Troubles neurologiques
Des troubles extrapyramidaux peuvent survenir, en particulier chez l’enfant et l’adulte jeune, et/ou quand des doses élevées sont utilisées. Ces réactions surviennent, en général, en début de traitement et peuvent apparaître après une seule administration. En cas d’apparition de ces symptômes extrapyramidaux, il convient d’arrêter immédiatement le métoclopramide. Ces effets sont, en général, complètement réversibles après l’arrêt du traitement, mais peuvent nécessiter un traitement symptomatique (benzodiazépines chez l’enfant, et/ou antiparkinsoniens anticholinergiques chez l’adulte).
Un intervalle d’au moins six heures doit être respecté entre chaque prise (voir rubrique 4.2), même en cas de vomissements ou de rejet de la dose, afin d’éviter un surdosage.
Le traitement prolongé par métoclopramide peut entraîner des dyskinésies tardives, potentiellement irréversibles en particulier chez le sujet âgé. La durée de traitement ne doit pas être supérieure à 3 mois en raison du risque de dyskinésie tardive (voir rubrique 4.8). En cas d’apparition de signes cliniques de dyskinésie tardive, le traitement doit être arrêté.
Un syndrome malin des neuroleptiques a été décrit avec le métoclopramide en association avec des neuroleptiques ou en monothérapie (voir rubrique 4.8). Le métoclopramide doit être arrêté immédiatement en cas de survenue de symptômes de syndrome malin des neuroleptiques et un traitement approprié doit être mis en œuvre.
Une attention particulière sera portée chez les patients ayant des pathologies neurologiques sous-jacentes et chez les patients traités par d’autres médicaments ayant une action centrale (voir rubrique 4.3).
Les symptômes de la maladie de Parkinson peuvent également être exacerbés par le métoclopramide.

Methémoglobinémie
Des cas de méthémoglobinémie, pouvant être dus à un déficit en NADH cytochrome-b5 réductase, ont été rapportés. Dans ce cas, le traitement doit être arrêté immédiatement et définitivement, et les mesures appropriées doivent être prises (tel que le traitement par le bleu de méthylène).

Troubles cardiaques
Des effets indésirables cardiovasculaires graves incluant des cas de bradycardie sévère, de collapsus cardio-vasculaire, d’arrêt cardiaque et d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés lors de l’administration de métoclopramide par voie injectable, en particulier par voie intraveineuse (voir rubrique 4.8). 

Le métoclopramide doit être administré avec précaution, en particulier par voie intraveineuse chez les sujets âgés, les patients ayant des troubles de la conduction cardiaque (incluant un allongement de l’intervalle QT), les patients présentant un déséquilibre de la balance électrolytique, une bradycardie et ceux prenant d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.
L’injection intraveineuse doit se faire sous forme de bolus lent (sur une durée d’au moins 3 minutes) afin de réduire le risque d’effets indésirables (ex : hypotension artérielle, akathisie).

Insuffisance rénale et hépatique
En cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère, il est recommandé de diminuer la posologie (voir rubrique 4.2).
A cause de la présence de lactose dans Primperan 10 mg comprimés, la prise de cette forme pharmaceutique sera évitée chez des personnes souffrant d’une intolérance héréditaire rare au galactose, d’un déficit en Lapp lactase ou du syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

A cause de la présence de parahydroxybenzoates dans Primperan solution buvable, cette forme pharmaceutique peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Primperan solution buvable contient du cyclamate de sodium, du saccharinate sodique et d’éthanol
Ce médicament contient 4,9 mg d’alcool (éthanol) par ml, équivalent à 0,49% p/v. La quantité en ml dans ce médicament équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.

Associations contre-indiquées
Antagonisme réciproque entre les agonistes dopaminergiques ou la lévodopa et le métoclopramide (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du métoclopramide.
Associations à prendre en compte
En raison de l’effet prokinétique du métoclopramide, l’absorption de certains médicaments peut être modifiée.
Anticholinergiques et dérivés morphiniques
Antagonisme réciproque entre les anticholinergiques et dérivés morphiniques et le métoclopramide sur la motricité digestive.

Dépresseurs du système nerveux central (dérivés morphiniques, anxiolytiques, antihistaminiques sédatifs H1, antidépresseurs sédatifs, barbituriques, clonidine et apparentés)
Addition des effets sédatifs des dépresseurs du système nerveux central et du métoclopramide.
Neuroleptiques
Risque d’addition des effets sur la survenue de troubles extrapyramidaux.
Médicaments sérotoninergiques
Augmentation du risque de syndrome sérotoninergique en cas d’association avec les médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS.

Digoxine
Le métoclopramide peut diminuer la biodisponibilté de la digoxine. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de la digoxine est nécessaire.
Ciclosporine
Le métoclopramide augmente la biodisponibilté de la ciclosporine (Cmax augmentée de 46% et exposition systémique augmentée de 22%). Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de la ciclosporine est nécessaire. La conséquence clinique est incertaine.
Mivacurium and suxaméthonium
L’injection de métoclopramide peut prolonger la durée du blocage neuromusculaire, par inhibition de la cholinestérase plasmatique.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6
Augmentation des paramètres d’exposition au métoclopramide en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels que la fluoxétine et la paroxétine. Bien que la pertinence clinique soit inconnue, une surveillance des effets indésirables est requise.

Rifampicine :
Dans une étude publiée menée chez 12 volontaires sains, l’administration de 600 mg de rifampicine pendant 6 jours a entraîné une diminution de l’exposition plasmique au métoclopramide (aire sous la courbe, ASC) et de la concentration maximale (Cmax) de 68 % et 35 %, respectivement. Bien que la signification clinique est incertaine, lorsque le métoclopramide est associé à la rifampicine, ou à d’autres inducteurs puissants (p. ex., carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), les patients doivent être surveillés pour toute absence d’effet antiémétique.

Grossesse
Un nombre important de données chez la femme enceinte (plus de 1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni foetotoxique. Le métoclopramide peut être utilisé au cours de la grossesse si nécessaire. Pour des raisons pharmacologiques (par analogie avec d’autres neuroleptiques), si le métoclopramide est administré en fin de grossesse, un syndrome extrapyramidal néonatal ne peut être exclu. Le métoclopramide doit être évité en fin de grossesse. S’il est utilisé, une surveillance du nouveau-né doit être mise en œuvre.

Allaitement
Le métoclopramide passe faiblement dans le lait maternel. Des effets indésirables chez le nouveau-né allaité ne peuvent être exclus. Par conséquent, le métoclopramide n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Une interruption du traitement pendant l’allaitement doit être envisagé.

Le métoclopramide peut entraîner une somnolence, des étourdissements, une dyskinésie et des dystonies qui peuvent affecter la vision et également interférer avec la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Symptômes
Des symptômes extrapyramidaux, une somnolence, des troubles de la conscience, une confusion, des hallucinations, voire un arrêt cardio-respiratoire peuvent survenir.
Conduite à tenir
En cas de symptômes extrapyramidaux liés ou non à un surdosage, le traitement est uniquement symptomatique (benzodiazépines chez l'enfant, et/ou antiparkinsoniens anticholinergiques chez l'adulte).
Un traitement symptomatique et une surveillance continue des fonctions cardiovasculaire et respiratoire doivent être mis en œuvre en fonction de l’état clinique.

Code ATC : A03 FA 01
Classe pharmacothérapeutique : médicament agissant sur la motricité du tube digestif.

Le principe actif du Primperan est le métoclopramide qui est un benzamide substitué.

Le Primperan augmente les contractions gastriques antrales, il relâche le sphincter pylorique et augmente le péristaltisme du duodénum et du jéjunum. Ceci provoque la vidange gastrique et une augmentation du transit intestinal.

Le Primperan augmente le tonus du sphincter oesophagien inférieur et a donc une action favorable sur le reflux gastro-oesophagien.

Le Primperan n'a aucune action stimulante sur les sécrétions gastrique, biliaire et pancréatique.

Le Primperan a également une excellente action antiémétique.

Absorption :
Comprimés : après administration orale, le métoclopramide est absorbé rapidement et presque complètement. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 30 minutes à 2 heures. Compte tenu du métabolisme de premier passage rapide à travers le foie, la biodisponibilité peut présenter de grandes différences d’une personne à l’autre, allant de 32 % à 100 % de la dose.

Distribution :
Le métoclopramide est distribué rapidement dans les tissus ; le volume de distribution varie de 2,2 à 3,4 l/kg. 13 à 40 % sont liés aux protéines plasmatiques.

Élimination :
L’élimination a lieu en deux phases, la demi-vie terminale étant de 2 à 6 heures. L’excrétion est urinaire. Environ 85 % de la dose est excrété dans les 72 heures : 20 % sous la forme de métoclopramide et le reste sous la forme de sulfate ou de conjugués glucuroniques ou sous la forme d’autres métabolites. Environ 5% sont excrétés dans les selles via la bile.
Une grande partie du métoclopramide est excrétée dans le lait maternel.

Groupes de patients particuliers :

Insuffisance rénale
La clairance du métoclopramide est diminuée jusqu’à 70% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, alors que la demi-vie d’élimination plasmatique est augmentée (environ 10 heures pour une clairance de la créatinine de 10-50 mL/minute et de 15 heures pour une clairance de la créatinine <10 mL/minute).

Insuffisance hépatique
Une accumulation du métoclopramide a été observée chez les patients présentant une cirrhose hépatique, associée à une diminution de 50% de la clairance plasmatique.

Métaboliseurs lents du CYP2D6
L’élimination du métoclopramide peut être ralentie chez les patients métaboliseurs faibles du CYP2D6 (par rapport aux patients métaboliseurs intermédiaires, étendus ou ultra-rapides du CYP2D6), ce qui peut augmenter le risque de troubles extrapyramidaux du métoclopramide (voir 4.8 Effets indésirables).

Les études de sécurité précliniques ne montrent aucun danger particulier pour les personnes non concernées par ce qui précède. Des études pharmacologiques de sécurité ainsi que des études portant sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité sur la reproduction l’ont démontré.

Comprimés:
Lactose – Cellulose microcristalline – Amidon de maïs – Silice colloïdale anhydre – Stéarate de magnésium

Solution buvable:
Hydroxyéthylcellulose – Cyclamate de sodium – Saccharinate sodique – Parahydroxybenzoate de méthyle – Parahydroxybenzoate de propyle – Acide citrique – Arôme abricot Arôme orange (contient de l’éthanol) – Eau purifiée.

Solution injectable 10 mg:
Chlorure de sodium – Eau pour préparations injectables.

Sans objet.

Primperan 10 mg comprimés : 3 ans
Primperan 5 mg/5 ml solution buvable : 30 mois / Après ouverture, la solution buvable se conserve encore 15 jours. 
Primperan 10 mg/2 ml solution injectable : 3 ans.

Primperan 10 mg comprimés : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Primperan 5 mg/5 ml solution buvable : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler
Primperan 10 mg/2 ml solution injectable : Pas de précautions particulières de conservation. A conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Comprimés :  boîtes de 30 et de 40 comprimés à 10 mg.
  emballage hôpital de 150 et de 500 comprimés.
Solution buvable :  flacons de 125 et de 200 ml à 5 mg/5 ml avec un bouchon de sécurité pour enfants, et avec une cuillère-mesure graduée.
Solution injectable :  boîte de 6 ampoules à 10 mg/2 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

L’AUTORISATION

Date de première autorisation :
Primperan 10 mg :  Décembre 1964
Primperan 5 mg/5 ml solution buvable :  Décembre 1964
Primperan 10 mg/2 ml solution injectable :  Décembre 1964

Date de dernier renouvellement : 4 novembre 2005