Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Résistances à la classe des inhibiteurs d’intégrase nécessitant une attention particulière
La décision d’utiliser le dolutégravir en cas de résistance aux inhibiteurs d’intégrase doit prendre en compte le fait que l’activité du dolutégravir est considérablement compromise pour les souches virales présentant une mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (voir rubrique 5.1). L’efficacité attendue avec le dolutégravir en présence d’une telle résistance aux inhibiteurs d’intégrase est incertaine (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d’organe, comme une atteinte hépatique sévère. Le dolutégravir et les autres médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l’arrêt du dolutégravir ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.

Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au début du traitement par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. L’instauration ou le maintien d’un traitement efficace contre l’hépatite B (selon les recommandations de traitement) doit faire l’objet d’une attention particulière lors de l’instauration d’un traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (voir rubrique 4.8).

Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que le dolutégravir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l’infection par le VIH et que l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Interactions avec d’autres médicaments
Les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase. Ceci inclut l’administration concomitante de médicaments qui diminuent l'exposition au dolutégravir (tels que les agents antiacides à base de magnésium et d’aluminium, les suppléments en fer et en calcium, les compléments multivitaminés et les agents inducteurs, l’étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'association tipranavir/ritonavir, la rifampicine, le millepertuis et certains médicaments antiépileptiques) (voir rubrique 4.5).

Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de l’administration concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir. Cette association peut augmenter le risque d’acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 ml/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.

Ostéonécrose
Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l’utilisation de corticoïdes, des biphosphonates, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Lamivudine et dolutégravir
La bithérapie associant 50 mg de dolutégravir une fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux grandes études randomisées, en aveugle, GEMINI 1 et GEMINI 2 (voir rubrique 5.1). Cette association ne peut être utilisée que dans le traitement de l’infection par le VIH-1, en l’absence de résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à la lamivudine.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir

Tous les facteurs qui diminuent l’exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d’une résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase.

L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l’UGT1A3, l’UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP ; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 2). L’administration concomitante de dolutégravir avec d’autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 2).

L’absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir Tableau 2).

Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp (pour plus d’informations, voir la rubrique 5.2). 

In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur MATE-1. In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE-1 (par ex., fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 2).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques). Compte tenu de l’absence d’effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT, une inhibition in vivo de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend de l’OAT3. 

Le Tableau 2 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux.

Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 2 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification ; ASC signifie l’aire sous la courbe concentration/temps ; C_max signifie la concentration maximum observée ; " Cτ" signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises).

Tableau 2 : Interactions médicamenteuses

Population pédiatrique
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube neural avec le dolutégravir (voir ci-dessous), et envisager l’utilisation de moyens de contraception efficaces. Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par dolutégravir doivent être discutés avec la patiente.

Grossesse

L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%; IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.

L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d’enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est confirmée au cours du premier trimestre, pendant le traitement par dolutégravir, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du dolutégravir versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture du tube neural.
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque accru d’anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n’a été mis en évidence (voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l’animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestre n’ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale.Le dolutégravir peut être utilisé au cours du deuxième et du troisième trimestre de grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le foetus.

Allaitement
On ne sait pas si le dolutégravir est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du dolutégravir dans le lait. Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 50 mg/kg à 10 jours post-partum, le dolutégravir a été détecté dans le lait à des concentrations typiquement plus élevées que dans le sang. Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du dolutégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients au cours du traitement par dolutégravir. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du dolutégravir doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.

Une expérience limitée concernant l’utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu’à 250 mg chez des sujets sains) n’a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables. 

Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, autres antiviraux, code ATC : J05AX12.

Mécanisme d’action
Le dolutégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale in vitro
La CI₅₀ du dolutégravir lors de l’utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI₅₀ similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI₅₀ moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI₅₀ moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Activité antivirale en association avec d’autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments antirétroviraux testés : stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc et raltégravir. En outre, aucun effet antagoniste n’a été observé avec le dolutégravir et l’adéfovir, et la ribavirine n’a pas eu d’effet apparent sur l’activité du dolutégravir.
Effet du sérum humain 
En présence de sérum humain pur, l’activité inhibitrice liée aux protéines varierait d’un facteur 75, ce qui a déterminé une CI₉₀ ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/ml.

Résistance

Résistance in vitro

L’évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. L’indice de résistance (« fold change » = FC) maximal était de 4 (allant de 2 à 4). Ces mutations n’ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (FC = 3) et G193E (également FC = 3) ont été sélectionnées. La mutation E92Q a été sélectionnée chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le dolutégravir).

Dans d’autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20^ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l’intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral, naïfs d’inhibiteur d’intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n’a pas eu d’effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n’a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III. 

Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n’affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d’intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir demeure inchangée (FC < 2 par rapport à un virus de type sauvage), sauf dans le cas de mutations en position Q148, où un FC de 5-10 ou plus est observé lorsqu’elle est associée à certaines mutations secondaires. L’effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n’a été observée (FC inchangé d’environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), diverses mutations secondaires ont été observées avec une augmentation importante du FC jusqu’à des valeurs > 10.

Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n’a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.

Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient un FC inférieur ou égal à 10 pour le dolutégravir.

Résistance in vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d’intégrase ou aux INTI n’a été observée (n = 1118, suivi de 48 à 96 semaines). Chez des patients naïfs de tout traitement recevant l’association dolutégravir + lamivudine pendant 48 semaines dans le cadre des études GEMINI (n=716), aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à celle des INTI n’a été observé.

Chez des patients ayant des antécédents d’échecs de traitements antirétroviraux mais naïfs d’inhibiteurs d’intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d’intégrase ont été observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l’investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l’intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l’intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l’intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d’intégrase ou avoir été infecté par transmission d’un virus résistant aux inhibiteurs d’intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).

En présence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (étude VIKING-3), les mutations suivantes ont été sélectionnées jusqu’à la semaine 24 chez 32 patients en échec virologique comme défini par le protocole, et avec des génotypes appariés (tous traités par dolutégravir à raison de 50 mg deux fois/jour + traitement de fond optimisé) : L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1). L’émergence de résistances au dolutégravir apparues sous traitement a typiquement été observée chez les patients ayant des antécédents de mutation Q148 (à l’inclusion ou dans les antécédents). Cinq patients supplémentaires ont été en échec virologique comme défini par le protocole entre la semaine 24 et la semaine 48, parmi lesquels 2 ont développé des mutations pendant le traitement. Les mutations ou combinaisons de mutations développées pendant le traitement étaient : L74I (n=1), N155H (n=2).

L’étude VIKING-4 a évalué le dolutégravir (plus un traitement de fond optimisé) chez 30 sujets ayant une résistance génotypique primaire aux INIs à l’inclusion. Les mutations développées pendant le traitement étaient cohérentes avec celles observées dans l’étude VIKING-3.

Effets sur l’électrocardiogramme

Aucun effet pertinent n’a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses environ 3 fois supérieures à la dose clinique.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi

Patients naïfs de traitement
L’efficacité du dolutégravir chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données obtenues à 96 semaines dans le cadre de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467). Cette efficacité est confirmée par les données à 96 semaines issues d'une étude randomisée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif (étude FLAMINGO - ING114915) et par les données additionnelles recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines. L’efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l’adulte repose sur les données à 48 semaines du critère principal d’évaluation des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées et multicentriques, en double-aveugle.

Dans l’étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec soit ABC/3TC, soit TDF/FTC. À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 36 ans, 14 % étaient des femmes, 15 % étaient non-caucasiens, 11 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C et 2 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.

Dans l’étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d’éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 35 ans, 16 % étaient des femmes, 32 % étaient non-caucasiens, 7 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite C et 4 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.

Les résultats à 48 semaines pour le critère principal et d’autres critères (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l’inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Réponses virologiques obtenues dans les études SPRING-2 et SINGLE à 48 semaines (analyse snapshot, < 50 copies/ml)

A la semaine 48, le dolutégravir était non-inférieur au raltégravir dans l’étude SPRING-2 ; dans l’étude SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC s'est montrée supérieure à l'association éfavirenz/TDF/FTC (p=0,003) – cf. tableau 4 ci-dessus. Dans l'étude SINGLE, le délai médian de suppression de la charge virale a été plus court chez les patients traités par dolutégravir (28 vs 84 jours, p<0,0001, analyse prédéfinie et ajustée en fonction de la multiplicité des tests).

Les résultats à la semaine 96 étaient cohérents avec ceux observés à la semaine 48. Dans l'étude SPRING-2, le dolutégravir était toujours non-inférieur au raltégravir (suppression virale chez 81 % vs 76 % des patients), avec une variation médiane du taux de CD4 de respectivement 276 vs 264 cellules/mm³. Dans l'étude SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC était toujours supérieure à l'association EFV/TDF/FTC (suppression virale chez 80 % vs 72 % des patients, différence entre les traitements de 8,0 % [2,3 ; 13,8], p=0,006), et avec une variation moyenne ajustée du taux de CD4 de respectivement 325 vs 281 cellules/mm³. A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71 %) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63 %) et une différence entre les traitements de 8,3 % (2,0 ; 14,6).

Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude randomisée, en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, 484 patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont reçu une dose de dolutégravir 50 mg une fois par jour (n=242) ou de darunavir/ritonavir (DVR/r) 800 mg/100 mg une fois par jour (n=242), chacune administrée avec ABC/3TC ou TDF/FTC. A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15 % d'entre eux étant de sexe féminin, 28 % non Caucasiens, 10 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, et 3 % de classe C selon la classification du CDC (US Centers for Disease Control and Prevention) ; ces caractéristiques étaient similaires dans les différents groupes de traitement. A 48 semaines, la suppression virale (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir (90 %) était supérieure à celle observée dans le groupe DRV/r (83 %). La différence ajustée entre les proportions était de 7,1 % (IC à 95 % : 0,9 ; 13,2), p=0,025. A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80 %) par rapport au groupe DRV/r (68 %) (différence ajustée entre les groupes de traitement [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 % ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]).

Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études identiques de 148 semaines, randomisées et en double aveugle, 1433 adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont été randomisés afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine une fois par jour, soit une trithérapie associant 50 mg de dolutégravir une fois par jour avec l’association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus dans les études si leur taux d’ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/mL et ≤ 500 000 copies/mL. A l’inclusion, dans l’analyse combinée, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge médian des patients 33 ans, 15 % de patients de sexe féminin, 32 % de patients non caucasiens, 6 % de patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et 9 % de patients au stade 3 de la classification CDC. Approximativement un tiers des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B ; ces caractéristiques étaient similaires entre chaque groupe de traitement. A 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) dans le bras dolutégravir plus lamivudine était non-inférieure à celle observée dans le bras dolutégravir plus TDF/FTC comme indiqué dans le tableau 5. Les résultats de l’analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d’évaluation a été atteint (différence entre les proportions de patients dont l’ARN VIH-1 plasmatique a été < 50 copies/mL à la semaine 48, sur la base de l’algorithme Snapshot). La différence ajustée était de -2,6 % (IC 95 % : -6,7 ; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7 % (IC 95 % : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2, avec une marge de non-infériorité pré-définie de 10 %.

Tableau 5 : Réponse virologique obtenue dans les études GEMINI 1 + 2 – données combinées (<50 copies/ml, analyse snapshot)

Emergence de résistance pendant le traitement chez les patients non préalablement traités et en échec thérapeutique
Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et FLAMINGO, et les 144 semaines de l'étude SINGLE, aucun cas de résistance primaire aux inhibiteurs d'intégrase ni aux INTI n'a été observée dans les bras de traitement contenant le dolutégravir. Cette absence d’émergence de résistance a également été observée chez les patients traités par darunavir/r dans les bras comparateurs de l'étude FLAMINGO. Dans l'étude SPRING-2, quatre patients du bras RAL se sont retrouvés en échec thérapeutique avec des mutations de résistance majeure aux INTI, et un patient a été en échec thérapeutique avec une résistance au raltégravir ; dans l'étude SINGLE, six patients du bras EFV/TDF/FTC se sont retrouvés en échec thérapeutique avec émergence de mutations associées à une résistance aux INNTI et un patient a été en échec avec une mutation majeure aux INTI. Pendant les 48 semaines des études GEMINI-1 et GEMINI-2, aucun cas d’émergence de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou à la classe des INTI n’a été observé dans le bras DTG+3TC et dans le bras comparateur DTG +TDF/FTC.

Patients prétraités, naïfs d’inhibiteurs d’intégrase
Dans l’étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit 50 mg de dolutégravir 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l’investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 43 ans, 32 % étaient des femmes, 50 % étaient non-caucasiens, 16 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C et 46 % appartenaient à la classe C du CDC. A l’inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d’antirétroviraux et 49 % des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d’antirétroviraux.

Le Tableau 6 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l’inclusion) de l’étude SAILING.

Tableau 6 : Réponse virologique à 48 semaines dans l'étude SAILING (analyse snapshot, < 50 copies/ml)

Dans l’étude SAILING, l’efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) dans le bras dolutégravir (71 %) était statistiquement supérieure à celle du bras raltégravir (64 %) à 48 semaines (p = 0,03).

Dans le groupe dolutégravir, il y avait statistiquement moins de sujets en échec virologique avec une résistance aux inhibiteurs d’intégrase apparue sous traitement (4/354, 1 %) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5 %) (p = 0,003) (voir rubrique « Résistance in vivo » ci-dessus pour plus de détails). 

Patients prétraités et exposés aux inhibiteurs d’intégrase (avec une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase)
Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance au raltégravir et/ou à l’elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en maintenant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8^ème jour. Cent quatre-vingt-trois patients ont été inclus dans l’étude, dont 133 avec résistance aux inhibiteurs d’intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). Le raltégravir ou l’elvitégravir faisait partie du traitement antirétroviral en cours en échec chez 98 patients sur 183 (et avaient fait partie des traitements antérieurs chez les autres patients). À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 48 ans, 23 % étaient des femmes, 29 % étaient non-caucasiens et 20 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l’inclusion était de 140 cellules/mm³, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l’inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux : 79 % avaient > 2 mutations majeures aux INTI, 75 %> 1 mutation majeure aux INNTI et 71 % > 2 mutations majeures aux IP ; 62 % étaient infectés par un virus non-R5.

La variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux d’ARN VIH à 8 jours (critère principal d’évaluation) était de -1,4 log₁₀ copies/ml (IC à 95 %: -1,3 ; -1,5 log₁₀, p < 0,001). La réponse était liée au profil de mutations aux INI (inhibiteurs d’intégrase) à l’inclusion, comme indiqué dans le Tableau 7.

Tableau 7 : Réponse virologique (Jour 8) après 7 jours de monothérapie fonctionnelle, chez des patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, étude VIKING 3

Chez les patients sans mutation primaire à l’inclusion (N = 60) (c’est-à-dire chez qui le RAL ou l’EVG ne faisait pas partie du traitement antirétroviral en cours en échec), une réduction de 1,63 log₁₀ de la charge virale a été observée au jour 8.

Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu la possibilité d’avoir une nouvelle optimisation de leur traitement de fond lorsque cela était possible. Le taux de réponse global observé au cours des 24 semaines de traitement (69 %, 126/183) s'est généralement maintenu tout au long des 48 semaines de traitement, avec 116 patients sur 183 (63 %) ayant un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/ml (ITT-E, analyse snapshot). Dès lors qu'ont été exclus les patients ayant arrêté le traitement pour cause de non-efficacité, ainsi que ceux présentant des déviations majeures au protocole (non-respect de la posologie de dolutégravir, prise concomitante de médicaments interdits), le taux de réponse pour la population dite "en réponse virologique (RV)" était de 75 % (120/161, semaine 24) et 69 % (111 /160, semaine 48).
La réponse était plus faible en cas de mutation Q148 à l’inclusion et en particulier en présence de ≥ 2 mutations secondaires (Tableau 8). Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n’était pas associé à la réponse observée à 24 semaines, ni à celle observée à 48 semaines. 

Tableau 8 : Réponse virologique selon la résistance à l’inclusion, VIKING-3. Population en RV (ARN du VIH-1 < 50 c/ml, analyse snapshot)

Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4 par rapport à l’inclusion était, sur la base des données observées, de 61 cellules/mm³ à la semaine 24 et de 110 cellules/mm³ à la semaine 48. 

Dans l’étude VIKING-4 (ING116529), réalisée en double aveugle et contrôlée versus placebo, 30 adultes infectés par le VIH-1, déjà traités par un traitement antirétroviral, avec résistance génotypique primaire aux INIs à l’inclusion, ont été randomisés pour recevoir soit le dolutégravir 50 mg 2 fois/jour, soit le placebo, tout en poursuivant le traitement antirétroviral en cours en échec, pendant 7 jours. Tous les sujets ont ensuite reçu du dolutégravir dans une phase en ouvert. A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 49 ans, 20 % étaient des femmes, 58 % étaient non-caucasiens et 23 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l’inclusion était de 160 cellules/mm³, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l’inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux : 80 % avaient  2 mutations majeures aux INTI, 73 %  1 mutation majeure aux INNTI et 67 %  2 mutations majeures aux IP ; 83 % étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53 %) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l’inclusion. Le critère principal d’évaluation au jour 8 a montré que le dolutégravir à 50 mg 2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d’ARN VIH-1 plasmatique égale à -1,2 log₁₀ copies/ml (IC 95 % -1,5 ; -0,8 log₁₀ copies/ml, p < 0,001) par rapport à l’inclusion. Les réponses au jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo corroboraient celles observées dans l’étude VIKING-3 (non contrôlée versus placebo), y compris selon les profils de résistance aux inhibiteurs d'intégrase à l’inclusion. A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40 %) avaient un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml (ITT-E, analyse Snapshot).

Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/ml à la semaine 48, étaient de 123/186 (66 %). La proportion de sujets ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/ml était de 96/126 (76 %) en cas d’absence de mutation Q148, 22/41 (54 %) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26 %) en cas de mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.  

Population pédiatrique
Dans une étude multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de Tivicay en association avec d’autres traitements ont été évalués chez des enfants et des adolescents (âgés de 6 ans à moins de 18 ans) infectés par le virus VIH-1, préalablement traités mais naïfs de tout traitement par inhibiteurs d'intégrase.
Les patients ont été stratifiés par classe d'âge afin de recevoir Tivicay (70 mg en deux prises (2 x 35 mg) par jour, n=1 ; 50 mg une fois par jour, n = 5 ; 35 mg une fois par jour, n = 6 ; 25 mg une fois par jour ; n = 8 ; et 20 mg une fois par jour, n = 3) + traitement de fond optimisé.

Tableau 9 : Activité virologique (analyse snapshot) et immunologique du Traitement chez les patients âgés de 6 ans et plus observées dans l'étude P1093

^a   Résultats observés à la semaine 48 sur la base de 22 sujets
^b   Résultats observés à la semaine 24 sur la base de 21 sujets

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tivicay chez des patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 6 ans infectés par le VIH (voir la rubrique 4.2 pour plus d’informations sur l’usage pédiatrique).

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du dolutégravir associé à la lamivudine en bithérapie chez les patients pédiatriques.

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l’ASC et la C_max se situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la C. La variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.

La bioéquivalence entre 1 comprimé de 50 mg et 5 comprimés de 10 mg n'a pas été clairement démontrée. Par conséquent, la dose journalière unique de 50 mg ne doit pas être administrée sous forme de cinq comprimés de 10 mg.

Absorption

Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un T_max médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé.

La prise de nourriture a augmenté l’importance et ralenti la vitesse de l’absorption du dolutégravir. La biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas : des repas pauvres, moyennement riches et riches en graisses ont respectivement augmenté l'ASC_(0-) du dolutégravir de 33 %, 41 % et 66 %, augmenté la C_max de 46 %, 52 % et 67 %, et prolongé la T_max à 3, 4 et 5 heures au lieu de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun. Ces augmentations pourraient être cliniquement pertinentes en présence de certaines résistances à la classe des inhibiteurs d’intégrase. Par conséquent, chez les patients infectés par le VIH avec une résistance aux inhibiteurs d’intégrase, il est recommandé de prendre Tivicay avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).

La biodisponibilité absolue du dolutégravir n’a pas été établie.

Distribution

Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d’après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est augmentée en cas de faibles taux d’albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée.

Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l’association abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/ml (comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI₅₀). 

Le dolutégravir est présent dans l’appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique, à l'état d’équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et à 17 % de leur valeur plasmatique, à l’état d’équilibre.

Biotransformation

Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l’UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l’élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour cent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d’un métabolite formé par l’oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).

Interactions médicamenteuses

In vitro, le dolutégravir n’a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition (CI₅₀ > 50 μM) des enzymes cytochrome P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l’uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de l’UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).

In vitro, le dolutégravir n’est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1.

Élimination

Le dolutégravir a une demi-vie terminale d’environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d’1L/h chez les patients infectés par le VIH, d’après une analyse pharmacocinétique de population.

Linéarité/non linéarité

La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la formulation. De façon générale, après administration orale des comprimés, le dolutégravir présentait une pharmacocinétique non linéaire, avec des augmentations de l’exposition plasmatique inférieures à des augmentations dose- proportionnelles, pour des doses allant de 2 à 100 mg ; toutefois, l’augmentation de l’exposition au dolutégravir semble être proportionnelle à la dose entre 25 mg et 50 mg pour la formulation comprimé. Avec la dose de 50 mg 2 fois/jour, l’exposition sur 24 heures avait approximativement doublé par rapport à la dose de 50 mg 1 fois/jour.

Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique

Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par dolutégravir en monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de la dose, avec une diminution moyenne de l’ARN de VIH-1 de 2,5 log₁₀ à 11 jours avec la dose de 50 mg. La réponse antivirale s’est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe recevant 50 mg. 

D’après les modélisations PK/PD, utilisant des données poolées provenant d'études cliniques chez des patients résistants à la classe des inhibiteurs de l’intégrase, une augmentation de la posologie de 50 mg deux fois par jour à 100 mg deux fois par jour pourrait augmenter l’efficacité du dolutégravir chez les patients résistants à la classe des inhibiteurs de l’intégrase et avec peu d’options thérapeutiques en raison de résistances aux différentes classes. Il était prédit que la proportion de répondeurs (taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 24 augmente d’environ 4 % - 18 % chez les sujets porteurs de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Bien que ces résultats théoriques n’aient pas été confirmés par des essais cliniques, cette posologie élevée peut être envisagée en cas de présence de la mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I chez des patients ayant, de manière générale, des options thérapeutiques limitées en raison de résistances aux différentes classes. Il n’existe aucune donnée clinique sur la sécurité ou l’efficacité relative à la posologie de 100 mg deux fois par jour. Un traitement en association avec l’atazanavir augmente considérablement l’exposition au dolutégravir et ne doit pas être utilisé avec cette posologie élevée pour laquelle la sécurité relative à l’exposition au dolutégravir qui en résulte n’a pas été établie.

Populations particulières

Enfants
La pharmacocinétique du dolutégravir chez 10 adolescents infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) a montré que la dose orale de 50 mg de Tivicay 1 fois/jour engendrait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez des adultes ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois/jour. L'évaluation de la pharmacocinétique chez 11 enfants âgés de 6 à 12 ans a montré qu'une dose journalière unique de 25 mg administrée chez les patients pesant au moins 20 kg et de 35 mg chez les patients pesant au moins 30 kg entraînait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez l'adulte. De plus, les analyses des simulations et modélisations pharmacocinétiques ont montré qu'un ajustement de la posologie des comprimés de Tivicay en fonction des tranches de poids (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) chez des enfants âgés de plus de 6 ans et pesant au moins 15 kg permettait d'obtenir une exposition comparable à celle observée chez l'adulte (50 mg) ; la tranche de poids la plus basse à savoir 15 à < 20 kg correspondant à une dose de 20 mg par jour.

Sujets âgés
L’analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu’il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au dolutégravir.

Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.

Insuffisance rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d’élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et comparés à des témoins sains. L’exposition au dolutégravir était diminuée d’environ 40 % chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Tivicay n’a pas été étudié chez des patients dialysés.

Insuffisance hépatique
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de 50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de dolutégravir était similaire, l’exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du Tivicay n’a pas été étudié.

Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les médicaments altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d’études cliniques réalisées chez des sujets sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).

Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l’exposition au dolutégravir.

Race
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de la race sur l’exposition au dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après l’administration d’une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).

Infection concomitante avec l’hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite C n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B sont limitées.

Le dolutégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n’a pas eu d’effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.

Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu’à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour). 

L’administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, du 6^ème au 17^ème jour de gestation n’a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (27 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour). 

L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6^ème au 18^ème jour de gestation n’a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,40 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC). Chez des lapins, une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d’urine, arrêt de la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,40 fois l’exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d’après l’ASC). 

Dans une étude de toxicité réalisée chez des jeunes rats, l'administration de dolutégravir a entraîné deux décès en période de pré-sevrage à la dose de 75 mg/kg/jour. Durant la période de pré-sevrage, la moyenne de gain de poids corporel était diminuée dans ce groupe et cette diminution a persisté après sevrage chez les femelles pendant toute la durée de l'étude. A cette dose, l'exposition systémique au dolutégravir (basée sur l'ASC) était d'environ 17 à 20 fois plus élevée que celle obtenue chez l'Homme, pour le niveau d'exposition recommandé en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les jeunes rats par rapport aux adultes. Dans une étude de développement pré/post-natal réalisée chez le rat, une diminution du poids corporel des jeunes rats en période de développement a été observée pendant l'allaitement à une dose toxique pour la mère (approximativement 27 fois l'exposition chez l'Homme, à la dose maximale recommandée chez l'Homme).

L’effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L’effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques approximativement 21 fois et 0,82 fois l’exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour d’après l’ASC, respectivement. Comme l’intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l’administration locale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m². L’intolérance GI chez le singe est apparue à une dose 15 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant un poids de 50 kg chez l’homme), et 5 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m² pour une dose clinique de 50 mg 2 fois/jour. 

Noyau du comprimé :
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone (K29/32)
Glycolate d’amidon sodique
Fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage :
Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer jaune (E172) (pour les comprimés de 25 mg et 50 mg)

Sans objet.

Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés

5 ans

Tivicay 25 mg, comprimés pelliculés

4 ans

Tivicay 50 mg, comprimés pelliculés

5 ans

Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant. Ne pas avaler le dessiccant.

Tivicay 25 mg et 50 mg, comprimés pelliculés
Pas de précautions particulières de conservation.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à visser avec sécurité enfant, en polypropylène et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Un flacon contient 30 ou 90 comprimés pelliculés.

Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tivicay 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque flacon contient un dessiccant.

Pas d’exigences particulières pour l'élimination.

Date de première autorisation : 16 janvier 2014
Date du dernier renouvellement : 21 septembre 2018