Somnolence et accès soudains de sommeil
Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont été rapportés avec le ropinirole, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Un endormissement soudain pendant les activités journalières a été rapporté, dans certains cas sans signes avant-coureurs (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un accès de sommeil d’apparition soudaine doivent s’abstenir de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines. Une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Troubles psychiatriques ou psychotiques
Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques graves, ou des antécédents de ces troubles, ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques encourus.

Troubles du contrôle des impulsions
Les patients doivent être surveillés régulièrement pour dépister le développement de troubles du contrôle des impulsions. Patients et soignants doivent être informés que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions, dont le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, la frénésie alimentaire et l’alimentation compulsive, peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, dont fait partie REQUIP-MODUTAB. La réduction de la dose ou l'interruption progressive du traitement doit être envisagée en cas de développement de ces symptômes.

Manie
Les patients doivent être surveillés régulièrement pour dépister le développement de manie. Patients et soignants doivent être informés que les symptômes de manie peuvent survenir avec ou sans les symptômes des troubles du contrôle des impulsions chez des patients traités par REQUIP-MODUTAB. La réduction de la dose ou l'interruption progressive du traitement doit être envisagée en cas de développement de ces symptômes.

Syndrome malin des neuroleptiques
Des symptômes évoquant un syndrome malin des neuroleptiques ont été signalés lors de l’arrêt brutal d’un traitement dopaminergique. Il est dès lors recommandé de diminuer la posologie progressivement (voir rubrique 4.2).

Transit gastro-intestinal rapide
Les comprimés de REQUIP-MODUTAB sont conçus pour libérer le médicament sur une période de 24 heures. En cas de transit gastro-intestinal rapide, le médicament risque de ne pas être libéré complètement et des résidus médicamenteux peuvent se retrouver dans les selles.

Hypotension
En raison du risque d’hypotension, une surveillance de la tension artérielle est recommandée, en particulier lors de l'instauration du traitement, chez les patients souffrant d'affection cardio-vasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (DAWS)
Des cas de DAWS ont été signalés avec des agonistes de la dopamine, y compris le ropinirole (voir section 4.8). S’il est question d’interrompre le traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, le ropinirole doit être réduit progressivement (voir section 4.2). Des données limitées indiquent que les patients souffrant de troubles du contrôle des impulsions et ceux qui reçoivent une dose quotidienne élevée et/ou des doses cumulées élevées d’agonistes de la dopamine présentent un plus grand risque de développer un DAWS. Les symptômes de sevrage peuvent comprendre l’apathie, l’anxiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur, et ne répondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer et d’arrêter le ropinirole, il convient d'informer les patients des symptômes de sevrage potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la phase de réduction et d’arrêt. En cas de symptômes de sevrage graves et/ou persistants, une réadministration temporaire de ropinirole à la dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Hallucinations
Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patients doivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Excipients

Lactose
Ce médicament contient également du lactose.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Agent colorant jaune orangé
REQUIP-MODUTAB 4 mg comprimés à libération prolongée contient un agent colorant azoïque jaune orangé FCF (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Sodium
Chaque REQUIP-MODUTAB comprimé à libération prolongée (2, 4 et 8 mg) contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Il n'a été observé aucune interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone, nécessitant un ajustement de la posologie de ces médicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole et par conséquent, la prise concomitante de ces médicaments doit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'œstrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive (THS), le traitement par le ropinirole peut être instauré de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourrait être nécessaire, au regard de la réponse clinique, si la THS est arrêtée ou introduite pendant le traitement par le ropinirole.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique (menée avec le ropinirole sous forme de comprimé pelliculé (à libération immédiate) à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) chez des patients parkinsoniens, la ciprofloxacine a augmenté la C_max et l’aire sous la courbe (ASC) du ropinirole, respectivement de 60 % et 84 % avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la dose de ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2, tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens entre le ropinirole (sous forme de comprimé pelliculé (à libération immédiate) à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Par conséquent, lorsqu’un patient arrête ou commence à fumer au cours du traitement par le ropinirole, une adaptation de la posologie pourrait être nécessaire.

Des cas de déséquilibre de l’INR (International Normalized Ratio) ont été rapportés chez les patients recevant des antagonistes de la vitamine K et du ropinirole. Il est nécessaire d’augmenter la surveillance clinique et biologique (INR).

Grossesse
Il n'y a pas de données cliniques pertinentes concernant l’utilisation du ropinirole chez la femme enceinte. Les concentrations du ropinirole peuvent augmenter progressivement pendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l’emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement
Il a été démontré que des substances liées au ropinirole ont été transférées dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas si le ropinirole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.  Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Le ropinirole ne devrait pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.

Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet du ropinirole sur la fertilité humaine.  Dans les études de fertilité sur les rates, des effets ont été observés sur l’implantation mais aucun effet n’a été observé sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

Les patients traités par ropinirole et présentant des hallucinations, de la somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine seront informés de s’abstenir de conduire des véhicules ou d’exercer une activité jusqu'à disparition de ces accès de sommeil récurrents et de la somnolence (par exemple l’utilisation de machines). En effet, une altération de leur vigilance pourrait les exposer ou exposer d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès (voir rubrique 4.4).

Les symptômes d’un surdosage en ropinirole sont liés à son activité dopaminergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitement approprié par des antagonistes dopaminergiques tels que les neuroleptiques ou le métoclopramide.

Classe pharmacothérapeutique : Agoniste dopaminergique, code ATC : N04BC04.

Mécanisme d’action
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson, en stimulant les récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.

Efficacité clinique
Un essai croisé en trois périodes, en double aveugle, en monothérapie, d’une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stade initial de leur maladie, a montré une non-infériorité de REQUIP-MODUTAB comprimés à libération prolongée par rapport à REQUIP comprimés pelliculés (à libération immédiate) sur le critère d’évaluation principal suivant : différence entre les traitements de changement par rapport à l’état initial du score moteur de l’échelle UPDRS - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (une marge de non-infériorité de 3 points au niveau du score moteur de l’échelle UPDRS ayant été définie).
La différence moyenne corrigée entre REQUIP-MODUTAB comprimés à libération prolongée et REQUIP comprimés pelliculés (à libération immédiate), entre l’état initial et la fin de l’étude, a été de -0,7 point (IC_95% [-1,51 ; 0,10], p=0,0842).

Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de la deuxième formulation, il n’y a eu aucune différence du profil de tolérance et moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie (toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d’un palier. Aucun patient n’a nécessité une diminution de la posologie).

Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contre  placebo, d’une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladie de Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa et prenant REQUIP-MODUTAB comprimés à libération prolongée, une supériorité statistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a été démontrée sur le critère d’évaluation principal : modification par rapport à l’état initial de la période « off » à l’éveil (différence moyenne ajustée entre traitements : -1,7 heure (IC_95% [-2,34 ; -1,09]), p<0,0001). Ce résultat a été étayé par les critères secondaires d’efficacité : modification par rapport à l’état initial de la période « on » totale à l’éveil (+1,7 heure (IC_95% [1,06 ; 2,33]), p<0,0001) et de la période « on » totale à l’éveil sans dyskinésies gênantes (+1,5 heure (IC_95% [0,85 ; 2,13]), p<0,0001). Il est à noter qu’il n’y a pas eu d’augmentation par rapport à l’état initial de la période « on » totale à l’éveil avec dyskinésies gênantes ni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items de l’échelle UPDRS.

Etude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque
Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses de 0,5, 1, 2 et 4 mg de ropinirole sous forme de comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.
Les données cliniques disponibles issues de l’étude sur l'intervalle QT ne permettent pas d’indiquer un risque d’allongement de l’intervalle QT pour des doses de ropinirole jusqu’à 4 mg/jour. Le risque d’allongement de l’intervalle QT ne peut être exclu car aucune étude n'a été menée sur l'intervalle QT à des doses allant jusqu’à 24 mg/jour.

Absorption
La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %). Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, les concentrations plasmatiques augmentent lentement, avec une C_max généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane) après administration.
Dans une étude à l’état d’équilibre chez 25 patients parkinsoniens recevant une fois par jour 12 mg de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, un repas riche en graisse augmentait l’exposition systémique du ropinirole, tel qu’illustré par une augmentation moyenne de 20 % de l’ASC et une augmentation moyenne de 44 % de la C_max. Le T_max était retardé de 3,0 heures. Cependant, il est peu probable que ces changements soient cliniquement pertinents (ex. augmentation d’incidence d’effets indésirables).
Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est identique à celle du ropinirole sous forme de comprimé pelliculé (à libération immédiate).

Distribution
La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 - 40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (approximativement 7 l/kg).

Biotransformation
Le ropinirole est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP1A2 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

Elimination
Le ropinirole est éliminé de la circulation systémique moyennant une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 6 heures.  L’augmentation de l’exposition systémique au ropinirole (C_max et aire sous la courbe) est approximativement proportionnelle à la dose dans la fourchette thérapeutique. Aucun changement dans la clairance du ropinirole n’est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée. Après administration de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, la variabilité interindividuelle de la C_max était située entre 30 % et 55 % et celle de l’AUC, entre 40 % et 70 %, à l'état d’équilibre.

Insuffisance rénale
Aucune modification n’a été observée au niveau de la pharmacocinétique du ropinirole chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et en insuffisance rénale légère à modérée.

Chez les patients souffrant d’une pathologie rénale à un stade terminal et sous hémodialyse régulière, la clairance orale du ropinirole est réduite d’environ 30 %. La clairance orale des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 était également réduite respectivement d’environ 80 % et 60 %. C’est pourquoi, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour chez ces patients parkinsoniens (voir rubrique 4.2).

Grossesse
Des changements physiologiques liés à la grossesse (dont une baisse de l’activité des CYP1A2) devraient progressivement conduire à une exposition systémique maternelle accrue au ropinirole (voir également rubrique 4.6).

Toxicité sur la reproduction
Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets sur l’implantation en raison de l’effet hypoprolactinémiant du ropinirole. Il convient de noter que la prolactine n’est pas essentielle pour l’implantation chez l’humain.
L’administration de ropinirole à des rates gestantes à des doses toxiques pour la mère a entraîné une diminution du poids fœtal à 60 mg/kg/jour (ASC moyenne chez les rats est environ 2 fois plus élevée que l’ASC la plus élevée à la Dose Maximale Recommandée chez les Humains (DMRH)), une augmentation de la mortalité fœtale à 90 mg/kg/jour (environ 3 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH) et des malformations des doigts à 150 mg/kg/jour (environ 5 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH). Il n’y a eu aucun effet tératogène chez le rat à 120 mg/kg/jour (environ 4 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH) et aucune indication d’un quelconque effet durant l’organogenèse chez le lapin lorsque le ropinirole était administré seul à la dose de 20 mg/kg (9,5 fois la C_max moyenne humaine à la DMRH).  Néanmoins, chez le lapin, l’administration concomitante de 10 mg/kg de ropinirole (4,8 fois la Cmax moyenne humaine à la DMRH) et de L-dopa par voie orale a induit une augmentation de l’incidence et de la sévérité des malformations des doigts par rapport à l’administration de L-dopa seule.

Toxicologie 
Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Uniquement chez le rat albinos, une dégénérescence rétinienne a été observée dans une étude à long terme à la dose la plus forte (50 mg/kg/jour), probablement liée à une exposition prolongée à la lumière.

Génotoxicité 
Les tests habituels in vitro et in vivo n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Cancérogénèse
Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considérées comme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Pharmacologie de sécurité
Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. L'IC₅₀ est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour). Voir rubrique 5.1.

Noyaux des comprimés à libération prolongée : Hypromellose, huile de ricin hydrogénée, carmellose sodique, povidone (K29-32), maltodextrine, stéarate de magnésium, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, mannitol (E421), oxyde de fer jaune (E172), dibéhénate de glycérol.

REQUIP-MODUTAB 2 mg comprimés à libération prolongée :
Pelliculage : OPADRY rose OY-S-24900 (hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172)).

REQUIP-MODUTAB 4 mg comprimés à libération prolongée :
Pelliculage : OPADRY brun-clair OY-27207 (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, laque aluminique jaune orangé FCF (E110), laque aluminique de carmin d’indigo (E132)).

REQUIP-MODUTAB 8 mg comprimés à libération prolongée :
Pelliculage : OPADRY rouge 03B25227 (hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172))

Sans objet.

Comprimés à 2 mg : 2 ans

Comprimés à 4 mg et 8 mg : 3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.

REQUIP-MODUTAB 2 mg comprimés à libération prolongée :
Boîtes de 28, 42 ou 84 comprimés à libération prolongée en plaquette avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC-Aluminium/Papier)

REQUIP-MODUTAB 4 mg comprimés à libération prolongée :
Boîtes de 28 ou 84 comprimés à libération prolongée en plaquette avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC-Aluminium/Papier)

REQUIP-MODUTAB 8 mg comprimés à libération prolongée :
Boîtes de 28 ou 84 comprimés à libération prolongée en plaquette avec sécurité enfant (PVC/PE/PVdC-Aluminium/Papier)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

Date de première autorisation : 21/04/2008
Date de dernier renouvellement : 22/03/2013