoir un placebo. Au total, 95 % des patients ont terminé l’étude, d’une durée de 26 semaines.

La proportion de patients présentant un score de voile vitréen de 0 dans l’œil étudié à la semaine 8 (critère principal d’évaluation) était 4 fois supérieure avec OZURDEX (46,8 %) qu’avec un placebo (11,8 %), p < 0,001. La supériorité statistique a été maintenue jusqu’à la semaine 26 comprise (p ≤ 0,014), comme le montre le tableau 6.

Les courbes des taux de réponse cumulées (délai d’obtention d’un score de voile vitréen de 0) étaient significativement différentes pour le groupe OZURDEX par rapport au groupe placebo (p < 0,001), les patients ayant reçu de la dexaméthasone présentant un délai d’action plus rapide et une meilleure réponse au traitement.

La réduction du voile vitréen s’est accompagnée d’une amélioration de l’acuité visuelle. La proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC pour l’œil étudié à la semaine 8 était plus de 6 fois supérieure avec OZURDEX (42,9 %) qu’avec un placebo (6,6 %), p < 0,001. La supériorité statistique a été obtenue à la semaine 3 et maintenue jusqu’à la semaine 26 comprise (p ≤ 0,001), comme le montre le tableau 6.

La proportion de patients ayant besoin de traitements de secours entre l’inclusion et la semaine 8 était près de 3 fois inférieure avec OZURDEX (7,8 %) qu’avec un placebo (22,4 %), p = 0,012.

Tableau 6.   Proportion de patients ayant présenté un score de voile vitréen de zéro et une amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée de l’œil traité (population en intention de traiter)

^a p < 0,001 ; ^b p = 0,010 ; ^c p = 0,009 ; ^d p = 0,014

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency) a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec OZURDEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique concernant l’occlusion veineuse rétinienne et l’œdème maculaire diabétique (voir rubrique 4.2 pour en savoir plus sur l’utilisation en pédiatrie).

Dans un sous-groupe de 21 patients issus des deux études d’efficacité portant sur l’occlusion veineuse rétinienne sur 6 mois, les concentrations plasmatiques ont été mesurées avant administration et aux 7^e, 30^e, 60^e et 90^e jours suivant l’injection intravitréenne d’un seul implant intravitréen contenant 350 µg ou 700 µg de dexaméthasone. 95 % des concentrations plasmatiques en dexaméthasone mesurées pour le groupe ayant reçu une dose de 350 µg et 86 % de ces concentrations pour le groupe ayant reçu une dose de 700 µg étaient en dessous de la limite inférieure de quantification (0,05 ng/mL). La valeur la plus élevée de la concentration plasmatique (0,094 ng/mL) a été observée chez un sujet du groupe ayant reçu une dose de à 700 µg. La concentration plasmatique en dexaméthasone ne semblait pas liée à l’âge, au poids ou encore au sexe des patients.

Les concentrations plasmatiques ont été obtenues auprès d’un sous-groupe de patients dans les deux études pivots portant sur l’OMD avant l’administration du produit et aux jours 1, 7 et 21, ainsi qu’aux mois 1,5 et 3, suivant l’injection intravitréenne d’un seul implant intravitréen contenant 350 µg ou 700 µg de dexaméthasone. 100 % des concentrations plasmatiques en dexaméthasone mesurées pour le groupe ayant reçu une dose de 350 µg et 90 % de ces concentrations pour le groupe ayant reçu une dose de 700 µg étaient en dessous de la limite inférieure de quantification (0,05 ng/mL). La valeur la plus élevée de la concentration plasmatique (0,102 ng/mL) a été observée chez un sujet du groupe ayant reçu la dose de 700 µg. La concentration plasmatique en dexaméthasone ne semblait pas être liée à l’âge, au poids ou encore au sexe des patients.

Dans une étude de six mois réalisée chez le singe, après une seule injection intravitréenne d’OZURDEX, la concentration maximale (C_max) en dexaméthasone de l’humeur vitrée était de 100 ng/mL au 42^e jour suivant l’injection et de 5,57 ng/mL au 91^e jour. La dexaméthasone était toujours décelable dans le vitré 6 mois après l’injection. La concentration en dexaméthasone se classait ainsi : rétine > iris > corps ciliaire > humeur vitrée > humeur aqueuse > plasma.

Dans une étude de métabolisme in vitro, après incubation, pendant 18 heures, de dexaméthasone marquée au C14 avec des échantillons de cornée humaine, de corps ciliaire, d’iris, de choroïde, de rétine, d’humeur vitrée et de tissu scléral, aucun métabolite n’a été retrouvé. Ces résultats sont en accord avec ceux provenant d’autres études sur le métabolisme oculaire chez le lapin et le singe.

La dexaméthasone est transformée en lipides et métabolites hydrosolubles pouvant être excrétés dans la bile et l’urine.

La matrice d’OZURDEX se dégrade progressivement en acide lactique et acide glycolique par simple hydrolyse. Elle se décompose ensuite en dioxyde de carbone et en eau.

Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des doses considérées comme suffisamment supérieures à la dose maximale chez l’homme, et ont peu de signification clinique.
Aucune donnée relative à la mutagénicité, à la cancérogénèse ou à la toxicité sur les fonctions de reproduction ou le développement n’est disponible pour OZURDEX. La dexaméthasone est tératogène chez la souris et le lapin après application topique ophtalmique.

L’exposition à la dexaméthasone de l’œil sain/non traité par diffusion controlatérale a été observée chez les lapins après administration de l’implant dans le segment postérieur de l’œil.

Acide poly D, L-lactique-co-glycolique 50:50 à terminaison ester.
Acide poly D, L-lactique-co-glycolique 50:50 à terminaison acide.
Hypromellose.

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Chaque boîte contient :

Un implant en forme de tige, stérile, à libération prolongée, contenant 700 microgrammes de dexaméthasone, inséré dans l’aiguille (acier inoxydable) d’un applicateur jetable.

L’applicateur se compose d’un piston (acier inoxydable) situé à l’intérieur d’une aiguille dans laquelle un implant est maintenu en place par un système de rétention d’implant en hypromellose. Le piston est contrôlé par un levier situé sur le côté du corps de l’applicateur. L’aiguille est protégée par un capuchon et le levier par une languette de sécurité.

L’applicateur contenant l’implant est conditionné dans un sachet en aluminium contenant un agent dessiccant. Le sachet est conditionné dans une barquette thermoformée avec un couvercle, elle-même conditionnée dans une boîte en carton.

OZURDEX est à usage unique.
Chaque applicateur ne peut être utilisé qu’une seule fois pour le traitement d’un seul œil.

Si le sachet en aluminium contenant l’applicateur est endommagé, ce dernier ne doit pas être utilisé. Une fois le sachet ouvert, l’applicateur doit être utilisé immédiatement.

Administration d’OZURDEX

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 27 Juillet 2010
Date de dernier renouvellement : 23 Mars 2015