RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PROGRAFT 5mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg de tacrolimus.
Excipients à effet notoire : 200 mg d’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée et 638 mg d’éthanol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer est une solution limpide incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques.
Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Prograft nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
Généralités
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu’à titre indicatif. La posologie de Prograft doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d’apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Prograft peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale. En général, le traitement peut être débuté par voie orale ; si nécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de l’eau et administré par sonde naso-gastrique.
Prograft est administré en règle générale en association avec d’autres immunosuppresseurs en période initiale postopératoire. La dose de Prograft peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
Posologie
Recommandations posologiques - Transplantation hépatique
Prévention du rejet du greffon - Adultes
Le traitement par Prograft par voie orale débutera à 0,10‑0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.
Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.
Prévention du rejet du greffon - Enfants
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie de Prograft est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi Prograft en monothérapie. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Traitement du rejet - Adultes et enfants
L’augmentation de la posologie de Prograft, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d’effets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de Prograft.
En cas de substitution par Prograft, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.
Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograft, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».
Recommandations posologiques - Transplantation rénale
Prévention du rejet du greffon - Adultes
Le traitement par Prograft par voie orale débutera à 0,20‑0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter au plus tard 24 heures après la transplantation.
Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.
Prévention du rejet du greffon - Enfants
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075‑0,100 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie de Prograft est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur Prograft. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Traitement du rejet - Adultes et enfants
L’augmentation de la posologie de Prograft, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d’effets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de Prograft.
En cas de substitution par Prograft, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.
Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograft, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».
Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque
Prévention du rejet du greffon - Adultes
Prograft peut être utilisé soit en association avec un traitement d’induction par des anticorps (permettant une administration retardée de Prograft) soit sans traitement d’induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.
Après traitement d’induction par des anticorps, le traitement par Prograft par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l’état du patient est stabilisé. Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.
Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d’organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.
Prévention du rejet du greffon - Enfants
Prograft a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l’enfant transplanté cardiaque.
Chez les patients n’ayant pas reçu de traitement d’induction par anticorps, si Prograft est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures, afin d’atteindre des concentrations sur sang total de tacrolimus comprises entre 15 et 25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l’état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l’arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Après traitement d’induction par des anticorps, si Prograft est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie de Prograft est réduite pendant la période post-transplantation. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Traitement du rejet - Adultes et enfants
L’augmentation de la posologie de Prograft, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
Chez l’adulte, en cas de substitution par Prograft, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Chez l’enfant, en cas de substitution par Prograft, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine par Prograft, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».
Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes
Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d’études cliniques prospectives. Prograft a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients
Insuffisants hépatiques
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.
Insuffisants rénaux
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Population pédiatrique
En général, les doses nécessaires chez l’enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l’adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires.
Personnes âgées
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les personnes âgées.
Substitution de la ciclosporine
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de Prograft (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par Prograft doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient. L’administration de Prograft doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par Prograft doit être instauré de 12 à 24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total
La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.
Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d’immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage.
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d’administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l’administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Etant donné la faible clairance de Prograft, les modifications des concentrations sanguines peuvent n’apparaître que plusieurs jours après en cas d’adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d’entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
L’analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5 et 20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et entre 10 et 20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d’entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5 et 15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Mode d’administration
La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse seulement après avoir été diluée dans une solution appropriée.
La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,004 et 0,100 mg/ml. Le volume total perfusé en 24 heures doit être compris entre 20 et 500 ml.
La solution diluée ne doit pas être administrée en bolus (voir rubrique 6.6).
Durée du traitement
L’administration orale prendra le relais de l’administration intraveineuse dès que possible en fonction des conditions individuelles. L’administration par voie intraveineuse ne doit pas être poursuivie au-delà de 7 jours.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au tacrolimus ou à d’autres macrolides.
Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, en particulier l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée ou à des composés analogues.
4.8 Effets indésirables
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L’administration orale semble être associée à une incidence plus faible d’effets indésirables que l’administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d’apparition : très fréquent (≥≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas d’infections à CMV, de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Prograft.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires
Peu fréquents : coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie, microangiopathie thrombotique
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie
Fréquence indéterminée : érythroblastopénie chronique acquise, agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie
Fréquents : hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l’appétit, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques
Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Très fréquents : insomnies
Fréquents : signes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : tremblements, céphalées
Fréquents : convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l’écriture, troubles du système nerveux
Peu fréquents : coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l’élocution et du langage, amnésie
Rare : hypertonie
Très rare : myasthénie
Fréquence indéterminée : Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Affections oculaires
Fréquents : vision trouble, photophobie, troubles oculaires
Peu fréquent : cataracte
Rare : cécité
Fréquence indéterminée : neuropathie optique
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents : acouphènes
Peu fréquent : hypoacousie
Rare : surdité neurosensorielle
Très rares : troubles de l’audition
Affections cardiaques
Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie
Peu fréquents : arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations
Rares : épanchements péricardiques
Très rares : torsades de pointes
Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension
Fréquents : hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs
Peu fréquents : infarctus, thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme
Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : diarrhées, nausées
Fréquents : inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux
Peu fréquents : iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique
Rares : subiléus, pseudokyste pancréatique
Affections hépatobiliaires
Fréquents : cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite
Rares : thrombose de l’artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique
Très rares : insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation
Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : arthralgies, contractures musculaires, douleur des extrémités, dorsalgies
Peu fréquents : troubles articulaires
Rare : diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux
Peu fréquents : anurie, syndrome hémolytique et urémique
Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, altérations de la perception de la température corporelle
Peu fréquents : défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d’oppression thoracique, sensation d’énervement, impression de ne pas être dans son état normal
Rares : soif, chutes, oppression thoracique, ulcères
Très rare : augmentation du tissu adipeux
Investigations
Très fréquents : anomalies des tests de la fonction hépatique
Fréquents : phosphatase alcaline sanguine augmentée, poids augmenté
Peu fréquents : amylase augmentée, explorations ECG anormales, explorations de la fréquence cardiaque et du pouls anormales, poids diminué, lacticodéshydrogénase sanguine augmentée
Très rares : échocardiogramme anormal, intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Description des effets indésirables sélectionnés
Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
www.afmps.be
Division Vigilance:
Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@fagg-afmps.be
Luxembourg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé
Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASTELLAS PHARMA B.V.
Medialaan 50
B-1800 Vilvoorde
Belgique
8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Belgique
BE182463 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10.
Luxembourg
2009019099
- 0250552 : 10 ampoules
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Date d’approbation du texte : 09/2024.
PRIX
Code CNK | Emballage | Code ATC5 | Prix | Prix ex-usine | Sur prescription | Ticket modérateur intervention régulière | Ticket modérateur intervention majorée |
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1402338 | PROGRAFT AMP IV 10 X 1 ML 5MG/1ML | L04AD02 | - | € 399,68 | Oui | - | - |