Mises en garde spéciales

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par Microgynon 20 doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de Microgynon 20  doit être discutée entre le médecin et la patiente.

• Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. La décision d’utiliser Microgynon 20 doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à Microgynon 20, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel environ 6^[1] développeront une TEV sur une période d’un an.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

Microgynon 20 est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant «Fécondité, grossesse et allaitement», voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

• gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
• douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
• sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

• apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration.
• toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
• douleur thoracique aiguë ;
• étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). Microgynon 20 est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :
- apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
- apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;
- apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
- apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;
- céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
- perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :
- douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
- sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
- sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
- transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
- faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
- battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Une autre méthode de contraception appropriée doit être instaurée, en raison du potentiel tératogène du traitement anti-coagulant (dérivés coumariniques).

• Tumeurs

Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de COC à long terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais on continue à se demander dans quelle mesure cette observation serait imputable à un biais lié au comportement sexuel et à d’autres facteurs tels que le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) du diagnostic de cancer du sein chez les femmes utilisant des COC. Ce risque disparaît progressivement dans les dix années qui suivent l’arrêt de l’utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n'apportent aucun élément en faveur d'une relation de causalité. Cette augmentation du risque pourrait être due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques de ces contraceptifs ou à une association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COC ont tendance à être cliniquement moins avancés que ceux enregistrés chez des femmes n’ayant jamais utilisé de COC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rares, de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC ont été rapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnostic différentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévères de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez des femmes sous COC.

• Autres pathologies

Les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou présentant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie courent un risque accru de pancréatite lors d’utilisation de COC.

Bien que de faibles augmentations de la tension artérielle aient été décrites chez un grand nombre de femmes utilisant des COC, les élévations cliniquement significatives sont rares. L’arrêt immédiat des COC n’est justifié que dans  ces rares cas. Aucune relation systématique n'a été établie entre l'emploi de COC et une hypertension artérielle clinique. Toutefois, si au cours de l’utilisation de COC chez des femmes hypertendues, les valeurs constamment élevées de la pression artérielle ou l’augmentation significative des chiffres tensionnels ne répondent pas au traitement anti-hypertenseur, il convient d’arrêter les COC. Le cas échéant, la COC pourra être reprise si le traitement antihypertenseur permet d’obtenir des valeurs tensionnelles normales.

L’apparition ou une aggravation des pathologies suivantes ont été décrites tant pendant la grossesse que lors de l’utilisation de COC, sans qu’une corrélation avec ces derniers n’ait été mise en évidence : ictère et/ou prurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique et hypoacousie par otosclérose.

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angio-oedème héréditaire et acquis.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’abandon de l’utilisation des COC jusqu’à normalisation des paramètres de la fonction hépatique. Une récidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors de l’utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l’abandon des COC.

Bien que les COC soient susceptibles d’exercer un effet sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose, on ne dispose d’aucune indication de la nécessité de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés (contenant moins de 0,05 mg d’éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant faire l’objet d’un suivi attentif, en particulier lors de l’instauration des COC.

Une aggravation d’une épilepsie, d’une maladie de Crohn et d’une rectocolite hémorragique a été décrite lors de l’utilisation de COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendance au chloasma doivent éviter l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets lorsqu’elles prennent des COC.

Ce médicament contient 35 mg de lactose et 19 mg de saccharose par comprimé. Il y a lieu de tenir compte de cette quantité chez des patientes atteintes d’une pathologie héréditaire rare d’intolérance au fructose, de déficit en sucrase/isomaltase ou d’intolérance au galactose, d’un déficit en lactase de Lapp ou d’un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, et qui sont sous un régime sans saccharose ou sans lactose.

Examen/consultation médicale

L'instauration ou la reprise de Microgynon 20 doit être précédée d’un recueil complet des antécédents médicaux (y compris des antécédents familiaux) et de l’exclusion de grossesse. La pression artérielle doit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé, en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4.). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à Microgynon 20 comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

On insistera auprès des femmes sur la nécessité de lire la notice et de se conformer aux conseils indiqués. La fréquence et la nature des examens doivent reposer sur les directives établies en pratique et seront adaptées individuellement.

Les femmes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre les infections par le VIH (sida) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles.

Réduction d’efficacité

L’efficacité des COC peut être altérée en cas d’oubli de comprimés, de vomissements, de diarrhées ou de l’utilisation concomitante d’autres médicaments.

Diminution du contrôle du cycle menstruel

Des hémorragies irrégulières (spotting ou métrorragies) peuvent survenir avec tous les COC, en particulier au cours des premiers mois d’utilisation. Par conséquent, l’évaluation de toute hémorragie irrégulière ne se justifie qu’après une période d’adaptation d’environ trois cycles. Plus de 50% des utilisatrices de Microgynon 20 ont signalé des saignements (spotting et/ou métrorragies) au cours des 6 premiers mois de traitement.

Si les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cycles jusque-là réguliers, des causes extra-hormonales doivent alors être recherchées et des examens diagnostiques appropriés pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il arrive qu'aucune hémorragie de privation ne se produise au cours de l’intervalle sans comprimés. Si le COC a été pris conformément aux directives figurant à la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Par contre, si le COC n’a pas été pris conformément aux directives avant la première absence d’hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives font défaut, il convient d’exclure une grossesse avant de poursuivre l’utilisation du COC.

Note : l’information posologique des médicaments concomitants doit être consultée afin d’identifier les interactions potentielles.
Effets d’autres médicaments sur Microgynon 20
Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et donner lieu à une hémorragie de privation et/ou à l’échec de la contraception.
Prise en charge
L’induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement constatée dans un délai de quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut être maintenue pendant environ 4 semaines.
Traitement à court terme
Les femmes traitées par inducteur enzymatique doivent utiliser temporairement une méthode de barrière ou une autre méthode de contraception en plus du COC. La méthode de barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant ainsi que pendant les 28 jours qui suivent son arrêt. Si le traitement continue au-delà des comprimés de la plaquette de COC, la plaquette suivante doit être commencée juste après la précédente sans respecter l’intervalle habituel sans comprimés.
Traitement à long terme
Chez les femmes en traitement à long terme par inducteur enzymatique hépatique, une autre méthode de contraception fiable non-hormonale est recommandée.

Diminution de l’absorption : les médicaments accélérant la motilité gastro-intestinale (métoclopramide p. ex.) peuvent diminuer l’absorption hormonale.

Substances augmentant la clairance du COC (diminution de l’efficacité du COC par induction enzymatique) par exemple :

Les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, le primidone, la rifampicine, et les médicaments contre le VIH, le ritonavir, la névirapine et l’éfavirenz et peut-être aussi le felbamate, la griséofulvine, l’oxicarbazépine, le topiramate et les produits contenant la plante médicinale millepertuis (hypericum perforatum).

Substances ayant des effets variables sur la clairance du COC, par exemple :

Lorsqu’ils sont administrés conjointement aux COC, de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les combinaisons avec des inhibiteurs de la protéase du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des œstrogènes ou des progestatifs. L’effet net de ces changements peut être cliniquement pertinent dans certains cas.

Par conséquent, l’information posologique des médicaments concomitants contre le VIH/VHC doit être consultée afin d’identifier les interactions potentielles et les recommandations s’y rapportant. En cas de doute, une méthode de contraception de barrière supplémentaire doit être utilisée pour les femmes sous inhibiteurs de la protéase ou traitement par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance du COC (inhibiteurs de l’enzyme) :

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’œstrogène ou du progestatif ou des deux.

Il a été démontré que des doses d’étoricoxib de 60 à 120 mg/jour peuvent multiplier les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol par 1,4 à 1,6 fois respectivement lorsqu’elles sont prises en concomitance avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035mg d’éthinylestradiol.

Effets des COC sur d’autres médicaments

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intrahépatique lors d’administration simultanée de COC.

Les COC sont susceptibles d’interférer avec le métabolisme d’autres médicaments. Les concentrations plasmatiques de la ciclosporine ont augmenté lors de l’administration concomitante de COC. Il a été démontré que les COC induisaient le métabolisme du lamotrigine, induisant des concentrations plasmatiques de lamotrigine en dessous du seuil thérapeutique.

Les données cliniques montrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats de CYP1A2, ce qui conduit à une augmentation faible (par exemple, la théophylline) ou modérée (par exemple, la tizanidine) de leur concentration plasmatique.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques menés chez des patients traités pour une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) et recevant des médicaments contenant ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, il a été observé des augmentations de transaminase (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tel que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). De plus, chez des patients traités par le glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, des augmentations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les CHC (voir la rubrique 4.3).

Dès lors, les utilisatrices de Microgynon 20 doivent changer de méthode de contraception (p. ex. contraceptif à base de progestatif seul ou méthodes non hormonales) avant de débuter un traitement avec ces médicaments. Microgynon 20 peut être réinstauré 2 semaines après la fin du traitement avec ces médicaments.

Autres formes d’interactions

Examens de laboratoire

L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains examens de laboratoire, dont les paramètres biochimiques fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux plasmatiques de protéines (de transport) (p. ex. globuline de liaison aux corticostéroïdes et fractions lipidique / lipoprotéique), les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications demeurent généralement dans les limites des valeurs normales de laboratoire.

Grossesse

Microgynon 20 n’est pas indiqué en cas de grossesse.

Si la femme tombe enceinte alors qu’elle utilise Microgynon 20, la prise doit être interrompue immédiatement.

Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques n’ont révélé ni risque accru d’anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayant utilisé des contraceptifs oraux combinés avant la grossesse, ni effets tératogènes lorsque des contraceptifs oraux combinés avaient été pris par erreur en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de Microgynon 20 (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

L’allaitement peut être influencé par les contraceptifs oraux combinés car ils sont susceptibles de réduire la quantité de lait maternel et d’en modifier la composition. Par conséquent, l’utilisation de contraceptifs oraux combinés n’est généralement pas conseillée aussi longtemps que la mère continue à allaiter. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Ces quantités peuvent affecter le nourrisson.

Microgynon 20 n’a qu’un effet négligeable, voire inexistant, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’existe pas de rapports d’effets indésirables graves associés à un surdosage. Les symptômes susceptibles d’être associés à un surdosage sont des nausées, des vomissements et hémorragies de privation. Une hémorragie de privation peut se produire chez les jeunes filles qui n’ont pas encore eu leurs premières règles si elles prennent ce médicament par erreur. Il n’existe pas d’antidote et le traitement est symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes, associations fixes,
code ATC : G03AA07

L’effet contraceptif d’une COC repose sur l’interaction de divers facteurs. Les plus importants sont une inhibition de l’ovulation et des modifications du mucus cervical.

Des essais cliniques ont été menés chez 2498 femmes âgées de 18 à 40 ans. L’Index de Pearl global, calculé sur la base de 15 026 cycles de traitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confiance à 95% : 0,30 – 1,36)

•                  Lévonorgestrel

Absorption
Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement et complètement. Des concentrations sériques maximales de l’ordre de 2,3 ng/ml sont atteintes environ 1,3 heure après la prise d’un comprimé de Microgynon 20. La biodisponibilité est proche de 100%.

Distribution
Le lévonorgestrel est lié à l’albumine sérique et à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1% de la concentration sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ 65% sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35% sont liés de façon non spécifique à l’albumine. L’augmentation de la concentration de SHBG induite par l’éthinylestradiol influence la distribution relative du lévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L’induction de la protéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBG et une réduction de la fraction liée à l’albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel est de 129 l après une dose unique.

Biotransformation
Le lévonorgestrel (LNG) est largement métabolisé. Les voies métaboliques les plus importantes sont la réduction du groupe Δ4-3-oxo et hydroxylation en position 2α , 1β et 16β, suivies par une conjugaison. En outre, le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme oxydatif du LNG ; cependant, les données in vitro montrent que cette voie métabolique est moins pertinente que la réduction et la conjugaison.

Élimination
La concentration sérique de lévonorgestrel diminue en deux phases. La phase terminale se caractérise par une demi-vie d’environ 25 heures.
Le lévonorgestrel n’est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolites sont excrétés selon un rapport urinaire / biliaire (fèces) voisin de 1:1. La demi-vie d’excrétion des métabolites est d’environ 1 jour.

État d’équilibre
Lors d’une utilisation continue de Microgynon 20 comprimés, les concentrations sériques de lévonorgestrel sont environ multipliées par trois, pour atteindre un état d’équilibre au cours de la seconde moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques du lévonorgestrel sont influencés par le taux sérique de SHBG, qui augmente d’un facteur 1,5 à 1,6 lors de l’utilisation d’œstradiol. Par conséquent, la clairance sérique et le volume de distribution sont légèrement plus faibles à l’état d’équilibre (0,7 ml/min/kg et environ 100 l).

•                  Éthinylestradiol

Absorption
Après administration orale, l’éthinylestradiol est absorbé rapidement et complètement. Des concentrations sériques maximales de l’ordre de 50 pg/ml sont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d’un comprimé de Microgynon 20. Au cours de l’absorption et du métabolisme de premier passage hépatique, l’éthinylestradiol est fortement métabolisé, de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est de l’ordre de 45% (variation individuelle : environ 20 à 65%).

Distribution
L’éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98%), mais de manière non spécifique, à l’albumine sérique et induit une augmentation des concentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent de l’éthinylestradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Biotransformation
L’éthinylestradiol est en grande partie soumis au métabolisme de premier passage intestinal et hépatique. L’éthinylestradiol et ses métabolites oxydatifs sont essentiellement conjugués avec le glucuronide ou le sulfate. Le taux de clairance métabolique a été signalé à environ 2,3-7ml/min/kg.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19, du CYP1A1 et du CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur basé sur un mécanisme du CYP3A4/5, du CYP2C8 et du CYP2J2.

Élimination
La concentration sérique d’éthinylestradiol diminue en deux phases, caractérisées par des demi-vies respectives de l’ordre de 1 heure et de 10 à 20 heures.
L’éthinylestradiol n’est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés selon un rapport urinaire / biliaire de 4:6 et leur demi-vie est d’environ 1 jour.

État d’équilibre
La concentration sérique d’éthinylestradiol est environ doublée lors d’une utilisation continue de Microgynon 20 comprimés. En raison de la demi-vie variable de la phase terminale de sa clairance sérique et de l’administration quotidienne, l’état d’équilibre est atteint au bout d’environ une semaine.

Des études précliniques (toxicité de doses répétées, génotoxicité, potentiel carcinogène et toxicité pour la reproduction) n’ont pas mis en évidence d’autres effets que ceux attendus à la lumière des profils hormonaux de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Il faut néanmoins garder à l’esprit que les stéroïdes sexuels sont susceptibles de favoriser la croissance de certains tissus et de certaines tumeurs hormono-dépendantes.

Noyau du comprimé:
Lactose monohydraté,
Amidon de maïs,
Amidon prégélatinisé,
Povidone,
Stéarate de magnésium

Enrobage du comprimé:
Saccharose,
Povidone,
Macrogol 6000,
Carbonate de calcium,
Talc,
Glycérol 85%,
Cire de montanglycol,
Dioxyde de titane (E171),
Oxyde de fer, jaune (E172),
Oxyde de fer, rouge (E172)

Sans objet.

À conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Bayer SA-NV
Kouterveldstraat 7A 301
B-1831 Diegem (Machelen)
 

Belgique :  BE279404
Luxembourg :  2009110627
  1x 21 comprimés  0433616
  3x 21 comprimés  0433633
  6x 21 comprimés  0433647
  13x 21 comprimés  0434286
 

Date de première autorisation : 2 janvier 2006
Date de dernier renouvellement : 2 avril 2009

Date d’approbation du texte: 03/2025

^[1] Point central de l’intervalle de 5-7 pour 10 000 années-femmes sur la base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel par rapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6