Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, un bilan des enzymes hépatiques devra être réalisé régulièrement pendant le traitement notamment en cas de traitement au long cours. En cas d’élévation de celles-ci, le traitement devra être interrompu (voir rubrique 4.2).

Association thérapeutique

En cas d’associations thérapeutiques, il est nécessaire de respecter les résumés des caractéristiques du produit des médicaments impliqués.

Tumeur gastrique maligne

Une réponse symptomatique au pantoprazole peut masquer les symptômes d'une tumeur gastrique maligne et peut retarder le diagnostic. En présence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou méléna) et, lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, une affection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistent malgré un traitement approprié.

Administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase VIH

L’administration concomitante de pantoprazole est déconseillée avec des inhibiteurs de la protéase du VIH, dont l'absorption est dépendante du pH acide intragastrique, tels que l'atazanavir en raison d'une baisse significative de leur biodisponibilité (voir rubrique 4.5).

Influence sur l’absorption de la vitamine B12

Chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison et d’autres situations hypersécrétoires pathologiques nécessitant un traitement au long cours, le pantoprazole, comme tout anti-sécrétoire gastrique, peut diminuer l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo- ou achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l’absorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si des symptômes cliniques sont observés.

Traitement à long terme

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa durée excède 1 an, les patients devront faire l’objet d’une surveillance clinique régulière.

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement avec Pantomed peut conduire à une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales provoquées par des bactéries comme Salmonella et Campylobacter ou C. difficile.

Hypomagnésémie

Des cas rares d’hypomagnésémie sévère ont été rapportés chez des patients traités pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas un an, avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) comme le pantoprazole. Des réactions graves de l'hypomagnésémie telles que fatigue, tétanie, délire, convulsions, vertiges, et arythmies ventriculaires peuvent se produire, pouvant commencer insidieusement et passer ainsi inaperçues. L'hypomagnésémie peut entraîner une hypocalcémie et/ou une hypokaliémie (voir section 4.8). Chez la plupart des patients affectés, la mise en place d’un traitement de substitution par magnésium et l’arrêt de l’IPP ont permis une amélioration de l’hypomagnésémie (et de l'hypocalcémie et/ou l’hypokaliémie associée(s) à une hypomagnésémie).

Pour les patients susceptibles d’être traités au long cours ou dans le cadre de l’association des IPPs à la digoxine ou des médicaments qui peuvent causer une hypomagnésémie (par exemple, les diurétiques), des professionnels de soin doivent envisager de vérifier les niveaux de magnésium, avant l’initiation du traitement par IPP et périodiquement pendant le traitement.

Fracture des os

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier utilisés à fortes doses et dans le cadre d’un traitement au long cours (> 1 an), peuvent légèrement augmenter le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez les sujets âgés ou en présence d'autres facteurs de risque reconnus. Des études observationnelles suggèrent que les Inhibiteurs de la Pompe à Protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Une partie de cette augmentation peut être due à la présence d'autres facteurs de risque. Les patients à risque d'ostéoporose doivent recevoir des soins en accord avec les recommandations de bonnes pratiques cliniques actuelles et doivent avoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Réactions indésirables cutanées sévères (‘severe cutaneous adverse reactions’, SCARs)

Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (SCARs) - dont l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) - susceptibles de menacer le pronostic vital ou d’être fatals, ont été rapportés en association avec le pantoprazole avec une fréquence indéterminée (voir rubrique 4.8).
Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et faire l’objet d’une surveillance rapprochée pour détecter des éventuelles réactions cutanées. Si des signes et des symptômes évoquant ces réactions apparaissent, le pantoprazole devra être arrêté immédiatement et un traitement alternatif devra être envisagé.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter Pantomed. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par Pantomed doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Pantomed contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».

Médicaments dont la pharmacocinétique d'absorption est dépendante du pH

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétion gastrique, le pantoprazole peut interférer avec l'absorption de médicaments pour lesquels le pH gastrique est un facteur déterminant important de la biodisponibilité orale, par exemple les antifongiques azolés, tels que le ketoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et d’autres médicaments comme l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole est déconseillée avec des inhibiteurs de la protéase du VIH dont l’absorption est dépendante du pH acide intragastrique tel que l’atazanavir en raison d’une baissesignificative de leur biodisponibilité (voir rubrique 4.4).

Si la combinaison d’inhibiteurs de protéase du VIH avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée (par ex. la charge virale). Une dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne devrait pas être dépassée. Le dosage de l’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait être ajusté.

Anticoagulants coumarinique (phenprocoumone ou warfarine)

Une administration concomitante de pantoprazole et de warfarine ou de phenprocoumone n'a pas influencé la pharmacocinétique de la warfarine et de la phenprocoumone ni l'INR. Cependant, des cas d'augmentation de l'INR et du temps de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de manière concomitante des IPP et de la warfarine ou de la phenprocoumone. Une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine peut entraîner des saignements anormaux, et même le décès. Les patients traités avec du pantoprazole et de la warfarine ou de la phenprocoumone peuvent nécessiter une surveillance pour détecter une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine.

Méthotrexate

Une augmentation des taux de méthotrexate chez certains patients a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de méthotrexate à forte dose (par exemple 300 mg) avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Par conséquent, dans le contexte où une forte dose de méthotrexate est utilisée, par exemple dans le traitement d’un cancer ou du psoriasis, un arrêt temporaire de la prise de pantoprazole peut être envisagé.

Autres études d’interactions cinétiques

Le pantoprazole est métabolisé au niveau du foie, par le système enzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est la déméthylation par CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennent l’oxydation par CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au cours d’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam, le glibenclamide, la nifédipine et un contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l’ethinyl oestradiol.

Une interaction entre le pantoprazole et d'autres médicaments ou composés, qui sont métabolisés à l'aide du même système enzymatique, ne peut pas être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions cinétiques ont démontré que le pantoprazole n’influe pas sur les substances actives métabolisées par CYP1A2 (comme la caféine, théophylline), CYP2C9 (comme le piroxicam, diclofenac, naproxen), CYP2D6 (comme le métoprolol), CYP2E1 (comme l’éthanol). Le pantoprazole n’interfère pas avec la glycoprotéine P liée à l’absorption du dioxygène.

Il n’existe pas d’interactions avec les anti-acides administrés de manière concomitante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administration concomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromycine, métronidazole, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative n’a été démontrée.

Médicaments qui inhibent ou induisent CYP2C19 :

Les inhibiteurs du CYP2C19 comme la fluvoxamine peuvent augmenter l'exposition systémique au pantoprazole. Une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients traités à long terme avec des doses élevées de pantoprazole, ou ceux présentant une insuffisance hépatique.

Les inducteurs enzymatiques influant sur le CYP2C19 et le CYP3A4, comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent réduire les concentrations plasmatiques des IPPs qui sont métabolisés par ces systèmes enzymatiques.

Interactions du médicament sur les tests en laboratoire

Des cas de résultats faux‑positifs lors de certains tests de dépistage du tétrahydrocannabinol (THC) dans l’urine ont été rapportés chez les patients recevant du pantoprazole. Une méthode alternative de confirmation doit être envisagée pour confirmer les résultats positifs.

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du Pantomed pendant la grossesse.

Allaitement

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passait dans le lait maternel. l n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel mais le passage dans le lait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décision d’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/d’éviter le traitement par Pantomed doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant, et du bénéfice du traitement par Pantomed chez la femme.

Fertilité

Il n’y a aucune preuve de fertilité diminuée suite à l’administration du pantoprazole dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

Pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des effets indésirables, tels que sensations vertigineuses et troubles visuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce type d’effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser des machines.

Les symptômes de surdosage chez l’homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie injectable en deux minutes, ont été bien tolérées. Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n’est pas dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucune recommandation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, à l’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC02

Mécanisme d’action

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion gastrique d’acide chlorhydrique de l’estomac par un blocage spécifique des pompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnement acide des cellules pariétales où il inhibe l’enzyme H+/K+-ATPase, c’est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acide chlorhydrique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en 2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et inhibiteurs des récepteurs H2, le traitement avec le pantoprazole entraîne une réduction de l’acidité de l’estomac et donc une augmentation de la gastrine proportionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation de la gastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l’enzyme située postérieurement au niveau des récepteurs cellulaires, il peut inhiber la sécrétion d’acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus (acétylcholine, histamine, gastrine). L’effet est le même, que le produit soit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Effets pharmacodynamiques

La gastrinémie à jeun augmente sous pantoprazole. Dans la plupart des cas, en traitement de courte durée, les valeurs de gastrinémie ne dépassent pas les limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souvent lors des traitements au long cours. Toutefois, l’augmentation n’est excessive que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentation légère à modérée du nombre de cellules endocrines de l’estomac (cellules ECL) peut être observée dans une minorité de cas, pendant un traitement au long cours (de l’hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d’après les études réalisées jusqu’à présent (voir rubrique 5.3), la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques, tels que décrit chez l’animal n’a pas été observée chez l’être humain.

Au vu des résultats des études portant sur l’animal, il n’est pas possible d’exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniens de la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d’un an par pantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Absorption

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte dès la première dose orale de 40 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en moyenne après 2,5 h et elles sont de l’ordre de 2‑3 µg/ml ; ces valeurs restent constantes après administrations répétées.

La pharmacocinétique ne varie pas après doses uniques ou répétées. Pour des doses allant de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue des comprimés est de 77 %. La prise concomitante de nourriture n’affecte pas l’ASC, ni sur la concentration sérique maximale, et donc la biodisponibilité. Seule la variabilité du délai d’absorption est augmentée par les repas.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98 % environ. Le volume de distribution est d’environ 0,15 l/kg.

Biotransformation

La substance est presque exclusivement métabolisée par le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation de l’enzyme hépatique CYP2C19 sous forme de métabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclut l’oxydation de l’enzyme CYP3A4.

Elimination

La demi-vie d’élimination est d’environ 1 h et la clairance est d’environ 0,1 l/h/kg. Il a été noté quelques cas isolés de sujets chez lesquels l’élimination est retardée. Le pantoprazole se fixant spécifiquement aux pompes à protons des cellules pariétales gastriques, sa demi-vie d’élimination ne rend pas compte de sa durée d’action beaucoup plus prolongée (inhibition de la sécrétion acide).

L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des métabolites du pantoprazole (environ 80 %), le reste étant éliminé dans les fèces. Le principal métabolite retrouvé à la fois dans le sérum et les urines est le déméthylpantoprazole, sous la forme d’un sulfoconjugué. Sa demi-vie d’élimination (environ 1,5 h) n’est pas supérieure à celle du pantoprazole.

Populations particulières

Métaboliseurs pauvres
Environ 3% de la population Européenne présente un déficit de fonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs pauvres ». Chez ces individus, les métabolites du pantoprazole sont principalement catalysés par l’enzyme CYP3A4. Après administration d’une dose unique de 40 mg pantoprazole, l’allongement moyen de la concentration plasmique était environ six fois supérieur chez les « métaboliseurs pauvres » comparativement aux sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs ultra-rapide »). La concentration plasmique maximale augmentait d’environ 60 %. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie de pantoprazole.

Insuffisance rénale
Aucune diminution de la dose n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux (y compris les patients dialysés). Comme chez les sujets sains, la demi-vie d’élimination est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2 ‑ 3h), l’excrétion reste rapide et aucune accumulation n’est donc observée.

Insuffisance hépathique
Chez le cirrhotique (classes A et B de Child), malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 7 à 9 h et l’augmentation de l’ASC d’un facteur de 5 à 7, la concentration sérique maximale n’est que légèrement augmentée d’un facteur de 1,5 par rapport au sujet sain.

Sujets âgés
Une légère augmentation de l’ASC et de la C_max observée chez les sujets âgés comparativement aux sujets jeunes n’a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique
Après administration orale d’une dose unique de 20 ou 40 mg de pantoprazole à des enfants âgés de
5 à 16 ans, les valeurs de l’ASC et la C_max se sont révélées similaires à celles observées chez l’adulte.

Après administration I.V. unique d’une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n’a pas été observé de corrélation significative entre la clairance et l’âge ou le poids. L’ASC et le volume de distribution étaient conformes aux données observées chez l’adulte.

Les données non cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulier chez l’homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicité par administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sont apparues des néoplasies neuroendocriniennes. De plus, des papillomes des cellules squameuses sont apparus dans l’estomac antérieur du rat. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l’on peut conclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’élévation massive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long termes portant sur de fortes doses. Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, une augmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat et chez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolisme hépatique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde a été notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg). L’apparition de ces néoplasies est associée aux modifications induites par le pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chez le rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effet sur la glande thyroïde n’est attendu.

Dans une étude de reproduction péri‑postnatale visant à évaluer le développement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observés sur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéral moyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (C_max) environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin de la phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre les groupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversibles après une période de récupération sans médicament. L’augmentation de la mortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encore sevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissons jusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la population pédiatrique n’est pas claire. Une étude péri‑postnatale antérieure menée chez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effet indésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kg utilisée dans cette étude. Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité ou d’effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et s’avère aller en augmentant avec l’avancement de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chez le foetus est brièvement augmentée avant la naissance.

Noyau
Carbonate de sodium, anhydre
Mannitol (E421)
Crospovidone
Povidone K90
Stéarate de calcium

Enrobage
Hypromellose
Povidone K25
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Propylène glycol (E1520)
Copolymère acide méthacrylique - acrylate d’éthyle (1:1)
Polysorbate 80
Laurylsulphate de sodium
Citrate de triéthyle

Encre d’impression
Gomme laque
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Solution d’ammoniaque, concentrée

Sans objet.

Plaquettes
3 ans

Flacons
Non ouvert : 3 ans
Après première ouverture : 100 jours

Pas de précautions particulières de conservation.

Flacons (flacon en HDPE avec une fermeture en LDPE) et plaquettes (plaquettes Alu/Alu sans renforcement en carton et plaquettes Alu/Alu avec renforcement en carton (plaquettes fournies dans un étui en forme de portefeuille)).

Emballages de          7  comprimés gastro-résistants
          10  comprimés gastro-résistants
          14  comprimés gastro-résistants
          15  comprimés gastro-résistants
          24  comprimés gastro-résistants
          28  comprimés gastro-résistants
          30  comprimés gastro-résistants
          48  comprimés gastro-résistants
          49  comprimés gastro-résistants
          56  comprimés gastro-résistants
          60  comprimés gastro-résistants
          84  comprimés gastro-résistants
          90  comprimés gastro-résistants
          98  comprimés gastro-résistants
           98 (2x49)  comprimés gastro-résistants
        100  comprimés gastro-résistants
        112  comprimés gastro-résistants (uniquement en plaquettes)
        168  comprimés gastro-résistants (uniquement en plaquettes)

Emballage hospitalier avec      50  comprimés gastro-résistants
          90  comprimés gastro-résistants
        100  comprimés gastro-résistants
        140  comprimés gastro-résistants

50 (50x1) comprimés gastro-résistants (uniquement en plaquettes)

                140 (10x14) comprimés gastro-résistants
                150 (10x15) comprimés gastro-résistants
         500  comprimés gastro-résistants (uniquement en plaquettes)
               700 (5x140) comprimés gastro-résistants

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 26/05/2008
Date de dernier renouvellement : 22/12/2013