Les personnes utilisant Malarone Junior en prophylaxie ou en traitement du paludisme devront prendre une seconde dose si elles vomissent dans l’heure suivant l’administration. En cas de diarrhée, le schéma d’administration sera poursuivi normalement. L’absorption de l’atovaquone peut être réduite en cas de diarrhée ou de vomissements, mais ni les diarrhées ni les vomissements n’ont été associés à une diminution de l’efficacité dans les études cliniques où Malarone était utilisé en prophylaxie du paludisme. Toutefois, comme pour les autres antimalariques, il convient de conseiller aux personnes qui présentent des diarrhées ou des vomissements de continuer à prendre les mesures de prévention du paludisme en respectant les mesures de protection personnelles (répulsifs, moustiquaires).

Chez les patients souffrant du paludisme aigu accompagné de diarrhée ou de vomissements, un autre traitement doit être envisagé. Si un traitement par Malarone est instauré chez de tels patients, la parasitémie et l’état clinique des patients doivent être étroitement surveillés.

Malarone n’a été étudié ni dans le traitement du paludisme cérébral ni dans celui des autres manifestations graves de paludisme avec complications, dont l’hyperparasitémie, l’œdème pulmonaire ou l’insuffisance rénale.

Des réactions allergiques graves (y compris un choc anaphylactique) ont parfois été rapportées chez des patients sous Malarone. En cas de survenue de réactions allergiques (voir rubrique 4.8), l’administration de Malarone doit être interrompue sans délai et un traitement adapté doit être instauré.

Malarone n’a pas montré d’efficacité contre les hypnozoïtes de Plasmodium vivax, le traitement de la malaria à P. vivax avec Malarone en monothérapie ayant occasionné de fréquentes rechutes. Un traitement complémentaire efficace contre les hypnozoïtes doit être administré aux voyageurs fortement exposés à P. vivax ou P. ovale, et à ceux développant un paludisme causé par l’une de ces deux espèces.

En cas de recrudescence de l’infection à P. falciparum après traitement avec Malarone, ou en cas d’échec de la chimioprophylaxie avec Malarone Junior, les patients devront être traités avec un autre schizonticide sanguin, car cette recrudescence peut refléter une résistance du parasite.

La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients lors de l’administration concomitante de tétracycline (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de Malarone et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de Malarone et de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation simultanée de métoclopramide n’est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique devrait être administré (voir rubrique 4.5).

La prudence est de rigueur lors de l’instauration ou de l’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement avec Malarone chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou tout autre anticoagulant coumarinique (voir rubrique 4.5).

L’atovaquone peut augmenter les concentrations d’étoposide et de son métabolite (voir rubrique 4.5).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des traitements autres que Malarone devront, si possible, être recommandés pour le traitement du paludisme aigu à P. falciparum (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

La sécurité et l’efficacité de Malarone Junior n’ont pas été démontrées  dans la prophylaxie de la malaria chez des enfants pesant moins de 11 kg ou dans le traitement de la malaria chez des enfants pesant moins de 5 kg.

Les comprimés de Malarone Junior ne sont pas indiqués dans le traitement du paludisme aigu sans complication à P. falciparum chez les personnes pesant de 11 à 40 kg. Les comprimés de Malarone (comprimés d’atovaquone 250 mg/chlorhydrate de proguanil 100 mg) devront être utilisés chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée, car elle est réputée réduire les concentrations plasmatiques d’atovaquone, respectivement d’environ 50 % et 34 % (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de métoclopramide a été associée à une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques d’atovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre antiémétique devra être administré.

Bien que certains enfants aient reçu le Malarone simultanément avec le métoclopramide au cours d’études cliniques sans aucune preuve de diminution de la protection contre le paludisme, la possibilité d’une interaction médicamenteuse ayant une signification clinique ne peut être exclue.

Lors de l’administration avec de l’éfavirenz ou des inhibiteurs de protéase boostés, on a observé une diminution des concentrations d’atovaquone allant jusqu’à 75 %. Cette combinaison doit être évitée lorsque c’est possible (voir rubrique 4.4).

Le proguanil peut renforcer l’effet de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques, ce qui peut conduire à un risque accru d’hémorragie. On ne connaît pas le mécanisme responsable de cette interaction médicamenteuse potentielle. La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement antimalarique par l’association atovaquone-proguanil chez des patients traités en continu par des anticoagulants oraux. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la dose de l’anticoagulant oral au cours d’un traitement par atovaquone-proguanil, ou après arrêt de celui-ci, en fonction des résultats de l’INR.

Un traitement concomitant avec une tétracycline a été mis en relation avec une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

L’administration concomitante d’atovaquone, à la dose de 45 mg/kg/jour en prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis carinii chez des enfants (n=9) souffrant d’une leucémie lymphoblastique aiguë, a augmenté les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d’étoposide et de son métabolite étoposide catéchol, respectivement d’une valeur médiane de 8,6 % (p=0,055) et de 28,4 % (p=0,031) (par rapport à l’administration concomitante d’étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément par l’étoposide (voir rubrique 4.4).

Le proguanil est métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP2C19.  On ignore cependant s’il existe des interactions pharmacocinétiques potentielles avec d’autres substrats, inhibiteurs (exemple : moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs (exemple : artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voir rubrique 5.2).

Grossesse

La sécurité d’une administration conjointe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil pour utilisation chez la femme enceinte n’a pas été établie et le risque potentiel est inconnu.

Les études animales n’ont montré aucun signe de tératogénicité de l’association. Les composants individuels n’ont pas montré d’effets sur l’accouchement ou le développement pré- et postnatal. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides lors d’une étude de tératogénicité (voir rubrique 5.3). L’utilisation de Malarone Junior chez la femme enceinte ne doit être envisagée qu’à la condition que le bénéfice attendu pour la mère l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Le proguanil agit par inhibition de la dihydrofolate réductase du parasite. Aucune donnée clinique n’indique qu’un apport supplémentaire en folate diminue l’efficacité de ce médicament. Chez les femmes en âge de procréer recevant un apport en folate afin de prévenir une atteinte neurologique de l’embryon, un apport en folate devrait être poursuivi au cours du traitement par Malarone Junior.

Allaitement

Dans une étude chez la rate, les concentrations d’atovaquone dans le lait atteignaient 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ne sait pas si l’atovaquone est excrété dans le lait maternel chez l’être humain.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en faible quantité.

Malarone Junior ne peut pas être utilisé durant l’allaitement.

Des étourdissements ont été rapportés. Les patients doivent être avertis que s’ils en sont affectés, ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines ni participer à des activités qui pourraient comporter un risque pour eux ou pour les autres.

   
On ne dispose pas de suffisamment d’expérience pour prédire les conséquences d’un surdosage en Malarone ou pour proposer une prise en charge spécifique. Toutefois, dans les rapports de cas de surdosage en atovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement de soutien standard.

Classe pharmacothérapeutique : Antipaludéens, code ATC : P01B B51.

Mode d’action

Les composants de Malarone Junior, l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, interfèrent avec deux voies différentes de biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l’acide nucléique du parasite. Le mécanisme d’action de l’atovaquone contre P. falciparum consiste en une inhibition du transport des électrons dans les mitochondries au niveau du complexe bc₁ du cytochrome et un collapsus du potentiel de la membrane mitochondriale. Un des mécanismes d’action du proguanil, via son métabolite le cycloguanil, est l’inhibition de la dihydrofolate-réductase, qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil a également une action antimalarique indépendante de sa métabolisation en cycloguanil. Le proguanil, contrairement au cycloguanil, est à même de potentialiser la capacité de l’atovaquone à entraîner un collapsus du potentiel de la membrane mitochondriale des parasites du paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer l’action synergique observée lorsque l’atovaquone est associée au proguanil.

Microbiologie

L’atovaquone a une puissante activité sur les souches de Plasmodium spp (CI50 in vitro pour P. falciparum 0,23 - 1,4 ng/ml).

Une résistance croisée entre l’atovaquone et d’autres agents antipaludéens n’a pas été détectée parmi plus de 30 isolats de P. falciparum, qui ont montré une résistance in vitro à la chloroquine (41 % des isolats), à la quinine (32 % des isolats), à la méfloquine (29 % des isolats) et à l’halofantrine (48 % des isolats).

Le CI₅₀ du métabolite principal du proguanil, le proguanil-cycloguanil, pour diverses souches de P. falciparum était situé entre 4 - 20 ng/ml; le proguanil et un autre métabolite, le 4-chlorophénylbiguanide, présentaient une certaine activité in vitro entre 600 et 3000 ng/ml.

L’association de l’atovaquone et du proguanil s’est avérée synergique in vitro contre P. Falciparum. L’association était plus efficace que chaque médicament administré seul lors des essais cliniques effectués dans le traitement du paludisme, tant chez les patients immunisés que non immunisés.

Efficacité clinique

Prophylaxie

L’efficacité chez les enfants non-immunisés qui voyagent n’a pas été établie de manière formelle. Néanmoins, elle peut être estimée par extrapolation à la fois à partir des résultats d’études allant jusqu’à 12 semaines sur la sécurité et l’efficacité chez des enfants (semi-immunisés) vivant dans des régions endémiques, et des résultats sur la sécurité et l’efficacité chez des adultes semi-immunisés et non-immunisés.

Des données concernant la population pédiatrique provenant de deux études ayant principalement évalué la sécurité des comprimés de Malarone Junior chez des voyageurs (non immunisés) à destination de régions endémiques sont disponibles. Dans ces études, 93 voyageurs pesant moins de 40 kg ont reçu du Malarone et 93 ont reçu un autre schéma prophylactique anti-malarique (81 de la chloroquine/proguanil et 12 de la méfloquine). La majorité des voyageurs se rendaient en Afrique pour un séjour d’une durée moyenne de 2 à 3 semaines. Aucun cas de malaria n’a été rapporté parmi les sujets ayant participé à ces études.

Traitement

Une étude ouverte, randomisée, à groupes parallèles, a été effectuée au Gabon sur 200 enfants ayant un poids compris entre ≥ 5 et < 11 kg et souffrant de malaria confirmée et non compliquée à P. falciparum.
Le traitement comportait des comprimés de Malarone Junior ou de l’amodiaquine en suspension.
Dans la population en ‘intention de traiter’, le pourcentage de guérison au jour 28 était de 87 % dans le groupe sous Malarone (87 patients/100). Dans la population ‘per protocol’, le pourcentage de guérison au jour 28 était de 95 % dans le groupe sous Malarone (87 patients/92). Les pourcentages de guérison parasitaire pour le groupe sous Malarone étaient donc de 88 % et 95 % respectivement pour les populations ITT et PP.

Aucune interaction pharmacocinétique n’est observée entre l’atovaquone et le proguanil à la dose recommandée.

Au cours d’études cliniques effectuées pour analyser la prophylaxie durant lesquelles des enfants ont reçu du Malarone dosé en fonction de leur poids corporel, les taux plasmatiques minimaux de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil chez les enfants étaient en général dans l’intervalle observé chez l’adulte (voir tableau ci-dessous).

Taux plasmatiques minimaux [Moyenne  SD, (intervalle)] de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil au cours de la prophylaxie avec Malarone chez les enfants* et les adultes

*  Données groupées provenant de deux études.

Absorption

L’atovaquone est une molécule très lipophile, dotée d’une faible solubilité aqueuse. Il n’y a pas de données de biodisponibilité de l’atovaquone chez les sujets sains mais, chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d’une dose unique de 750 mg d’atovaquone comprimés prise avec de la nourriture est de 21 % (IC 90 % : 17 % - 27 %).

La prise d’aliments riches en lipides augmente la vitesse et le degré d’absorption de l’atovaquone, augmente d’un facteur 2 à 3 l’aire sous la courbe (AUC) et d’un facteur 5 sa C_max par rapport à une prise à jeun. Il est donc recommandé aux patients de prendre leurs comprimés de Malarone Junior avec de la nourriture ou avec une boisson lactée (voir rubrique 4.2).

L’absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceci indépendamment de l’ingestion ou non d’aliments.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l’atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel.

L’atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %) sans qu’une interaction avec d’autres produits à forte liaison protéique n’ait été observée in vitro ;  la probabilité de survenue d’une interaction médicamenteuse liée à ce mécanisme est donc faible.

Suite à l’administration orale, le volume de distribution de l’atovaquone chez l’adulte et l’enfant est d’environ 8,8 l/kg.

La liaison protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l’administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l’adulte et l’enfant ( 5 kg) varie de 20 à 79 l/kg.

Il n’y a pas de modification de la liaison protéique de l’atovaquone et du proguanil après administration concomitante des deux composants.

Biotransformation

Aucune métabolisation de l’atovaquone n’a été mise en évidence. Son élimination dans les urines est négligeable. Elle est éliminée majoritairement (> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par l’isoenzyme polymorphe 2C19 du cytochrome P450. Moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines.

Lors de l’administration de Malarone aux doses recommandées, le degré de métabolisation du proguanil n’a aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Élimination

La demi-vie d’élimination de l’atovaquone est de 1 à 2 jours chez l’enfant.

Les demi-vies d’élimination du proguanil et du cycloguanil sont d’environ 12 à 15 heures chez l’enfant.

La clairance orale de l’atovaquone et du proguanil augmente avec la hausse du poids corporel et est à peu près 70 % plus élevée chez un patient de 40 kg comparé à un patient de 20 kg. La clairance orale moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant 5 à 40 kg varie de 0,5 à 6,3 l/h pour l’atovaquone et de 8,7 à 64 l/h pour le proguanil.

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal

Il n’y a pas d’études chez des enfants atteints d’insuffisance rénale.
Chez les patients adultes ayant une insuffisance rénale légère à modérée, la clairance orale et/ou l’AUC de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil sont comprises dans l’intervalle des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.
La C_max et l’AUC de l’atovaquone sont diminuées, respectivement de 64 % et 54 %, chez les patients adultes insuffisants rénaux sévères (< 30 ml/min/1,73 m²).
Chez les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère, les demi-vies d’élimination du proguanil (t_1/2 39 heures) et du cycloguanil (t_1/2 37 heures) sont prolongées et pourraient entraîner une accumulation de ces substances lors d’administrations répétées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Pharmacocinétique chez l’insuffisant hépatique

Il n’y a pas d’études chez des enfants atteints d’insuffisance hépatique.
Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a pas de différence cliniquement significative en ce qui concerne l’exposition à l’atovaquone par rapport aux sujets sains.
Chez ces mêmes patients, on a observé une augmentation de 85 % de l’AUC du proguanil, sans changement de la demi-vie d’élimination et une diminution de 65 - 68 % de la C_max et de l’AUC du cycloguanil.

Il n’existe pas de données chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Toxicologie en administration répétée :

Les phénomènes observés lors d’études de toxicologie en administration répétée de l’association atovaquone-chlorhydrate de proguanil étaient entièrement attribuables au proguanil ; ils sont apparus à des doses ne donnant aucune marge significative d’exposition par rapport à l’exposition clinique attendue. Le proguanil ayant été utilisé de manière extensive et sûre dans le traitement et la prophylaxie de la malaria à des doses semblables à celles utilisées dans l’association, ces observations ont été jugées peu pertinentes du point de vue clinique.

Études des fonctions de reproduction :

Chez le rat et le lapin, aucun signe de tératogénicité n’a été observé avec l’association. On ne dispose d’aucune donnée concernant l’effet de l’association sur la fertilité ou le développement pré- et postnatal, mais des études effectuées avec les composants individuels de Malarone Junior n’ont mis en évidence aucun effet sur ces paramètres. Dans une étude de tératogénicité conduite chez le lapin avec l’association, une toxicité maternelle inexpliquée a été observée lors d’une exposition systémique semblable à celle observée chez l’être humain suite à l’utilisation clinique.

Mutagénicité :

Dans une large série de tests au niveau de la mutagénicité, ni l’atovaquone ni le proguanil utilisés seuls n’ont montré d’activité mutagène.

Aucune étude de mutagénicité n’a été réalisée avec l’association atovaquone-proguanil.

Le cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, a montré un résultat négatif dans le test d’Ames, alors qu’il était positif dans l’essai lymphome de souris ainsi que dans l’essai micronucleus de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil (un antagoniste dihydrofolate) ont été réduits de manière significative ou éliminés  par des compléments en acide folique.

Carcinogénicité :

Les études d’oncogénicité de l’atovaquone administrée seule chez la souris ont montré une augmentation de l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires. Ceci n’a pas été observé chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs. Ces observations semblent être liées à la sensibilité intrinsèque des souris à l’atovaquone et ne sont pas considérées comme pertinentes en regard de la situation clinique.

Des études d’oncogénicité du proguanil administré seul n’ont révélé aucun signe de carcinogénicité chez les rats et les souris.

Aucune étude d’oncogénicité n’a été réalisée sur le proguanil en association avec l’atovaquone.

Noyau du comprimé 

Poloxamère 188
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
Povidone K30
Carboxyméthylamidon sodique (Type A)
Stéarate de magnésium

Pelliculage 

Hypromellose
Dioxyde de titane E171
Oxyde de fer rouge E172
Macrogol 400
Polyéthylène glycol 8000

Sans objet.

5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette thermoformée en PVC-aluminium/papier avec sécurité enfant, contenant 12 comprimés.

Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 17/2/2003
Date de dernier renouvellement : 06/11/2012