Insuffisance rénale

Betmiga n’a pas été étudié chez les patients atteints d’IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) ou chez les patients sous hémodialyse) et son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population. Les données sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) ; une posologie de 25 mg une fois par jour est recommandée dans cette population sur la base d’une étude de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Betmiga n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population. L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5).

Hypertension artérielle

Hyperactivité vésicale chez l’adulte
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle. Il convient de mesurer la pression artérielle à l’instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron, en particulier chez les patients atteints d’hypertension artérielle. Les données sont limitées chez les patients atteints d’hypertension artérielle de stade 2 (pression artérielle systolique ≥ 160 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mm Hg).

Hyperactivité détrusorienne neurogène dans la population pédiatrique
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle chez les patients pédiatriques. Les augmentations de la pression artérielle peuvent être plus importantes chez les enfants (âgés de 3 ans à moins de 12 ans) que chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans). Il convient de mesurer la pression artérielle à l’instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron.

Patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis

Betmiga, à des doses thérapeutiques, n’a pas démontré d’allongement significatif du QT dans les essais cliniques (voir rubrique 5.1). Cependant, comme les patients ayant des antécédents connus d’allongement de l’intervalle QT ou les patients traités par des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, n’étaient pas inclus dans ces études cliniques, les effets du mirabegron chez ces patients ne sont pas connus. La prudence est recommandée lorsque mirabegron est administré chez ces patients.

Patients présentant une obstruction sous vésicale et patients prenant des médicaments antimuscariniques pour une HAV

Une rétention urinaire, chez des patients ayant une obstruction sous vésicale et chez des patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement d’une HAV, a été observée après commercialisation chez des patients prenant du mirabegron. Une étude clinique contrôlée de tolérance chez des patients ayant une obstruction sous vésicale n’a pas démontré une rétention urinaire augmentée chez les patients traités par Betmiga ; cependant, Betmiga doit être administré avec précaution chez les patients ayant une obstruction sous vésicale significative. Betmiga doit également être administré avec précaution chez les patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement d’une HAV.

Données in vitro

Le mirabegron est transporté et métabolisé par plusieurs voies. Le mirabegron est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4, du CYP2D6, de la butyrylcholinestérase, des uridines diphospho-glucuronosyltransférases (UGT), du transporteur du flux sortant glycoprotéine P (P-gp) et des transporteurs du flux entrant de cations organiques (TCO) TCO1, TCO2 et TCO3. Les études du mirabegron réalisées avec des microsomes hépatiques humains et des enzymes du CYP humain recombinantes ont montré que le mirabegron est un inhibiteur modéré et temps-dépendant du CYP2D6 et qu’il est un inhibiteur faible du CYP3A. Aux concentrations élevées, le transport des médicaments par la P-gp a été inhibé par le mirabegron.

Données in vivo

Interactions médicamenteuses
L’effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du mirabegron et l’effet du mirabegron sur la pharmacocinétique d’autres médicaments ont été examinés dans des études à dose unique et à des doses répétées. La plupart des interactions médicamenteuses ont été étudiées en utilisant une dose de 100 mg de mirabegron administrée sous forme de comprimés à libération prolongée (formulation OCAS : « oral controlled absorption system »). Les études d’interactions du mirabegron avec le métoprolol et la metformine ont été réalisées avec une dose de 160 mg de mirabegron à libération immédiate (LI).

Il n’est pas prévu d’interactions cliniquement pertinentes entre le mirabegron et les médicaments inhibiteurs et inducteurs des transporteurs ou des substrats de l’une des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), à l’exception de l’effet inhibiteur du mirabegron sur le métabolisme des substrats du CYP2D6.

Effets des inhibiteurs enzymatiques
L’exposition au mirabegron (AUC) a augmenté de 1,8 fois en présence d’un inhibiteur puissant du CYP3A/P-gp kétoconazole chez des volontaires sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire quand Betmiga est associé avec des inhibiteurs du CYP3A et/ou P-gp. Cependant, chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe de 30 à 89 mL/min/1,73 m²) ou atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir et la clarithromycine, la dose recommandée est de 25 mg par jour, indifféremment pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2). Betmiga n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) ou chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Effets des inducteurs enzymatiques
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A ou du P-gp diminuent les concentrations plasmatiques du mirabegron. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire quand le mirabegron est administré avec de la rifampicine ou d’autres inducteurs du CYP3A ou du P-gp aux doses thérapeutiques.

Polymorphisme du CYP2D6
Le polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimal sur l’exposition plasmatique moyenne au mirabegron (voir rubrique 5.2.). Une interaction du mirabegron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n’est pas prévue et n’a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabegron n’est nécessaire en cas d’administration avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients qui sont des métaboliseurs lents pour le CYP2D6.

Effets du mirabegron sur les substrats du CYP2D6
Chez des volontaires sains, l’effet inhibiteur du mirabegron vis-à-vis du CYP2D6 est modéré et l’activité du CYP2D6 est rétablie dans les 15 jours suivant l’arrêt du mirabegron. Des doses quotidiennes répétées de mirabegron à libération immédiate ont entraîné une augmentation de 90 % de la C_max et une augmentation de 229 % de l’AUC d’une dose unique de métoprolol. Des doses quotidiennes répétées de mirabegron ont entrainé une augmentation de 79 % de la C_max et une augmentation de 241 % de l’AUC d’une dose unique de désipramine.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante du mirabegron avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont métabolisés de façon importante par le CYP2D6, tels que la thioridazine, les antiarythmiques de type 1C (par exemple flécaïnide, propafénone) et les antidépresseurs tricycliques (par exemple imipramine, désipramine). La prudence est également recommandée en cas d’administration concomitante du mirabegron avec des substrats du CYP2D6 dont les doses sont individuellement titrées.

Effets du mirabegron sur les transporteurs
Le mirabegron est un inhibiteur faible du P-gp. Les valeurs de la C_max et de l’AUC du mirabegron sont augmentées, respectivement, de 29 % et 27 % chez les volontaires sains avec la digoxine, un substrat de la P-gp. En cas d’instauration d’un traitement par le mirabegron en association avec la digoxine, la dose initiale de digoxine doit être la plus faible possible. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour la titration de la dose de digoxine jusqu’à l’obtention de l’effet clinique souhaité. Le potentiel d’inhibition du P-gp par mirabegron doit être pris en considération quand Betmiga est associé avec des substrats sensibles de la P-gp comme par exemple le dabigatran.

Autres interactions
Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée quand le mirabegron était administré en association avec de la solifénacine, de la tamsulosine, de la warfarine, de la metformine ou des contraceptifs oraux de type combiné contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel à des doses thérapeutiques. Une adaptation posologique n’est pas recommandée.

Une augmentation de l’exposition au mirabegron liée à des interactions médicamenteuses peut favoriser une augmentation du rythme cardiaque.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

Femmes en âge de procréer

Betmiga n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Grossesse

Il n’existe pas de données voire des données limitées sur l'utilisation de mirabegron chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Betmiga n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement

Le mirabegron est excrété dans le lait chez les rongeurs et il est donc prévisible qu’il soit présent dans le lait maternel (voire rubrique 5.3). Il n’a pas été mené d’études pour évaluer l’effet du mirabegron sur la lactation chez la femme, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité.
Betmiga ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité

Il n’a pas été observé d’effets liés au traitement sur la fertilité chez les animaux recevant le mirabegron (voir rubrique 5.3). L’effet du mirabegron sur la fertilité humaine n’a pas été établi.

Betmiga n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des monodoses de mirabegron allant jusqu’à 400 mg ont été administrées à des volontaires adultes sains. A cette dose, les événements indésirables rapportés ont inclus des palpitations (1 sujet sur 6) et une augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 100 battements par minute (bpm) (3 sujets sur 6). Chez des volontaires adultes sains, des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique ont été observées après l’administration de doses répétées de mirabegron allant jusqu’à 300 mg par jour pendant 10 jours.

Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, une surveillance de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de l’ECG est recommandée.

Classe pharmacothérapeutique : urologique, médicaments pour la pollakiurie et l’incontinence urinaire, code ATC : G04BD12
Mécanisme d’action

Le mirabegron est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs bêta 3-adrénergiques. Le mirabegron a induit le relâchement du détrusor chez le rat et du tissu humain isolé, augmenté les concentrations d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans le tissu vésical de rat et exercé un effet myorelaxant sur la vessie dans des modèles de fonction vésicale chez le rat. Le mirabegron a augmenté le volume mictionnel moyen et diminué la fréquence des contractions non mictionnelles, sans avoir d’effet sur la pression mictionnelle ou le volume d’urine résiduel dans des modèles d’hyperactivité vésicale chez le rat. Le mirabegron a diminué la fréquence des mictions dans un modèle chez le singe. Ces résultats indiquent que le mirabegron améliore la fonction de remplissage vésical en stimulant les récepteurs bêta-3-adrénergiques de la vessie.

Lorsque l’urine s’accumule dans la vessie pendant la phase de remplissage, la stimulation du système nerveux sympathique prédomine. La noradrénaline est libérée par les terminaisons nerveuses, ce qui entraîne essentiellement l’activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques dans le muscle vésical et donc le relâchement du détrusor. Pendant la phase mictionnelle, la vessie est contrôlée essentiellement par le système nerveux parasympathique. L’acétylcholine, libérée par les terminaisons nerveuses pelviennes, stimule les récepteurs cholinergiques M2 et M3, ce qui induit la contraction de la vessie. L’activation de la voie M2 inhibe également l’augmentation de l’AMPc induite par les récepteurs bêta 3-adrénergiques. Par conséquent, la stimulation de ces récepteurs ne devrait pas interférer avec le processus mictionnel. Cela a été confirmé chez des rats présentant une obstruction partielle de l’urètre, chez lesquels le mirabegron a diminué la fréquence des contractions non mictionnelles sans modifier le volume mictionnel, la pression mictionnelle ou le volume d’urine résiduel.
Effets pharmacodynamiques

Urodynamique
Betmiga administré aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines chez des hommes présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et une obstruction sous-vésicale (OSV) n’a pas eu d’effet sur les paramètres cystométriques et il a été bien toléré. Les effets du mirabegron sur le débit urinaire maximum et sur la pression du détrusor au débit maximum ont été évalués dans cette étude urodynamique menée chez 200 hommes présentant des SBAU/OSV. L’administration du mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines n’a pas eu d’effet négatif sur le débit maximum ou la pression du détrusor au débit maximum. Dans cette étude chez des patients masculins souffrant de SBAU/OSV, la variation moyenne ajustée (erreur standard) du volume du résidu post mictionnel entre l’état initial et la fin du traitement était de 0,55 mL (10,702), 17,89 mL (10,190), 30,77 mL (10,598) pour les groupes placebo, mirabegron 50 mg et mirabegron 100 mg.

Effet sur l’intervalle QT
Betmiga aux doses de 50 mg ou 100 mg n’a pas eu d’effet sur l’intervalle QT corrigé individuellement pour la fréquence cardiaque (intervalle QTcI) que ce soit dans la population totale étudiée ou chez les patients de chacun des deux sexes.

Une étude approfondie portant sur l’intervalle QT (TQT) (n=164 hommes volontaires sains et n=153 femmes volontaires saines d’un âge moyen de 33 ans) a été menée pour évaluer l’effet de l’administration orale répétée du mirabegron à la dose indiquée (50 mg une fois par jour) et à deux doses supra-thérapeutiques (100 mg et 200 mg une fois par jour) sur l’intervalle QTcI. Les doses supra-thérapeutiques représentent environ 2,6 et 6,5 fois respectivement l’exposition à la dose thérapeutique. Une dose unique de 400 mg de moxifloxacine a été utilisée comme contrôle positif. Chaque palier de dose de mirabegron et de moxifloxacine a été évalué dans des groupes de traitement séparés incluant chacun un contrôle par placebo (plan croisé en groupes parallèles). Chez les hommes et les femmes recevant le mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % n’a excédé 10 msec à aucun temps d’évaluation pour la plus grande différence moyenne de l’intervalle QTcI par rapport au placebo à un temps d’évaluation donné. Chez les femmes recevant le mirabegron à la dose de 50 mg, la différence moyenne de l’intervalle QTcI par rapport au placebo 5 heures après la dose a été de 3,67 msec (limite supérieure de l’IC95 % unilatéral : 5,72 msec). Chez les hommes, la différence a été de 2,89 msec (limite supérieure de l’IC95 % unilatéral : 4,90 msec). A la dose de 200 mg de mirabegron, l’intervalle QTcI n’a excédé 10 msec à aucun temps d’évaluation chez les hommes, tandis que chez les femmes, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % n’a pas excédé 10 msec entre 0,5 et 6 heures, avec une différence maximale par rapport au placebo après 5 heures, où l’effet moyen a été de 10,42 msec (limite supérieure de l’IC à 95 % unilatéral, 13,44 msec). Les résultats pour les intervalles QTcF et QTcIf ont concordé avec ceux observés pour le QTcI.

Dans cette étude TQT, le mirabegron a induit une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque sur l’ECG dans l’intervalle des doses de 50 mg à 200 mg étudiées. Chez les volontaires sains, la différence moyenne maximale de la fréquence cardiaque par rapport au placebo a été de 6,7 bpm avec le mirabegron 50 mg à 17,3 bpm avec le mirabegron 200 mg.

Effets sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez les patients adultes présentant une hyperactivité vésicale
Chez les patients atteints d’hyperactivité vésicale (âge moyen = 59 ans) inclus dans les trois études de phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, recevant Betmiga 50 mg une fois par jour, il a été observé une augmentation de la différence moyenne par rapport au placebo d’environ 1 bpm pour la fréquence cardiaque et d’environ 1 mmHg ou moins pour la pression artérielle systolique/diastolique (PAS/PAD). Les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Effets sur la pression artérielle chez les patients pédiatriques présentant une HDN
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle chez les patients pédiatriques. Les augmentations de la pression artérielle peuvent être plus importantes chez les enfants (âgés de 3 ans à moins de 12 ans) que chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans). Il convient de mesurer la pression artérielle à l’instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron.

Effet sur la pression intraoculaire (PIO)
Chez des volontaires adultes sains, le mirabegron administré à raison de 100 mg une fois par jour n’a pas entraîné d’augmentation de la PIO après 56 jours de traitement. Dans une étude de phase I menée pour évaluer l’effet de Betmiga sur la PIO à l’aide d’un tonomètre à aplanation de Goldmann chez 310 volontaires sains, la dose de mirabegron 100 mg a été non inférieure au placebo pour le critère principal, à savoir la différence moyenne de la PIO moyenne mesurée à J 56 par rapport à l’état initial ; la limite supérieure de l’IC95 % bilatéral de la différence entre le mirabegron 100 mg et le placebo a été de 0,3 mmHg.
Efficacité et sécurité cliniques

Hyperactivité vésicale chez des patients adultes
L’efficacité du mirabegron a été évaluée dans le traitement de l’hyperactivité vésicale caractérisée par des symptômes d’impériosité urinaire et de pollakiurie avec ou sans incontinence urinaire dans trois études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, chacune d’une durée de 12 semaines. Des femmes (72 %) et des hommes (28 %) d’un âge moyen de 59 ans (extrêmes : 18-95 ans) ont été inclus. La population étudiée était composée d’environ 48 % de patients naïfs de traitement antimuscarinique et d’environ 52 % de patients traités antérieurement par un médicament antimuscarinique. Dans l’une de ces études, 495 patients ont reçu un contrôle actif (toltérodine, formulation à libération prolongée).

Les co-critères principaux d’efficacité étaient (1) la variation du nombre moyen d’épisodes d’incontinence par 24 heures entre l’état initial et la fin du traitement et (2) la variation du nombre moyen de mictions par 24 heures entre l’état initial et la fin du traitement, sur la base d’un calendrier mictionnel rempli pendant 3 jours consécutifs. Le mirabegron a induit des améliorations significatives, statistiquement supérieures par rapport au placebo pour les deux co-critères principaux et pour les critères secondaires (voir tableaux 3 et 4).

Tableau 3 : Co-critères principaux d’efficacité et critères secondaires d’efficacité sélectionnés pour les études combinées mesurés à la fin du traitement chez les adultes

Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord) et 074 (Europe/Amérique du Nord).
* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et l’étude.
† Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
‡ Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l’étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d’incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l’étude.
IC : intervalle de confiance

Tableau 4 : Co-critères principaux d’efficacité et critères secondaires d’efficacité sélectionnés pour les études 046, 047 et 074 mesurés à la fin du traitement chez les adultes

* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et la région géographique.
† Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
‡ Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
§ Pas statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l’étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d’incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l’étude.

Betmiga 50 mg une fois par jour a été efficace au premier temps d’évaluation après 4 semaines et l’efficacité a été maintenue pendant toute la période de traitement de 12 semaines. Une étude à long terme randomisée, versus contrôle actif, a démontré que l’efficacité était maintenue sur une période de traitement d’un an.

Amélioration subjective de la qualité de vie liée à la santé
Dans les trois études de phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, le traitement des symptômes d’hyperactivité vésicale par le mirabegron administré une fois par jour s’est accompagné d’une amélioration statistiquement significative des mesures suivantes de la qualité de vie liée à la santé par rapport au placebo : satisfaction vis-à-vis du traitement et gêne liée aux symptômes.

Efficacité chez les patients souffrant d’hyperactivité vésicale ayant reçu ou non un traitement antimuscarinique antérieurement
L’efficacité a été démontrée chez les patients ayant reçu ou non un médicament antimuscarinique antérieurement pour le traitement de l’hyperactivité vésicale. De plus, le mirabegron a été efficace chez les patients qui avaient arrêté le traitement antimuscarinique antérieur en raison d’un effet insuffisant (voir tableau 5).

Tableau 5 :  Co-critères principaux d’efficacité chez les patients adultes souffrant d’hyperactivité vésicale et ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur

Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord) et 074 (Europe/Amérique du Nord).
*Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe, l’étude, le sous-groupe, le sous-groupe de l’interaction du traitement pour les études combinées et moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe, la région géographique, le sous-groupe, le sous-groupe de l’interaction du traitement pour l’étude 046.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l’étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d’incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l’étude.

Hyperactivité détrusorienne neurogène chez les patients pédiatriques
L’efficacité du mirabegron en comprimés et en suspension buvable a été évaluée dans une étude de titration de dose pour le traitement de patients pédiatriques présentant une HDN, de 52 semaines, multicentrique, en ouvert, contrôlée par rapport à la valeur initiale. Les patients avaient été diagnostiqués avec une HDN avec contractions involontaires du détrusor et augmentation de la pression du détrusor supérieure à 15 cm H₂O et avaient effectué un cathétérisme intermittent aseptique (CIA). Les patients dont le poids était ≥ 35 kg ont reçu des comprimés et ceux dont le poids était < 35 kg (ou ≥ 35 kg, mais qui n’étaient pas en mesure de tolérer les comprimés) ont reçu la suspension buvable. Tous les patients ont pris le mirabegron par voie orale une fois par jour pendant les repas. La dose initiale (PED25) était d’un comprimé de 25 mg ou de 3 à 6 mL de suspension buvable (en fonction du poids du patient). Cette dose a été augmentée à un comprimé de 50 mg (PED50) ou à 6 à 11 mL de suspension buvable (en fonction du poids corporel du patient). La période d’ajustement posologique était de 8 semaines au maximum, suivie d’une période de dose d’entretien d’au moins 52 semaines.

Au total, 86 patients âgés de 3 à moins de 18 ans ont reçu le mirabegron. Parmi eux, 71 patients ont pris le traitement jusqu’à la semaine 24 et 70 l’ont pris pendant 52 semaines. Des mesures urodynamiques valides ont été obtenues chez 68 patients au total dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité. La population étudiée était composée de 39 patients (45,3 %) de sexe masculin et 47 patients (54,7 %) de sexe féminin. La dose d'entretien optimisée était la dose maximale pour 94 % de la population étudiée et la dose initiale pour 6 % des patients.

Les antécédents médicaux les plus fréquents (constatés chez plus de 10 % de tous les patients) liés à une HDN chez les enfants et les adolescents participant à l’étude étaient une anomalie congénitale du système nerveux central (54,5 % et 48,4 %, respectivement), un myéloméningocèle (27,3 % et 19,4 %, respectivement) et un spina bifida (10,9 % et 12,9 %, respectivement). 12,9 % des adolescents étaient atteints d’une lésion de la moelle épinière.

Le critère principal d’efficacité était la variation de la capacité cystométrique maximale (CCM) entre l'état initial et 24 semaines de traitement par mirabegron. Des améliorations de la CCM ont été observées dans tous les groupes de patients (voir Tableau 6).

Tableau 6 :  Critère principal d’efficacité chez les patients pédiatriques présentant une HDN

*  N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des valeurs de CCM valides à l’état initial et à la semaine 24.

Les critères secondaires d’efficacité étaient la variation, par rapport à la valeur initiale, de la compliance vésicale, du nombre de contractions du détrusor hyperactif, de la pression du détrusor en fin de remplissage de la vessie, du volume vésical avant la première contraction du détrusor, du volume urinaire quotidien maximal recueilli par cathétérisme et du nombre d’épisodes de fuites par jour après 24 semaines de traitement par mirabegron (voir Tableau 7).

Tableau 7 :  Critères secondaires d’efficacité chez les patients pédiatriques présentant une HDN

*  N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des valeurs de CCM valides à l’état initial et à la semaine 24.
†  Nombre de patients (enfants/adolescents) pour lesquels des données étaient disponibles à l’état initial et à la semaine 24 ; compliance vésicale : n = 33/21 ; nombre de contractions du détrusor hyperactif : n = 36/22 ; pression du détrusor en fin de remplissage de la vessie : n = 36/22 ; volume vésical avant la première contraction du détrusor : n = 38/24 ; volume urinaire quotidien maximal recueilli par cathétérisme: n = 41/23 ; nombre d’épisodes de fuites par jour : n = 26/21.

Les critères d’évaluation des questionnaires complétés par le patient ou le médecin comprenaient l’acceptabilité, la variation par rapport à la valeur initiale du questionnaire PIN-Q (Pediatric Incontinence Questionnaire), la variation par rapport à la valeur initiale sur l'échelle PGI-S (Patient Global Impression of Severity Scale) et le questionnaire CGI-C (Clinician Global Impression of Change) (voir Tableau 8).

Tableau 8 :  Critères d’évaluation des questionnaires complétés par le patient ou le médecin chez les patients pédiatriques présentant une HDN

*  N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des valeurs de CCM valides à l’état initial et à la semaine 24.
†  Nombre de patients (enfants/adolescents) pour lesquels des données étaient disponibles à l’état initial et à la semaine 24. Score PIN-Q : n = 24/21, score PGI-S total : n = 25/22 ; score CGI-C total à la semaine 24 : n = 41/24.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a exempté le laboratoire de l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Betmiga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hyperactivité vésicale idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Adultes

Après administration orale du mirabegron chez des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte en 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue augmente de 29 % pour la dose de 25 mg jusqu’à 35 % pour la dose de 50 mg. Les valeurs moyennes de la C_max et de l’AUC augmentent de façon plus que proportionnelle dans l’intervalle de doses testées. Dans la population adulte globale d’hommes et de femmes, le doublement de la dose de 50 mg à 100 mg de mirabegron a entraîné une augmentation d’environ 2,9 et 2,6 fois respectivement les valeurs de la C_max et de l’AUC_0-24, tandis qu’une multiplication par 4 de la dose de 50 mg à 200 mg a augmenté d’environ 8,4 et 6,5 fois respectivement les valeurs de la C_max et l’AUC_0-24. En cas d’administration de mirabegron une fois par jour, les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 7 jours. Après une administration de mirabegron une fois par jour, la concentration plasmatique à l’état d’équilibre est environ le double de celle observée après une dose unique.

Population pédiatrique

Le T_max médian du mirabegron après administration orale d’une dose unique de mirabegron comprimés ou suspension buvable à des patients non à jeun est de 4 à 5 heures. L’analyse pharmacocinétique de la population permet d’estimer que le T_max médian du mirabegron comprimés ou suspension buvable à l’état d’équilibre est de 3 à 4 heures.

La biodisponibilité de la suspension buvable est plus faible que celle du comprimé. Le rapport d’exposition moyenne de la population (AUC_0-24) de la suspension buvable par rapport au comprimé est d’environ 45 %.

Effet des aliments sur l’absorption

Adultes

L’administration d’un comprimé de 50 mg avec un repas à haute teneur en lipides a diminué la C_max et l’AUC de respectivement 45 % et 17 %. Un repas à faible teneur en lipides a diminué la C_max et l’AUC du mirabegron de respectivement 75 % et 51 %. Dans les études de phase III, le mirabegron a été administré pendant ou en dehors des repas et s’est révélé bien toléré et efficace. Par conséquent, le mirabegron peut être pris pendant ou en dehors des repas à la dose recommandée.

Population pédiatrique

Le modèle pharmacocinétique de population permet d’estimer que l’AUC_0-24 à l’état d’équilibre des patients recevant le mirabegron non à jeun est de 44,7 % par rapport à une dose équivalente administrée à jeun. Cette valeur est cohérente avec les résultats de l’AUC_inf observés dans les études conduites sur les effets de l’alimentation sur une dose unique de mirabegron. Dans l’étude pédiatrique de phase 3, le mirabegron a été administré au cours des repas et a démontré sa sécurité et son efficacité. Les doses recommandées reposent sur les expositions prévues chez des patients non à jeun. Par conséquent, chez les patients pédiatriques, le mirabegron doit être pris au cours des repas à la dose recommandée.
Distribution

Adultes

Le mirabegron est fortement distribué. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (VAD) est d’environ 1 670 l. Le mirabegron est lié aux protéines plasmatiques (à 71 % environ) et présente une affinité modérée pour l’albumine et pour l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le mirabegron se distribue dans les érythrocytes. In vitro, les concentrations érythrocytaires de ¹⁴C-mirabegron ont été environ 2 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

Population pédiatrique

Le volume de distribution du mirabegron est relativement important et augmente proportionnellement avec le poids corporel, conformément aux principes allométriques reposant sur l’analyse pharmacocinétique de population. L’âge, le sexe et la population de patients n’ont eu aucun effet sur le volume de distribution, après la prise en compte des différences potentielles de poids corporel.
Biotransformation

Le mirabegron est métabolisé par plusieurs voies impliquant une désalkylation, une oxydation, une glucuroconjugaison (directe) et une hydrolyse des groupements amides. Après administration d’une dose unique de ¹⁴C-mirabegron, la molécule mère est le principal composant en circulation. Deux principaux métabolites ont été identifiés dans le plasma humain d’adultes ; ce sont tous les deux des glycuroconjugués de phase II qui représentent 16 % et 11 % de l’exposition totale. Ces métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs.

Sur la base d’études in vitro, il est peu probable que le mirabegron inhibe le métabolisme des médicaments concomitants métabolisés par les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2E1 du cytochrome P450 car il n’inhibe pas l’activité de ces enzymes aux concentrations cliniquement pertinentes. Le mirabegron n’est pas un inducteur du CYP1A2 ou des CYP3A. Il n’est pas prévu que le mirabegron entraîne une inhibition cliniquement pertinente du transport des médicaments par les TCO.

Bien que les études in vitro semblent suggérer une contribution du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme oxydatif du mirabegron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes jouent un rôle limité dans l’élimination globale. Les études in vitro et ex vivo ont montré l’implication de la butyrylcholinestérase, de l’UGT et éventuellement de l’alcool déshydrogénase (ADH) dans le métabolisme du mirabegron, en plus des CYP3A4 et CYP2D6.

Polymorphisme du CYP2D6
Après administration d’une dose unique de 160 mg d’une formulation de mirabegron à libération immédiate (LI) chez les volontaires sains adultesayant un génotype de métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 (servant de substituts pour l’inhibition du CYP2D6), les valeurs moyennes de la C_max et de l’AUC_inf ont été plus élevées de 14 % et 19 % que chez les métaboliseurs rapides, ce qui indique que le polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimal sur l’exposition plasmatique moyenne au mirabegron. Une interaction du mirabegron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n’est pas prévue et n’a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabegron n’est nécessaire en cas d’administration avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients adultes qui sont des métaboliseurs lents pour le CYP2D6.
Élimination

Adultes

La clairance corporelle totale (Cl_tot) du plasma est d’environ 57 l/h. La demi-vie d’élimination terminale (t_1/2) est d’environ 50 heures. La clairance rénale (Cl_R) est d’environ 13 l/h, soit près de 25 % de la Cl_tot. L’élimination rénale du mirabegron s’effectue essentiellement par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. L’excrétion urinaire du mirabegron sous forme inchangée est dose-dépendante et elle est de l’ordre de 6,0 % après une dose quotidienne de 25 mg à 12,2 % après une dose quotidienne de 100 mg. Après l’administration de 160 mg de ¹⁴C-mirabegron chez des volontaires sains, environ 55 % du radiomarqueur sont récupérés dans les urines et 34 % dans les fèces. Le mirabegron sous forme inchangée représente 45 % de la radioactivité urinaire, ce qui indique la présence de métabolites. Le mirabegron sous forme inchangée représente la majorité de la radioactivité fécale.

Population pédiatrique

Il a été estimé que la clairance du mirabegron augmente proportionnellement avec celle du poids corporel des patients, conformément aux principes allométriques reposant sur l’analyse pharmacocinétique de la population. La clairance apparente est significativement modifiée par la dose, la formulation et les effets des aliments sur la biodisponibilité relative. Les valeurs de clairance apparente sont très variables, mais généralement similaires entre les enfants et les adolescents, malgré des différences de poids corporel, du fait de ces effets sur la biodisponibilité.

Age

Adultes

Après administration orale de doses répétées chez des volontaires âgés (≥ 65 ans), la C_max et l’AUC du mirabegron et de ses métabolites sont similaires à celles observées chez des volontaires plus jeunes (18 à 45 ans).

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 3 ans à moins de 18 ans, il a été estimé que l’âge n’a pas d’effet sur les principaux paramètres pharmacocinétiques du mirabegron, après la prise en compte des différences de poids corporel. Les modèles incluant l’âge n’ont pas conduit à des améliorations significatives du modèle pharmacocinétique de la population pédiatrique, ce qui indique que l’inclusion du poids corporel était suffisante pour prendre en compte les différences dans les paramètres pharmacocinétiques du mirabegron dues à l’âge.

Sexe

Adultes

La C_max et l’AUC sont plus élevées d’environ 40 % à 50 % chez les femmes que chez les hommes. Les différences des valeurs de la C_max et de l’AUC observées entre les sexes ont été imputées aux différences de poids corporel et de biodisponibilité.

Population pédiatrique

Le sexe n’a pas d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du mirabegron dans la population pédiatrique âgée de 3 ans à moins de 18 ans.

Appartenance ethnique

L’appartenance ethnique n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du mirabegron chez les adultes.

Insuffisance rénale

Après administration d’une dose unique de 100 mg de Betmiga chez des volontaires adultes présentant une insuffisance rénale légère (DFGe-MDRD de 60 à 89 mL/min/1,73 m²), les valeurs moyennes de la C_max et de l’AUC sont augmentées respectivement de 6 % et 31 % par rapport aux sujets adultes ayant une fonction rénale normale. Chez des volontaires adultes présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe-MDRD de 30 à 59 mL/min/1,73 m²), les valeurs de la C_max et de l’AUC sont augmentées respectivement de 23 % et 66 %. Chez des volontaires adultes présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe-MDRD de 15 à 29 mL/min/1,73 m²), les valeurs moyennes de la C_max et de l’AUC sont supérieures de 92 % et 118 %. Le mirabegron n’a pas été étudié chez les patients atteints d’IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) ou chez les patients sous hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 100 mg de Betmiga chez des volontaires adultes présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la C_max et de l’AUC sont augmentées respectivement de 9 % et 19 % par rapport aux sujets adultes ayant une fonction hépatique normale. Chez des volontaires adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la C_max et de l’AUC sont supérieures respectivement de 175 % et 65 %. La pharmacocinétique du mirabegron n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Les études précliniques ont identifié des organes cibles sensibles à la toxicité du médicament qui concordent avec les observations cliniques. Des élévations transitoires des taux sanguins d’enzymes hépatiques et des modifications des hépatocytes (nécrose et diminution des particules de glycogène) ont été observées chez le rat, de même que des taux plasmatiques de leptine réduits. Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée chez le rat, le lapin, le chien et le singe. Les études de génotoxicité et de carcinogénicité n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique ou cancérogène in vivo.

Le mirabegron n’a aucun effet perceptible sur les taux de gonadotrophine ou d’hormones stéroïdes sexuelles. De plus, aucun effet sur la fécondité n’a été observé aux doses sub-létales [équivalentes à 19 fois la dose maximale humaine recommandée (DMHR)]. Les principales observations de l’étude de développement embryofoetal chez le lapin ont inclus des malformations cardiaques (dilatation de l’aorte, cardiomégalie) à des expositions systémiques 36 fois supérieures à celles observées à la DMHR. De plus, des malformations pulmonaires (absence d’un lobe pulmonaire accessoire) et l’augmentation des pertes post-implantation ont été observées chez le lapin à des expositions systémiques 14 fois supérieures à celles observées à la DMHR, alors que chez le rat, des ossifications réversibles ont été notées (côtes ondulées, ossification retardée, diminution du nombre de sternèbres , de métacarpes, ou de métatarses ossifiés) à des expositions systémiques 22 fois plus élevées que celles observées à la DMHR. La toxicité embryofoetale observée apparait à des doses toxiques chez la mère. Les malformations cardiovasculaires observées chez le lapin se sont révélées être médiées par l’activation de l’adrénocepteur bêta 1.

Le profil de tolérance global observé chez les jeunes rats était comparable à celui des animaux adultes. Les études de tolérance à doses répétées réalisées chez de jeunes rats n’ont pas montré d'effet sur le développement physique ou la maturation sexuelle. L’administration de mirabegron du sevrage à la maturation sexuelle n’a pas eu d’effet sur la capacité d’accouplement, sur la fertilité ou sur le développement embryo-fœtal. L’administration de mirabegron a augmenté la lipolyse et la consommation de nourriture chez les jeunes rats.

Les études pharmacocinétiques réalisées avec le mirabegron radiomarqué ont montré que la molécule mère et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate, à des concentrations environ 1,7 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques, 4 heures après la dose (voir rubrique 4.6).

Noyau du comprimé

Macrogol 8000 et 2 000 000
Hydroxypropylcellulose
Butylhydroxytoluène
Stéarate de magnésium

Pelliculage du noyau

Betmiga 25 mg comprimés à libération prolongée :
Hypromellose 2910, 6 mPa.s
Macrogol 8000
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)

Betmiga 50 mg comprimés à libération prolongée :
Hypromellose 2910, 6 mPa.s
Macrogol 8000
Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes Alu/Alu conditionnées en boîtes contenant 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ou 200 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 20 Décembre 2012
Date du dernier renouvellement : 18 Septembre 2017