Réactions d’hypersensibilité
Comme avec tous les antibiotiques de type bêta-lactamines, des réactions d'hypersensibilité graves et occasionnellement fatales ont été rapportées. En cas de réactions sévères d'hypersensibilité, le traitement par céfuroxime doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgence adaptées doivent être instaurées.

Avant de commencer le traitement, il est nécessaire de vérifier si le patient a des antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la céfuroxime, à d'autres céphalosporines ou à tout autre type de bêta-lactamines. La prudence s'impose en cas d'administration de céfuroxime chez des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité non sévère à d'autres agents de la famille des bêta-lactamines.

Association à des diurétiques puissants ou des aminosides
L’administration de doses élevées de céphalosporines doit être réalisée avec prudence chez les patients recevant de façon concomitante des diurétiques puissants tels que le furosémide ou les aminosides. Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés lors de l’utilisation de ces associations. La fonction rénale doit être surveillée chez les sujets âgés, ainsi que chez ceux présentant une altération préexistante connue de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Prolifération de micro-organismes non sensibles
L’utilisation de la céfuroxime peut entraîner la prolifération de Candida. Une utilisation prolongée peut également entraîner la prolifération d’autres micro-organismes non sensibles (par exemple, entérocoques et Clostridioides difficile), pouvant nécessiter l’interruption du traitement (voir rubrique 4.8).

Des cas de colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques ont été rapportés avec l’utilisation de la céfuroxime, avec une sévérité pouvant aller de légère à menaçant le pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé en cas de survenue de diarrhées pendant ou après l’administration de céfuroxime (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par céfuroxime et l’administration d’un traitement spécifique pour Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal ne doivent pas être administrés.

Utilisation intracamérulaire et troubles oculaires
Zinacef n’est pas formulé pour une utilisation intracamérulaire. Des cas individuels et en série d’effets indésirables oculaires graves ont été rapportés après l’utilisation intracamérulaire non approuvée de céfuroxime sodique à partir de flacons destinés à une administration par voie intraveineuse/intramusculaire. Il s’agissait notamment d’un œdème maculaire, d’un œdème rétinien, d’un décollement de la rétine, d’une toxicité rétinienne, d’une déficience visuelle, d’une acuité visuelle réduite, d’une vision floue, d’une opacité de la cornée et d’un œdème cornéen.

Infections intra-abdominales
En raison de son spectre d’activité, la céfuroxime n'est pas adaptée au traitement d'infections dues à des bactéries à Gram négatif non fermentaires (voir rubrique 5.1).

Interférence avec les tests diagnostiques
La positivité du test de Coombs associé à l’utilisation de céfuroxime peut interférer avec les tests de compatibilité sanguine (voir rubrique 4.8).

Une légère interférence avec les méthodes basées sur la réduction du cuivre (test de Benedict, de Fehling, Clinitest) peut être observée. Toutefois, ceci ne devrait pas entraîner de résultat faussement positif, comme cela peut se produire avec d’autres céphalosporines.

Etant donné qu’un résultat faussement négatif peut se produire avec les tests utilisant le ferricyanure, il est recommandé d’utiliser la méthode à la glucose oxydase ou à l’hexokinase pour le dosage du taux sanguin/plasmatique de glucose chez les patients recevant de la céfuroxime sodique.

Informations importantes concernant le sodium
750 mg
Ce médicament contient 42 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

1,5 g
Ce médicament contient 83 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 4,15 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La céfuroxime peut entraîner une modification de la flore intestinale, entraînant une diminution de la réabsorption des œstrogènes et donc une diminution de l’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

La céfuroxime est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. L’administration concomitante de probénécide prolonge l'excrétion de l'antibiotique et entraîne un pic sérique élevé.

Médicaments potentiellement néphrotoxiques et diurétiques de l'anse
Les traitements par des doses élevées de céphalosporines doivent faire l'objet d'une attention particulière chez les patients prenant des diurétiques puissants (tels que le furosémide) ou des préparations potentiellement néphrotoxiques (telles que les antibiotiques aminosides), car une altération de la fonction rénale par de telles associations ne peut être exclue.

Autres interactions
Détermination des taux sanguin/plasmatique de glucose : voir rubrique 4.4.
L’utilisation concomitante d’anticoagulants oraux peut entraîner une augmentation de l’« International Normalized Ratio » - Rapport international normalisé (INR).

Grossesse
Les données sur l’utilisation de la céfuroxime chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Zinacef ne doit être prescrit chez la femme enceinte que si le bénéfice est supérieur au risque.

Il a été montré que la céfuroxime traverse le placenta et atteint des niveaux thérapeutiques dans le liquide amniotique et le sang du cordon après administration à la mère d’une dose par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Allaitement
La céfuroxime est faiblement excrétée dans le lait maternel. La survenue d’effets indésirables aux doses thérapeutiques n’est pas attendue, bien qu’un risque de diarrhée et d’infection fongique des muqueuses ne puisse être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s’abstenir du traitement par céfuroxime en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. 

Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de la céfuroxime sodique sur la fertilité humaine. Les études de reproduction chez l’animal n’ont pas montré d’effets sur la fertilité.

Aucune étude sur les effets de la céfuroxime sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Toutefois, sur la base des effets indésirables connus, la céfuroxime n’est pas susceptible d'affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Un surdosage peut entraîner des séquelles neurologiques, incluant une encéphalopathie, des convulsions et un coma. Les symptômes d’un surdosage peuvent survenir si la posologie n’est pas réduite de manière appropriée chez des patients ayant une altération de la fonction rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les taux sériques de céfuroxime peuvent être réduits par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, céphalosporines de deuxième génération, code ATC : J01DC02.

Mécanisme d’action
La céfuroxime inhibe la synthèse de la paroi bactérienne consécutive à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Cela entraîne l’interruption de la biosynthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie, ce qui provoque la lyse et la mort de celle-ci.

Mécanisme de résistance
La résistance bactérienne à la céfuroxime peut être due à un ou plusieurs des mécanismes suivants :

• hydrolyse par des bêta-lactamases incluant (mais non limité à) des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et par les enzymes Amp-C pouvant être induites ou subir une dérépression stable chez certaines espèces bactériennes aérobies à Gram négatif ;
• affinité réduite des protéines de liaison aux pénicillines pour la céfuroxime ;
• imperméabilité de la membrane externe, limitant l’accès de la céfuroxime aux protéines de liaison aux pénicillines dans les bactéries à Gram négatif ;
• pompes d’efflux bactériennes.

Les bactéries ayant une résistance acquise à d'autres céphalosporines injectables sont susceptibles d'être résistantes à la céfuroxime. En fonction du mécanisme de résistance, les bactéries avec une résistance acquise aux pénicillines peuvent présenter une sensibilité réduite ou une résistance à la céfuroxime.

Concentrations critiques de la céfuroxime sodique
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l’"European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing" (EUCAST) sont les suivantes :

Sensibilité microbiologique
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la zone géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations locales concernant les résistances, en particulier pour le traitement d’infections sévères. L'avis d'un expert peut s'avérer nécessaire lorsque le niveau de prévalence locale de la résistance est connu et que l’intérêt de l'agent, au moins dans certains types d'infections, s'avère discutable.

La céfuroxime est habituellement active contre les micro-organismes suivants in vitro.

$ Tous les S. aureus résistants à la méticilline sont résistants à la céfuroxime.

In vitro, des effets au moins additifs et occasionnellement synergiques ont été observés entre les activités de la céfuroxime sodique et les aminosides administrés en association.

Absorption
Après une injection intramusculaire (IM) de céfuroxime à des volontaires sains, les pics moyens de concentrations sériques variaient de 27 à 35 µg/ml pour une dose de 750 mg et de 33 à 40 µg/ml pour une dose de 1 000 mg, et étaient obtenus entre 30 et 60 minutes après administration. Après des doses intraveineuses (IV) de 750 et 1 500 mg, les concentrations sériques étaient approximativement de 50 et 100 µg/ml, respectivement, à 15 minutes.

Après une administration IM et IV, l’ASC et la C_max semblent augmenter de façon linéaire avec l’augmentation de doses uniques dans l’intervalle de 250 à 1 000 mg. Il n’y a eu aucune évidence d’accumulation sérique de céfuroxime chez les volontaires sains après une administration intraveineuse répétée de doses de 1 500 mg toutes les 8 heures.

Distribution
Un taux de liaison aux protéines de 33 à 50 % a été observé, en fonction de la méthodologie utilisée. Le volume de distribution moyen varie entre 9,3 et 15,8 l/1,73 m² après une administration IM ou IV de doses allant de 250 à 1 000 mg. Des concentrations de céfuroxime supérieures aux concentrations minimales inhibitrices pour les organismes pathogènes fréquents peuvent être atteintes dans les amygdales, le tissu sinusal, la muqueuse bronchique, les os, les liquides pleural, articulaire, synovial, interstitiel, la bile, les expectorations/crachats et l’humeur aqueuse. La céfuroxime traverse la barrière hémato-encéphalique en cas d’inflammation des méninges.

Biotransformation
La céfuroxime n’est pas métabolisée.

Elimination
La céfuroxime est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La demi-vie sérique après une injection intramusculaire ou intraveineuse est d’environ 70 minutes. La quasi-totalité de la céfuroxime (de 85 à 90 %) se retrouve dans les urines sous forme inchangée dans les 24 heures suivant l’administration. La majorité de la céfuroxime est excrétée dans les 6 premières heures. La clairance rénale moyenne varie de 114 à 170 ml/min/1,73 m² après une administration IM ou IV de doses allant de 250 à 1 000 mg.

Populations particulières de patients

Sexe
Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la céfuroxime n’a été observée entre les hommes et les femmes après une injection unique en bolus IV de 1 000 mg de céfuroxime sous forme de sel sodique.

Sujets âgés
Après une administration IM ou IV, l’absorption, la distribution et l’élimination de la céfuroxime chez les sujets âgés sont similaires à celles de patients plus jeunes présentant une fonction rénale équivalente. Les sujets âgés étant plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, la posologie de céfuroxime doit être choisie avec précaution, et une surveillance de la fonction rénale peut s'avérer utile (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique
La demi-vie sérique de la céfuroxime s’est avérée considérablement prolongée chez le nouveau-né, en fonction de l’âge gestationnel. Toutefois, chez le nourrisson (âgé de plus de 3 semaines) et chez l’enfant, la demi-vie sérique de 60 à 90 minutes est similaire à celle observée chez l’adulte.

Insuffisance rénale

La céfuroxime est principalement éliminée par les reins. Comme avec tous les antibiotiques de ce type, il est recommandé de réduire la posologie de la céfuroxime afin de compenser une élimination plus lente chez les patients ayant une altération importante de la fonction rénale (à savoir Clcr < 20 ml/minute) (voir rubrique 4.2). La céfuroxime est éliminée efficacement par hémodialyse et par dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique
La céfuroxime étant principalement éliminée par les reins, un dysfonctionnement de la fonction hépatique ne devrait pas modifier la pharmacocinétique de la céfuroxime.

Relation Pharmacocinétique/ Pharmacodynamique
Dans le cas des céphalosporines, il a été démontré que le principal indice PK/PD en corrélation avec l’efficacité in vivo est le pourcentage de l’intervalle d’administration (% T) où la concentration libre reste supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la céfuroxime pour les espèces individuelles cibles (à savoir, % T > CMI).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et toxicologie des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de cancérogénèse n’a été réalisée ; toutefois, aucune donnée ne suggère un potentiel carcinogène.

Chez le rat, l'activité des gamma glutamyl transpeptidases dans l'urine est inhibée par diverses céphalosporines, toutefois le niveau de l'inhibition est moins élevé avec la céfuroxime. Ceci peut se révéler important au niveau des interférences dans les examens de laboratoire chez l’homme.

Aucun.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Poudre sèche
3 ans.

Une fois reconstitué pour l’injection, peut être conservé pendant 5 heures en cas de stockage à moins de 25°C, ou pendant 72 heures en cas de stockage entre 2 et 8°C.

Une fois reconstitué pour la perfusion, peut être conservé pendant 3 heures en cas de stockage à moins de 25°C, ou pendant 72 heures en cas de stockage entre 2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

Flacon en verre incolore, muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d’un opercule en aluminium avec couvercle en plastique rabattable, contenant 750 mg ou 1,5 g de poudre de céfuroxime (sous forme de céfuroxime sodique).

Instructions pour la reconstitution

Tableau 4 : Volumes à ajouter et concentrations, pouvant être utilisés si des doses fractionnées sont nécessaires.

* Solution reconstituée à ajouter à 50 ou 100 ml de liquide de perfusion compatible (voir informations sur la compatibilité ci-dessous).

** Le volume résultant de la solution de céfuroxime dans le milieu de reconstitution est augmenté en raison du facteur de déplacement de la substance médicamenteuse, aboutissant aux concentrations mentionnées en mg/ml.

Compatibilité :
1,5 g de céfuroxime sodique reconstitué avec 15 ml d’eau pour préparations injectables peut être ajouté à du métronidazole injection (500 mg/100 ml).
1,5 g de céfuroxime sodique est compatible avec de l’azlocilline dosée à 1 g (dans 15 ml) ou à 5 g (dans 50 ml).
La céfuroxime sodique (5 mg/ml) diluée dans 5 % m/v ou 10 % m/v de xylitol pour injection peut être utilisée.
La céfuroxime sodique est compatible avec les solutions aqueuses contenant jusqu’à 1 % de chlorhydrate de lidocaïne.

La céfuroxime sodique est compatible avec les liquides de perfusion suivants :
Chlorure de sodium à 0,9 % m/v pour injection BP
Dextrose à 5 % pour injection BP
Chlorure de sodium à 0,18 % m/v avec dextrose à 4 % pour injection BP
Dextrose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 % m/v pour injection BP
Dextrose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 % pour injection
Dextrose à 5 % et chlorure de sodium à 0,225 % pour injection
Dextrose à 10 % pour injection
Sucre inverti à 10 % dans de l’eau pour préparations injectables
Soluté de Ringer pour injection USP
Soluté de lactate de Ringer pour injection USP
Lactate de sodium pour injection M/6
Lactate de sodium composé pour injection BP (solution de Hartmann).

La stabilité de la céfuroxime sodique dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v pour injection BP et dans une solution de dextrose à 5 % pour injection n’est pas affectée par la présence de phosphate d’hydrocortisone sodique.

La céfuroxime sodique s’est également avérée compatible lorsqu'elle a été mélangée à une perfusion IV contenant :
de l’héparine (10 et 50 unités/ml) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v pour injection BP; du chlorure de potassium (10 et 40 mEql) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v pour injection BP.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation :

Zinacef 750 mg poudre pour solution injectable : 04/07/1979
Zinacef 1,5 g poudre pour solution injectable : 04/07/1979

Date de dernier renouvellement : 07/12/2007