La prise en charge thérapeutique de l’asthme est habituellement graduelle.

Serevent Evohaler ne doit pas être utilisé (et ne suffit pas) en tant que premier traitement de l'asthme.

Serevent Evohaler ne remplace pas les corticostéroïdes par voie orale ou inhalée dans l’asthme.  Son utilisation doit leur être complémentaire.  Il convient d’avertir le patient asthmatique que la corticothérapie ne doit être ni interrompue ni diminuée sans avis médical, même s’il ressent une amélioration de son état clinique sous salmétérol.

Une augmentation de l’utilisation de bronchodilatateurs de courte durée d’action pour traiter les symptômes de l’asthme est le signe d’une détérioration du contrôle de la maladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin.

Bien que Serevent Evohaler puisse être introduit en tant que traitement adjuvant lorsque les corticostéroïdes à inhaler ne permettent pas de contrôler efficacement les symptômes asthmatiques, il ne peut pas être instauré pendant une crise d'asthme aiguë ni en cas d'aggravation importante ou aiguë de l'asthme.

Des effets indésirables sévères de nature asthmatique et des exacerbations peuvent être observés sous traitement par Serevent Evohaler.  S'il n'y a pas d'amélioration des symptômes asthmatiques ou si ceux-ci s'aggravent après l'instauration de Serevent Evohaler, il faut demander aux patients de poursuivre le traitement mais de consulter un médecin.

Une détérioration soudaine et progressive du contrôle de l’asthme peut mettre en jeu le pronostic vital et un bilan médical urgent du patient est nécessaire.  Il conviendra alors d’envisager une augmentation de la corticothérapie.  Dans ces circonstances, une surveillance quotidienne du débit expiratoire de pointe peut être indiquée.  Pour le traitement de fond de l’asthme, Serevent Evohaler ne doit être prescrit qu’en association avec des corticostéroïdes par voie inhalée ou orale. Le traitement de fond de l’asthme ne doit pas reposer uniquement, ou principalement, sur les bronchodilatateurs d’action prolongée (voir rubrique 4.1).

Lorsque les symptômes asthmatiques sont contrôlés, on peut envisager une réduction progressive de la dose de Serevent Evohaler.  Pendant la phase de diminution progressive du médicament, il est important de prévoir un examen régulier des patients.  La dose à utiliser est la dose efficace la plus faible de Serevent Evohaler.

Bronchospasme paradoxal
Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peut se déclarer ; il se traduit par une intensification immédiate des sifflements respiratoires et une chute du débit expiratoire de pointe (DEP), suite à l’inhalation du médicament.  Cette symptomatologie requiert un traitement immédiat par bronchodilatateur d’action rapide.  Il conviendra d’interrompre immédiatement l’utilisation de Serevent Evohaler, d’évaluer le patient, et de prescrire une autre thérapeutique si nécessaire (voir rubrique 4.8)

Les effets indésirables pharmacologiques des bêta-₂ mimétiques, tels que tremblements, palpitations subjectives et céphalées, ont été rapportés, mais ils sont généralement transitoires et s'atténuent lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 4.8).

Effets cardiovasculaires
Des effets cardiovasculaires, tels que des augmentations de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque, sont observés peu fréquemment avec tous les médicaments sympathomimétiques, particulièrement lorsqu'ils sont utilisés à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Par conséquent, Serevent Evohaler doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une affection cardiovasculaire préexistante.

Thyréotoxicose
Serevent Evohaler doit être administré avec prudence chez les patients atteints de thyréotoxicose.

Glycémie
De très rares augmentations de la glycémie ont été rapportées (voir rubrique 4.8) ; ce facteur sera pris en compte lors de la prescription de ce médicament aux patients ayant des antécédents de diabète.

Hypokaliémie
Les bêta₂-mimétiques peuvent être à l’origine d’une hypokaliémie susceptible d’entraîner des conséquences graves.  Une prudence particulière s’impose en cas d’asthme aigu grave, car cet effet peut être potentialisé par l’hypoxie et les traitements simultanés par dérivés de la xanthine, corticostéroïdes et diurétiques.  Dans ces conditions, une surveillance de la kaliémie sera nécessaire.

Evènements de type respiratoire
Les données issues d'une grande étude clinique (l'étude Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) semblent indiquer que les afro-américains présentent un risque plus élevé d'événements respiratoires sévères et même de mortalité sous salmétérol que sous placebo (voir rubrique 5.1).  On ignore si ceci est lié à des facteurs pharmacogénétiques ou à d'autres facteurs. On demandera dès lors aux patients qui ont des ancêtres africains ou afro-antillais de poursuivre le traitement mais de consulter un médecin si les symptômes asthmatiques ne s’améliorent pas ou si ceux-ci s'aggravent après l'introduction de Serevent Evohaler.

Kétoconazole
L’utilisation concomitante de kétoconazole systémique augmente significativement l’exposition systémique au salmétérol. Ceci peut entraîner une augmentation de l’incidence des effets systémiques (par exemple un allongement de l’intervalle QTc et des palpitations). Un traitement concomitant par le kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit dès lors être évité sauf si les avantages l’emportent sur le risque potentiellement accru d’effets secondaires systémiques du traitement par le salmétérol (voir rubrique 4.5).

Technique d’inhalation
Il convient d’informer les patients sur les modalités de fonctionnement de leur aérosol doseur, et de vérifier leur technique afin de permettre un transfert optimal du médicament inhalé jusqu’aux poumons.

L’absorption systémique s’effectuant majoritairement au niveau des poumons, l’utilisation d’une chambre d’inhalation avec le flacon pressurisé est susceptible d’altérer le transfert du médicament jusqu’aux poumons.  Ceci peut éventuellement augmenter le risque d’effets indésirables systémiques et un ajustement de la posologie sera peut-être nécessaire.

Les bêtabloquants peuvent diminuer ou s’opposer aux effets du salmétérol. Les bêtabloquants, sélectifs ou non, sont à éviter chez les patients asthmatiques, sauf nécessité absolue.

Les bêta₂-mimétiques peuvent être à l’origine d’une hypokaliémie susceptible d’entraîner des conséquences graves.  Une prudence particulière s’impose en cas d’asthme aigu grave, car cet effet peut être potentialisé par les traitements simultanés par dérivés de la xanthine, corticostéroïdes et diurétiques.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’administration simultanée de kétoconazole (400 mg per os, une fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée, 2 fois par jour) à 15 sujets en bonne santé pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative de l’exposition systémique au salmétérol (C_max multipliée par 1,4 et ASC multipliée par 15). Ceci peut entraîner une augmentation de l’incidence d’autres effets systémiques d’un traitement  par le salmétérol (par exemple un allongement de l’intervalle QTc et des palpitations) par rapport à un traitement par le salmétérol ou le kétoconazole uniquement (voir rubrique 4.4).

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L’administration simultanée du kétoconazole n’a pas allongé le temps de demi-vie d’élimination du salmétérol ou augmenté l’accumulation du salmétérol en cas d’administration répétée.

L’administration simultanée de kétoconazole doit être évitée, sauf si les avantages l’emportent sur le risque potentiellement accru d’effets secondaires systémiques du traitement par le salmétérol. Le risque d’interaction avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, la télithromycine, le ritonavir)  est probablement similaire.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4
L’administration simultanée d’érythromycine (500 mg per os, 3 fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée, 2 fois par jour) à 15 sujets en bonne santé pendant 6 jours a entraîné une légère augmentation, statistiquement non significative, de l’exposition au salmétérol (Multiplication par 1,4 de la C_max et par 1,2 de l’ASC). L’administration simultanée de l’érythromycine ne s’est accompagnée d’aucun effet indésirable grave.

Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique, pour le fœtus ou le nouveau-né de salmétérol.

Les études de toxicité sur la reproduction chez l’animal ne semblent pas indiquer d’effets nocifs directs ou indirects, à l’exception de preuves de quelques effets délétères pour le fœtus à des doses très élevés (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du Serevent Evohaler pendant la grossesse.

Allaitement
Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal montrent que le salmétérol passe dans le lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

Un choix devra être fait quant à l’arrêt de l’allaitement ou à l’arrêt/l’abstention d’un traitement par Serevent Evohaler, tenant compte des avantages de l’allaitement maternel pour l’enfant et des avantages du traitement pour la mère.

Des études sur le HFA-134a n’ont mis en évidence aucun effet sur les performances de reproduction et la lactation chez le rat adulte et deux génération successives de rats, ni sur le développement fœtal chez le rat et le lapin.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Signes et symptômes
Les signes et symptômes du surdosage de salmétérol sont ceux typiques d'une stimulation excessive par des bêta₂-mimétiques, incluant étourdissements; augmentation de la pression artérielle systolique; tremblements, céphalées et tachycardie. En outre, il existe un risque d'hypokaliémie, nécessitant la surveillance des taux sériques de potassium. Un supplément potassique doit être envisagé.

Traitement
En cas de surdosage, administrer au patient un traitement de soutien, associé à une surveillance appropriée si nécessaire. Pour le reste, la prise en charge sera basée sur les indications cliniques ou sur les recommandations du Centre Antipoison, le cas échéant.

Classe pharmacothérapeutique :  Agoniste sélectif bêta₂-adrénergique.

Code ATC :  R03AC12.

Le salmétérol est un agoniste sélectif des bêta₂-adrénorécepteurs, d’action prolongée (12 heures). La molécule présente une longue chaîne latérale qui se lie à l’« exo-site » du récepteur.

En raison de ses propriétés pharmacologiques, le salmétérol a un effet protecteur plus efficace contre la bronchoconstriction induite par l’histamine, et provoque une bronchodilatation plus prolongée (au moins 12 heures), que les bêta2-mimétiques traditionnels de courte durée d’action, administrés aux posologies recommandées.  Chez l’humain, le salmétérol inhibe la phase précoce et tardive de la réaction à l’allergène inhalé ; cet effet persiste plus de 30 heures après une seule dose, alors que l’action bronchodilatatrice n’est plus observée.  On constate également une atténuation de l’hyperréactivité bronchique suite à une seule dose de salmétérol.  Ces propriétés indiquent que cette molécule, outre son effet bronchodilatateur, possède une activité supplémentaire, mais sa signification clinique n’a pas encore été établie.  Ce mécanisme diffère de l’effet anti-inflammatoire des corticostéroïdes, dont l’administration ne sera pas interrompue ou diminuée suite à la prescription du salmétérol.

Des études ont évalué le rôle du salmétérol dans le traitement des pathologies associées à la BPCO ; elles ont montré que ce médicament atténue les symptômes et améliore la fonction pulmonaire et la qualité de vie. 

Etudes cliniques menées dans l’asthme :

L'étude Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

L'étude SMART était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à groupes parallèles, d’une durée de 28 semaines, réalisée aux Etats-Unis. Au cours de cette étude, 13 176 patients ont reçu par randomisation du salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13179 patients du placebo en plus de leur traitement antiasthmatique habituel.  Les patients inscrits dans l’étude avaient au moins 12 ans, étaient asthmatiques et étaient sous traitement antiasthmatique (à l’exception de bêtamimétiques à longue durée d’action).  Le corticoïde à inhaler utilisé à l'entrée dans l'étude était noté, mais n'était pas un critère de participation à l'étude.  Le critère d'évaluation principal de l'étude SMART était la combinaison du nombre de décès d’origine respiratoire et du nombre d’événements respiratoires mettant la vie en danger.

Principaux résultats de l'étude SMART: critère d'évaluation principal

(Le risque indiqué en gras a atteint la signification statistique au niveau de confiance de 95%.)

Principaux résultats de l'étude SMART en fonction de l'utilisation de corticoïdes à inhaler au départ : critères d'évaluation secondaires

(*=n'a pas pu être calculé en raison de l’absence d'événements dans le groupe placebo. Le risque indiqué en gras est statistiquement significatif au niveau de confiance de 95%.  Les critères d'évaluation secondaires dans le tableau ci-dessus ont atteint la signification statistique pour l'ensemble de la population.)  Les critères d'évaluation secondaires « combinaison des décès toutes causes confondues et des événements mettant la vie en danger » ou « hospitalisations toutes causes confondues » n'ont pas atteint la signification statistique pour l'ensemble de la population.

Etudes cliniques menées dans la BPCO :

Etude TORCH

L’étude TORCH est une étude de 3 ans, qui a évalué l’effet d’un  traitement par Seretide Diskus 50/500 microgrammes administré 2 fois par jour, par salmétérol Diskus 50 microgrammes administré 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) Diskus 500 microgrammes administré  2 fois par jour ou par placebo sur la mortalité toutes causes confondues chez des patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO, avec un VEMS de départ (avant bronchodilatateur) <60% des valeurs normales prédites ont été randomisés pour recevoir un traitement en double-aveugle. Au cours de l’étude, les patients étaient autorisés à utiliser leur traitement habituel pour la BPCO, à l’exception d’autres corticoïdes en inhalation, de bronchodilatateurs de longue durée d’action et de corticoïdes systémiques à long terme. L’état de survie à 3 ans a été vérifié pour tous les patients, indépendamment de l’abandon ou non du médicament à l’essai. Le critère d’évaluation principal était la réduction de la mortalité toutes causes confondues à 3 ans sous Seretide versus placebo. 

Une tendance vers une meilleure survie a été observée chez les personnes traitées avec le Seretide comparé au placebo sur une période de 3 ans, celle-ci n’atteint cependant pas le niveau statistiquement significatif du p≤0,05.
Le pourcentage de patients qui sont décédés durant les 3 ans de causes liées à la BPCO était de 6,0% pour le placebo, de 6,1% pour le salmétérol, de 6,9% pour le FP et de 4,7% pour le Seretide.

La quantité moyenne d’exacerbations modérées à sévères par année était significativement réduite avec le Seretide, comparée au salmétérol, au propionate de fluticasone et au placebo (taux moyen de 0,85 dans le groupe Seretide, comparé à 0,97 dans le groupe salmétérol, à 0,93 dans le groupe propionate de fluticasone et à 1,13 dans le groupe placebo).
Ce qui se traduit par une réduction des taux d’exacerbations modérées à sévères de 25% avec le Seretide (IC à 95% : 19% à 31%, p<0,001) par rapport au placebo, de 12% par rapport au salmétérol (IC à 95% : 5% à 19%, p=0,002) et de 9% par rapport au propionate de fluticasone (IC à 95% : 1% à 16%, p=0,024).  Le salmétérol et le propionate de fluticasone ont diminué significativement les taux d’exacerbation par rapport au placebo, respectivement de 15% (IC à 95% : 7% à 22%, p<0,001) et de 18% (IC à 95% : 11% à 24%, p<0,001).

La qualité de vie liée à la santé, mesurée par le questionnaire respiratoire de Saint Georges (SGRQ) était améliorée par tous les traitements actifs, par rapport au placebo. L’amélioration moyenne, sur 3 ans était de -3,1 unités pour Seretide par rapport au placebo (IC à 95% : -4,1 à -2,1; p<0,001) contre  -2,2 unités pour le salmétérol (p<0,001) et contre ‑1,2 unités pour le FP (p=0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement significative.

On estime que la probabilité à 3 ans de développer une pneumonie en tant qu’évènement indésirable est de 12,3% pour le placebo, de 13,3% pour le salmétérol, de 18,3% pour le propionate de fluticasone et de 19,6% pour le Seretide (risque relatif exprimé en Hazard Ratio (HR) pour Seretide versus placebo : 1,64 ; IC à 95% : 1,33 à 2,01 ; p<0,001).  Il n’y avait pas d’augmentation de la mortalité liée à la pneumonie. En ce qui concerne les cas de décès sous traitement que l’on a jugés être dus principalement à la pneumonie, il y a en eu 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour le Seretide. Il n’y a pas eu de différence significative au niveau du risque de fractures osseuses (5,1% pour le placebo ; 5,1% pour le salmétérol ; 5,4% pour le propionate de fluticasone et 6,3% pour le Seretide ; risque relatif exprimé en Hazard Ratio (HR) pour le Seretide versus placebo: 1,22 ; IC à 95% : 0,87 à 1,72 ; p = 0,248).

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés aux effets thérapeutiques.  De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée, en raison des difficultés techniques associées au dosage de la substance active dans le plasma, les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques étant très faibles (environ 200 picogrammes/ml maximum).

Les seules données issues d’études animales qui soient pertinentes par rapport à l’utilisation clinique du produit concernent les effets associés à une activité pharmacologique exacerbée.

Au cours des études de reproduction et de toxicité du développement, aucun effet du xinafoate de salmétérol  n’a été constaté chez le rat.  Chez le lapin, une toxicité embryofoetale caractéristique des bêta-₂ mimétiques (fentes palatines, ouverture précoce des paupières, fusion des sternèbres et retard de l’ossification fronto-crânienne) a eu lieu aux doses élevées (environ 20 fois la dose journalière maximale recommandée chez l’humain, selon la comparaison des ASC).

Aucun effet du xinafoate de salmétérol n’a été constaté au cours d’études de génotoxicité.

Aucun effet toxique du norflurane, gaz propulseur sans CFC, n’a été mis en évidence lors d’expérimentations chez de nombreuses espèces animales, suite à l’exposition quotidienne au gaz pendant des périodes allant jusqu’à deux ans, à des concentrations très élevée de vapeur nettement supérieures à celles que sont susceptibles de connaître les patients. En particulier, aucun effet sur les performances de reproduction et le développement embryo-foetal n’a été relevé.

Norflurane (HFA 134a), gaz propulseur hydrofluoroalcane (non chlorofluorocarbone)

Sans objet.

2 ans.

Replacez fermement le capuchon sur l’embout buccal jusqu’au déclic.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 C.

Récipient sous pression.  Ne pas exposer à une température supérieure à 50 C. Ne pas percer, endommager ou brûler, même si le flacon paraît vide.

La suspension est contenue dans un flacon pressurisé de 8 ml (alliage d’aluminium) à paroi interne laquée, muni d’une valve doseuse qui assure l’herméticité du récipient.  Ce flacon est inséré dans un boîtier en plastique, muni d’un embout buccal atomiseur et d’un capuchon anti-poussière.  Un récipient pressurisé délivre 120 doses.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 04/12/2006
Date de dernier renouvellement : 06/07/2011