Mises en garde

Le tabagisme augmente le risque d’effets indésirables sévères des contraceptifs hormonaux combinés (CHC) sur le système cardiovasculaire. Ce risque augmente avec l’âge et la consommation de cigarettes; il est très marqué chez les femmes de plus de 35 ans. Les fumeuses de plus de 35 ans doivent utiliser d’autres méthodes de contraception.

L’utilisation des CHC est associée à un risque accru de diverses maladies graves telles que l’infarctus du myocarde, la thromboembolie, l’accident vasculaire cérébral ou les néoplasmes hépatiques. D’autres facteurs de risque tels que l’hypertension, l’hyperlipidémie, l’obésité et le diabète augmentent nettement le risque de morbidité et de mortalité.

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par Bellina doit être discutée avec elle.
En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de Bellina doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Thromboembolie et autres maladies vasculaires

Les résultats des études épidémiologiques montrent un lien entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et un risque accru d’affections thromboemboliques veineuses ou artérielles telles que l’infarctus du myocarde, l’apoplexie, la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire. Ces évènements sont rares. De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. D’autres CHCs à base de chlormadinone/éthinylestradiol tels que Bellina peuvent avoir un risque multiplié par 1,25 par rapport à celui associé aux CHCs contenant du lévonorgestrel. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé aux CHC, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).
Les études épidémiologiques concernant les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés faiblement dosés (< 50 μg) d’éthinylestradiol ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an.
On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de la chlormadinone, 6 à 9 développeront une TEV sur une période d’un an, contre 6^[1] environ chez les utilisatrices de CHC contenant du lévonorgestrel.

Nombre d’événements de TEV pour 10 000 femmes sur un an

Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

Bellina est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.
Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

• gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
• douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
• sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

• apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
• toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
• douleur thoracique aiguë ;
• étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).
Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.
Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). Bellina est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.
Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

• apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
• apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;
• apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
• apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;
• céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
• perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

• douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
• sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
• sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
• transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
• faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Les utilisatrices de CHC doivent être informées qu’elles doivent consulter leur médecin en cas de survenue d’éventuels symptômes de thrombose. La prise de Bellina doit être interrompue si une thrombose est suspectée ou confirmée.

Tumeurs
Certaines études épidémiologiques laissent penser que l’utilisation à long terme des contraceptifs hormonaux est un facteur de risque de développement d’un cancer du col de l’utérus chez les femmes infectées par le papillomavirus humain (HPV). Toutefois, la mesure dans laquelle ces résultats sont influencés par des facteurs de confusion (différence au niveau du nombre de partenaires sexuels ou de l’utilisation de mesures mécaniques de contraception) est toujours controversée (voir aussi « Examen médical »).

Une méta-analyse regroupant 54 études épidémiologiques a mis en évidence un risque relatif légèrement accru (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes qui utilisent actuellement un CHC. Dans les 10 ans qui suivent l’arrêt de cette utilisation, ce risque accru revient progressivement au niveau de risque général lié à l’âge. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre excédentaire de diagnostics de cancer du sein chez les utilisatrices actuelles et récentes de CHC est peu élevé par rapport au risque global de cancer du sein.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et encore plus rarement des tumeurs malignes, ont été signalées durant la prise de contraceptifs hormonaux. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné une hémorragie intra-abdominale potentiellement fatale. En cas de douleurs abdominales sévères qui ne cessent pas spontanément, d’hépatomégalie ou de signes d’une hémorragie intra-abdominale, la possibilité d’une tumeur hépatique doit être prise en compte et la prise de Bellina doit être interrompue.

Méningiome :
Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l'utilisation d’acétate de chlormadinone, en particulier à des doses élevées et pendant une durée prolongée (plusieurs années). Les patientes doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter les signes et symptômes de méningiomes conformément à la pratique clinique. Si un méningiome est diagnostiqué chez une patiente, tout traitement contenant de l'acétate de chlormadinone doit être arrêté, par mesure de précaution.
Certaines données montrent que le risque de méningiome peut diminuer après l’arrêt du traitement par l’acétate de chlormadinone.

Autres maladies

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

De nombreuses femmes sous contraceptifs hormonaux ont présenté une légère élévation de la tension artérielle; toutefois, les augmentations cliniquement significatives sont rares. Le lien entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et une hypertension manifeste sur le plan clinique n’a pas été confirmé jusqu’ici. En présence d’une élévation cliniquement significative de la tension artérielle pendant l’utilisation de Bellina, le traitement sera interrompu et un traitement antihypertenseur sera mis en place. Le traitement par Bellina peut reprendre dès que les valeurs de la tension artérielle sous traitement antihypertenseur sont revenues à la normale.

Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'angiœdème héréditaire et acquis.

Chez les femmes qui présentent un antécédent d’herpes gestationis, une récidive est possible pendant le traitement par CHC. Chez les femmes qui présentent un antécédent d’hypertriglycéridémie ou un antécédent familial de ce problème, le risque de pancréatite est accru pendant l’utilisation des CHC.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’arrêt des CHC jusqu’à ce que les paramètres hépatiques retrouvent des valeurs normales. Toute récidive d’un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse, ou lors de l’utilisation antérieure d’hormones sexuelles, exige l’arrêt des CHC.

Les CHC peuvent avoir un effet sur l’insulinorésistance périphérique ou la tolérance au glucose. Dès lors, les diabétiques doivent être suivies attentivement pendant le traitement par contraceptifs hormonaux.

Peu fréquemment, un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes qui présentent un antécédent de chloasma gravidique. Les femmes prédisposées doivent éviter de s’exposer au soleil et aux rayons ultraviolets pendant le traitement par contraceptifs hormonaux.

Précautions
La prise d’oestrogène ou d’une association oestroprogestative peut avoir une influence négative sur certaines maladies/affections. Une surveillance médicale spécifique s’impose dans les cas suivants:

•           épilepsie
•           sclérose en plaques
•           tétanie
•           migraine (voir aussi rubrique 4.3)
•           asthme
•           insuffisance cardiaque ou rénale
•           chorée de Sydenham
•           diabète sucré (voir aussi rubrique 4.3)
•           affection hépatique (voir aussi rubrique 4.3)
•           dyslipoprotéinémie (voir aussi rubrique 4.3)
•           maladies auto-immunes (y compris lupus érythémateux disséminé)
•           obésité
•           hypertension (voir aussi rubrique 4.3)
•           endométriose
•           varicose
•           phlébite (voir aussi rubrique 4.3)
•           troubles de la coagulation sanguine (voir aussi rubrique 4.3)
•           mastopathie
•           myome utérin
•           herpes gestationis
•           dépression
•           maladie inflammatoire chronique de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique ; voir aussi rubrique 4.8)

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par Bellina, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4).

Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à Bellina comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Altération de l’efficacité

L’oubli d’un comprimé pelliculé (voir « Prise irrégulière des comprimés »), des vomissements ou des troubles intestinaux tels qu’une diarrhée, l’utilisation concomitante prolongée de certains médicaments (voir rubrique 4.5) ou, dans de très rares cas, certains troubles du métabolisme, peuvent nuire à l’efficacité contraceptive.

Impact sur le contrôle du cycle

Saignements intermenstruels et spotting

Tous les contraceptifs hormonaux peuvent provoquer des saignements vaginaux irréguliers (saignements intermenstruels/spotting), en particulier pendant les premiers cycles d’utilisation. Dès lors, des cycles irréguliers ne justifient une évaluation médicale qu’après une période d’adaptation d’environ trois cycles. Si, pendant l’utilisation de Bellina, des saignements intermenstruels persistent ou surviennent alors que les cycles précédents étaient réguliers, un examen sera réalisé pour exclure une grossesse ou un problème organique. Ceci fait, la patiente peut continuer à prendre Bellina ou passer à une autre préparation.

Des saignements intracycliques peuvent être le signe d’une réduction de l’efficacité contraceptive (voir « Prise irrégulière des comprimés », « Instructions en cas de vomissements » et rubrique 4.5).

Absence de saignements de privation

Des saignements de privation surviennent habituellement après 21 jours d’utilisation. Occasionnellement, et plus particulièrement pendant les premiers mois d’utilisation, ces saignements peuvent être absents. Toutefois, leur absence n’est pas nécessairement le signe d’un effet contraceptif réduit. Si aucun saignement n’apparaît après un cycle d’utilisation sans oubli d'un comprimé pelliculé, sans prolongation de la période d’interruption de sept jours, sans prise concomitante d’autres médicaments et sans vomissement ni diarrhée, une conception est improbable et l’utilisation de Bellina peut être poursuivie. Si Bellina n’a pas été pris conformément aux instructions avant la première absence de saignements de privation, ou si cette absence est constatée pendant deux cycles consécutifs, toute grossesse doit être exclue avant de poursuivre l’utilisation.

Les médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisés en même temps que Bellina (voir rubrique 4.5).

Excipient
Ce médicament contient du lactose (sous forme de lactose monohydrate).
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Remarque: les informations relatives à la prescription de médicaments concomitants doivent être consultées afin d’identifier toute interaction éventuelle.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques menés chez des patients traités pour une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De plus, chez des patients traités par le glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, des augmentations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC (voir la rubrique 4.3). Par consequent, les utilisatrices de Bellina doivent changer de méthode de contraception (p. ex. à base de progestatif seul ou méthodes non hormonales) avant de débuter un traitement avec ces associations de médicaments. Bellina peut être repris 2 semaines après la fin du traitement avec ces associations de médicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Effets d’autres médicaments sur Bellina

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes microsomiques, ce qui peut se traduire par une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et qui peuvent entraîner des métrorragies et/ou conduire à un échec de la contraception.

Conduite à tenir
L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours du traitement. En général, l’induction enzymatique maximale est observée au bout de quelques semaines, mais elle peut ensuite se prolonger pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Traitement à court terme
Les femmes prenant des médicaments inducteurs enzymatiques, doivent utiliser temporairement une méthode contraceptive de barrière ou une méthode contraceptive en plus de leur COC. La méthode contraceptive de barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours qui suivent l’arrêt de ce traitement. Si la prise du médicament concomitant va au-delà de la fin de la prise des comprimés de la plaquette de COC en cours, la plaquette suivante doit être directement entamée sans l’intervalle habituelle sans comprimés.

Traitement à long terme
Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature:

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l’efficacité des COC par induction enzymatique), à savoir :
Barbiturates, bosentan, carbamazépine, barbexaclone, phénytoïne, primidone, rifampicine, modafinil, rifabutin et les médicaments contre l’infection par le VIH : ritonavir, névirapine et efavirenz ainsi qu’éventuellement le felbamate, la griseofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les produits contenant la plante médicinale millepertuis (Hypericum perforatum).

Les produits médicinaux / substances actives suivants peuvent réduire les concentrations sériques de l'éthinylestradiol en augmentant la motilité gastro-intestinale ou en diminuant l'absorption:
Métoclopramide, le charbon actif.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC :
En co-administration avec des COC, plusieurs associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC peuvent augmenter ou diminuer la concentration plasmatique des oestrogènes ou des progestatifs. L’effet évident de ces changements peut être cliniquement pertinent dans certains cas.

C’est pourquoi, il convient d’examiner les informations concernant la prescription de médicaments concomitants pour le VIH / VHC afin de déterminer les interactions potentielles et les recommandations pertinentes. En cas de doute, les femmes sous traitement par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléoside de la transcriptase inverse doivent utiliser une méthode contraceptive de barrière supplémentaire.

Les médicaments/substances actives ci-dessous peuvent augmenter les concentrations sériques d’éthinyloestradiol :

•           les substances actives qui inhibent la sulfatation de l’éthinyloestradiol au niveau de la paroi intestinale, p. ex. l’acide ascorbique ou le paracétamol
•           l’atorvastatine (qui augmente de 20 % l’AUC de l’éthinyloestradiol)
•           les substances actives qui inhibent les enzymes hépatiques microsomales, comme les antifongiques imidazolés (p. ex. le fluconazole), l’indinavir ou la troléandomycine.

Effect de Bellina sur d’autres médicaments
Les contraceptifs oraux peuvent avoir un effet sur le métabolisme de certaines autres substances actives. Par conséquent, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent soit augmenter, soit diminuer.

• En inhibant les enzymes hépatiques microsomales, ce qui entraîne une élévation des concentrations sériques de substances actives comme le diazépam (et d’autres benzodiazépines métabolisées par hydroxylation), la ciclosporine, la théophylline et la prednisolone.
• En induisant une glucuroconjugaison hépatique, ce qui entraîne une réduction des concentrations sériques du lamotrigine, de clofibrate, de paracétamol, de morphine et de lorazépam, p. ex.

Les besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux peuvent être modifiés suite aux effets sur la tolérance au glucose (voir rubrique 4.4).

Cela peut également être le cas pour les médicaments pris récemment.

Prière de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament prescrit pour vérifier les interactions possibles avec Bellina.

Analyses de laboratoire
L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut avoir une influence sur les résultats de certaines analyses de laboratoire, dont les paramètres biochimiques des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale; les taux plasmatiques de protéines (de transport), par ex. globuline fixant les corticostéroïdes et fractions de lipides/lipoprotéines; les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de coagulation et de fibrinolyse. En général, les changements restent compris dans les limites normales des valeurs de référence.

Grossesse
Bellina est contre-indiqué pendant la grossesse. Avant d’utiliser ce médicament, toute grossesse doit être exclue. Si une grossesse survient pendant le traitement par Bellina, celui-ci doit être interrompu immédiatement. Les données cliniques de vastes études épidémiologiques n’ont mis en évidence aucun effet tératogène ou foetotoxique en cas d’utilisation accidentelle, pendant la grossesse, d’oestrogènes en association avec d’autres progestatifs à des doses comparables à celles de Bellina. Bien que les expériences menées chez l’animal aient mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3), chez l’être humain, les données cliniques issues de plus de 330 grossesses humaines exposées n’ont révélé aucun effet embryotoxique de l’acétate de chlormadinone.
L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de Bellina (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement
L’allaitement peut être affecté par les oestrogènes, car ils peuvent influer sur la quantité et la composition du lait maternel. Des stéroïdes contraceptifs et/ou leurs métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel en petites quantités et affecter l’enfant. Dès lors, Bellina ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les contraceptifs hormonaux combinés ne sont pas connus pour influencer négativement l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Nous ne disposons pas de données sur d’éventuels effets toxiques graves en cas de surdosage. Les symptômes suivants susceptibles d’apparaître : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légers saignements vaginaux. Il n’existe pas d’antidote ; le traitement doit être symptomatique. Une surveillance de l’équilibre hydro-électrolytique et de la fonction hépatique peut être nécessaire dans de rares cas.

Classe pharmacothérapeutique : Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale ; Progestatifs et estrogènes, associations fixes, code ATC : G03AA15.

Mécanisme d’action
L’utilisation continue de Bellina pendant 21 jours inhibe la sécrétion pituitaire des hormones FSH et LH, et donc l’ovulation. Il y a prolifération et transformation sécrétoire de l’endomètre. La consistance de la glaire cervicale se modifie, empêchant ainsi la migration du sperme à travers la cavité du col de l’utérus et altérant sa motilité.

La plus faible dose quotidienne d’acétate de chlormadinone nécessaire pour obtenir une inhibition totale de l’ovulation est de 1,7 mg. La dose qui permet d’obtenir une transformation totale de l’endomètre est de 25 mg par cycle.

L’acétate de chlormadinone est un progestatif anti-androgène. Ses effets reposent sur sa capacité à déplacer les androgènes au niveau de leurs récepteurs.

Efficacité clinique

Le nombre de grossesses observées dans le cadre d’études cliniques évaluant l’utilisation de Bellina chez 1 655 femmes pendant une période allant jusqu’à 2 ans et plus de 22 000 cycles menstruels s’est élevé à 12. Chez 7 des patientes concernées, une utilisation non conforme, une maladie concomitante à l’origine de nausées ou de vomissements ou la prise concomitante de médicaments connus pour réduire l’effet contraceptif des contraceptifs hormonaux ont été établies à la période de la conception.

Acétate de chlormadinone (ACM)

Absorption
Après administration orale, l’ACM est rapidement et presque totalement absorbé. Sa biodisponibilité est élevée car non soumis à l’effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 1 à 2 heures.

Distribution
La fraction de l’ACM liée aux protéines plasmatiques humaines, principalement l’albumine, représente plus de 95 %. L’ACM n’a pas d’affinité de liaison avec la SHBG ou la CGB. L’ACM est principalement stocké dans les tissus adipeux.

Biotransformation
Après réactions de réduction, d’oxydation, de conjugaison (par le glucuronide et le sulfate), l’acétate de chlormadinone est métabolisé en plusieurs métabolites. Les principaux métabolites chez l’Homme sont le 3- et le 3-hydroxy-ACM dont les demi-vies ne sont pas sensiblement différentes de celles de l’ACM non métabolisé. Les métabolites 3-hydroxy présentent une activité anti‑androgène similaire à celle de la molécule mère. Dans l’urine, les métabolites se trouvent principalement sous forme conjuguée. Après clivage enzymatique, les autres métabolites sont le 2-hydroxy-ACM et les métabolites dihydroxy et 3-hydroxy.

Elimination
La demi‑vie moyenne d’élimination plasmatique de l’ACM est d’environ 34 heures (après dose unique) et d’environ 36 à 39 heures (après doses multiples). L’ACM et ses métabolites sont excrétés par voie rénale et dans les fèces en quantités équivalentes après administration orale.

Ethinylestradiol (EE)

Absorption
L’EE est rapidement et presque totalement absorbé après administration orale ; le pic plasmatique est atteint au bout de 1 heure et demie. Après effet de premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue est d’environ 40 % mais peut varier en fonction des individus (20 à 65 %).

Distribution
Les concentrations plasmatiques en éthinylestradiol rapportées dans la littérature varient considérablement. La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 98 % (essentiellement l’albumine).

Biotransformation
Comme les estrogènes naturels, l’EE est biotransformé par hydroxylation (médiée par cytochrome P-450) et aboutit à la formation du métabolite principal, le 2-hydroxy-EE, métabolisé en plusieurs autres métabolites et conjugués. L’EE est métabolisé au niveau du foie et de l’intestin grêle. Dans l’urine, sont éliminés principalement des métabolites glucuro-conjugués et dans la bile et le plasma, principalement des métabolites sulfates.

Elimination
La demi‑vie moyenne d’élimination plasmatique de l’EE est d’environ 12 à 14 heures. L’EE est excrété dans les urines et dans les fèces avec un rapport d’excrétion urine / fèces de 2/3. Après hydrolyse par les bactéries intestinales et passage dans la circulation entéro-hépatique, l’EE est excrété dans la bile sous forme de sulfate.

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison des différences marquées entre les espèces animale et humaine, les résultats des expériences sur les animaux avec des estrogènes n’ont qu’une valeur prédictive limitée pour l’utilisation chez l’homme. Chez l’animal, des doses faibles d’éthinylestradiol, produit de synthèse fréquemment utilisé dans les contraceptifs hormonaux, ont montré un effet embryoléthal, avec des anomalies des voies urogénitales et féminisation des fœtus mâles. Ces effets sont spécifiques aux espèces.

L’acétate de chlormadinone a présenté des effets embryoléthaux chez le Lapin, le Rat et la Souris. De plus, un effet tératogène a été observé à des doses embryotoxiques chez le Lapin et à la plus faible dose testée (1 mg/kg/jour) chez la Souris. L’extrapolation de ces données à l’espèce humaine reste incertaine. D’après les études conventionnelles, les données précliniques sur la toxicité chronique, la génotoxicité et la carcinogénèse n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’Homme à part ceux qui sont déjà décrits dans d’autres rubriques du RCP.

Noyau :
lactose monohydraté,
amidon de maïs,
povidone K30,
stéarate de magnésium, 

Pelliculage :
hypromellose 6 mPas,
lactose monohydraté,
macrogol 6000,
propylène glycol,
talc,
dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer rouge (E172).

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquette en PVC/PVDC/Aluminium avec 1 x 21 comprimés pelliculés
Plaquette en PVC/PVDC/Aluminium avec 3 x 21 comprimés pelliculés
Plaquette en PVC/PVDC/Aluminium avec 6 x 21 comprimés pelliculés
Plaquette en PVC/PVDC/Aluminium avec 13 x 21 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être, commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : novembre 2009
Date de dernier renouvellement : janvier 2019