Généralités
Ledertrexate ne peut être prescrit que par les médecins bien informés des diverses caractéristiques du médicament, ainsi que de son mode d’action. Ledertrexate à hautes doses ne peut être utilisé que par les médecins ayant l’expérience de la chimiothérapie.
Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellement fatales), les indications, la posologie et le mode d’administration doivent être rigoureusement suivies. Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, le patient doit être informé par le médecin des risques qu’il encourt et des mesures de sécurité. Il doit rester en permanence sous la surveillance du médecin et des tests sanguins seront effectués régulièrement pour évaluer la toxicité.
En ce qui concerne le traitement de maladies néoplasiques, le méthotrexate ne peut être utilisé que si le pronostic vital est menacé, en raison de la possibilité d'effets indésirables graves occasionnellement fatals.
En ce qui concerne le traitement du psoriasis, LEDERTREXATE doit être réservé aux patients présentant une affection grave, réfractaire, invalidante, qui a insuffisamment répondu aux traitements conventionnels, et à condition que le diagnostic ait été confirmé par un examen dermatologique et/ou une biopsie.
En ce qui concerne le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, LEDERTREXATE doit être réservé aux patients présentant une affection classique ou manifeste, grave et évolutive, qui ont insuffisamment répondu aux traitements conventionnels ou qui ne supportent pas ces traitements.

Voie orale pour les indications en rhumatologie et/ou dermatologie uniquement, les patients doivent être informés de l’importance de respecter les prises hebdomadaires uniques. Le prescripteur doit s’assurer que les patients comprennent bien que LEDERTREXATE (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois par semaine. Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance. Des cas de toxicité fatale ont été rapportés lors de la prise par inadvertance de doses quotidiennes au lieu d’hebdomadaires, en particulier chez les patients âgés.

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés lors d’administration de doses erronées par voies intraveineuse et intrathécale. Une attention spéciale doit être apportée au calcul de la dose à administrer.

L'utilisation des schémas thérapeutiques avec LEDERTREXATE à hautes doses, tels que recommandés dans le traitement de l'ostéosarcome, demande la plus grande prudence (voir « Directives pour un traitement par LEDERTREXATE avec sauvetage par folinate calcique » sous la rubrique 4.2). LEDERTREXATE a été administré à des doses très élevées, suivies d'un traitement de sauvegarde par le folinate calcique, dans le traitement associatif de certaines autres maladies néoplasiques. Cette méthode est toujours au stade expérimental et elle est dangereuse. Son utilisation n'est pas autorisée en dehors des centres disposant de l'expérience et des moyens nécessaires. Les avantages thérapeutiques sont encore sous-évaluation et il convient de consulter la littérature récente publiée à ce sujet.

Fertilité
Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction
Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies foetales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pour des indications non-oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser LEDERTREXATE. Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez des patients qui reçoivent des doses réduites de LEDERTREXATE. Ces lymphomes peuvent régresser après l’arrêt du méthotrexate ; ils ne nécessitent donc pas toujours un traitement cytotoxique. Arrêter d’abord le traitement au LEDERTREXATE et, si le lymphome ne régresse pas, instaurer un traitement approprié.

L'administration concomitante de LEDERTREXATE et de radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Le méthotrexate diffuse lentement à partir des troisièmes compartiments liquides (épanchement pleural ou ascite). Ceci se traduit par un allongement de la demi-vie terminale et par une toxicité inattendue. Chez les patients présentant une accumulation importante au niveau d'un troisième compartiment liquide, il est conseillé d'éliminer le liquide avant le traitement et de surveiller les taux plasmatiques de méthotrexate.

Toxicité par classes d’organes :
Toxicité hématologique :
LEDERTREXATE peut freiner l'hématopoïèse et entraîner une anémie, une anémie aplasique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie, et des hémorragies.
Chez les patients atteints d'insuffisance hématopoïétique préexistante, le médicament doit être utilisé avec précaution, ou ne pas être utilisé. Les patients présentant de la fièvre et une granulocytopénie grave doivent être immédiatement évalués et requièrent habituellement l'administration parentérale d'antibiotiques à large spectre.
En cas de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde, LEDERTREXATE doit être immédiatement interrompu s'il se produit une diminution significative de la numération sanguine.
Dans le traitement des maladies néoplasiques, l'administration de LEDERTREXATE ne peut être poursuivie que si les bénéfices potentiels l'emportent sur le risque d'une myélosuppression grave.

Réactions dermatologiques :
Des réactions dermatologiques graves, parfois fatales, y compris une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), un syndrome de Stevens-Johnson, une dermatite exfoliative, une nécrose cutanée et un érythème polymorphe, ont été rapportées chez des enfants et des adultes quelques jours après administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale de méthotrexate. Ces réactions ont été observées après administration unique ou multiple de méthotrexate, en faibles, moyennes ou fortes doses chez des patients souffrant de maladies néoplasiques ou non néoplasiques. On a rapporté un rétablissement après interruption du traitement.

Photosensibilité :

Une photosensibilité se manifestant par une réaction d’exanthème solaire exagérée a été observée chez certaines personnes prenant du méthotrexate (voir rubrique 4.8). Sauf indication médicale, l’exposition au soleil intense ou aux rayons UV doit être évitée. Les patients doivent utiliser une protection solaire adéquate pour se protéger du soleil intense. 

Neurotoxicité :
Il a été fait rapport de leuco-encéphalopathies chez les patients utilisant la forme orale de LEDERTREXATE et après administration intraveineuse de méthotrexate chez des patients ayant subi une irradiation craniospinale. Les patients symptomatiques présentaient fréquemment une leuco-encéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques dans les études d’imagerie diagnostique.
On a également fait état d'une leuco-encéphalopathie chronique chez des patients atteints d'ostéosarcome qui avaient reçu plusieurs doses élevées de méthotrexate suivies d'un traitement de sauvetage par folinate calcique, même sans irradiation craniospinale.
L'arrêt du méthotrexate ne permet pas toujours d'obtenir une récupération complète.

On a observé un syndrome neurologique aigu transitoire chez des patients traités par des doses élevées de méthotrexate. Les symptômes de ce syndrome neurologique peuvent consister en comportements anormaux, en manifestations sensori-motrices focales, y compris une cécité transitoire, et en réflexes anormaux. La cause exacte de ces phénomènes n'est pas connue.

Après administration intrathécale de méthotrexate, les effets indésirables toxiques qui peuvent se produire au niveau du système nerveux central, peuvent être classés comme suit :

• arachnoïdite chimique aiguë avec symptômes tels que céphalées, douleurs rachidiennes, raideur de la nuque et fièvre ;
• myélopathie subaiguë caractérisée notamment par une paraparésie/paraplégie, avec atteinte d'une ou de plusieurs racines nerveuses spinales ;
• leuco-encéphalopathie chronique avec confusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, convulsions et coma.

Cette toxicité du système nerveux central peut être progressive et même fatale.
Il existe des arguments suggérant que l’usage combiné d'irradiation crânienne et de méthotrexate par voie intrathécale augmente l’incidence de leuco-encéphalopathie.
Les signes de neurotoxicité (irritation méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent être contrôlés suite à une administration intrathécale de LEDERTREXATE.
Une administration intrathécale ou intraveineuse de méthotrexate peut également résulter en une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec une issue fatale.
Il a été fait rapport de patients avec un lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une hernie cérébrale suite à une administration intrathécale de méthotrexate.

Syndrome de lyse tumorale :
Tout comme d’autres produits cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un syndrome de lyse tumorale chez les patients avec des tumeurs à croissance rapide. Des mesures de soutien et pharmacologiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication. Celle-ci peut provoquer une hyperuricémie et donc une néphropathie qui peut être prévenue par l’administration d’allopurinol.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) :
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Infections, conditions immunologiques et immunisations :
LEDERTREXATE doit être administré avec la plus extrême prudence en cas d'infection active ; il est habituellement contre-indiqué chez les patients présentant des signes manifestes ou de laboratoire de syndromes d'immunodéficience.
Une pneumonie (menant dans certains cas à une insuffisance respiratoire) peut survenir. Des infections opportunistes potentiellement fatales, en particulier une pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent survenir lors d’un traitement au méthotrexate. Lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être envisagée.
Les vaccins viraux et/ou bactériens vivants ne doivent pas être administrés aux patients sous traitement immunosuppresseur. Une période d’au moins 3 mois doit être respectée entre l’arrêt du traitement et la vaccination par des vaccins vivants. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé s’il en existe un (voir rubrique 4.5).
Des infections disséminées après l’utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportées.
Les vaccinations peuvent être moins immunogènes lorsqu’elles sont administrées pendant un traitement sous méthotrexate.

Toxicité hépatique :
LEDERTREXATE peut induire une hépatite aiguë ainsi qu’une augmentation des enzymes hépatiques. Ces augmentations sont habituellement passagères et asymptomatiques et ne semblent pas constituer des signes précurseurs d'une maladie hépatique subséquente.

LEDERTREXATE peut également entraîner une toxicité hépatique chronique (fibrose et cirrhose), potentiellement mortelle. La toxicité chronique se produit habituellement après utilisation prolongée (habituellement 2 ans ou plus) et après administration d'une dose cumulative totale d'au moins 1,5 g.

La prudence est de rigueur en présence d'une lésion hépatique ou d'une diminution de la fonction hépatique.

Le méthotrexate a causé la réactivation d’hépatites B ou l’aggravation d’hépatites C pouvant provoquer la mort. Certains cas de réactivation d’une hépatite B sont apparus après l’arrêt du traitement au LEDERTREXATE. Chez les patients ayant développé une hépatite B ou une hépatite C, une évaluation clinique et en laboratoire devraient être réalisées pour évaluer la préexistence d’une pathologie hépatique. Sur base de ces évaluations, un traitement au LEDERTREXATE pourrait ne pas être approprié chez certains patients.

Insuffisance rénale et patients à risque d'insuffisance rénale:
Les patients dont la fonction rénale est réduite doivent être traités avec beaucoup de prudence, parce que l'élimination du méthotrexate diminuera en cas de dysfonctionnement rénal.

LEDERTREXATE peut induire des lésions rénales pouvant se traduire par une insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est habituellement due au dépôt de méthotrexate et de 7‑hydroxyméthotrexate dans les tubules rénaux. Pour que l'administration du produit soit sûre, il est essentiel de suivre de près la fonction rénale en assurant notamment une hydratation suffisante, une alcalinisation des urines et un dosage des taux sériques de méthotrexate et de créatinine.

Comme le méthotrexate est éliminé principalement par les reins, il faut s'attendre à des concentrations élevées en présence d'une insuffisance rénale, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves.

S'il y a une possibilité d'insuffisance rénale (par exemple chez les sujets âgés), la surveillance devrait avoir lieu à des intervalles plus courts. Ceci s'applique en particulier lorsque des médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, ou qui causent des lésions rénales (par exemple des AINS) ou qui peuvent potentiellement mener à une altération de l'hématopoïèse, sont administrés de manière concomitante.

Si des facteurs de risque tels que des troubles de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale légère, sont présents, l'administration combinée avec des AINS n'est pas recommandée. La déshydratation peut également intensifier la toxicité du méthotrexate.

Système respiratoire :
Les signes et symptômes pulmonaires (tels une toux sèche non productive, de la fièvre, une toux, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxémie et un infiltrat à la radiologie thoracique) ou une pneumonie aspécifique survenant pendant un traitement par LEDERTREXATE peuvent être les signes d'une lésion potentiellement dangereuse (y compris une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique et un épanchement pleural) et nécessitent une interruption du traitement ainsi qu'un examen approfondi. Les lésions pulmonaires peuvent survenir à tout moment du traitement et à n'importe quel dosage. La maladie n'est pas toujours totalement réversible et des décès ont été rapportés. Il convient d'exclure la présence d'une infection (y compris une pneumonie).

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

Toxicité gastro-intestinale
La diarrhée et la stomatite ulcéreuse requièrent l'interruption du traitement ; sinon, il existe un risque d'entérite hémorragique et de décès par perforation intestinale. LEDERTREXATE doit être utilisé avec la plus extrême prudence en cas d'ulcère gastrique ou de rectocolite hémorragique.

Interactions avec d’autres produits médicamenteux (voir rubrique 4.5):
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de doses élevées de méthotrexate doit être évitée spécialement chez les patients insuffisants rénaux.

Lorsque l'on associe LEDERTREXATE (habituellement à doses élevées) à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), on a mentionné une dépression médullaire inattendue et grave (parfois fatale), de l'aplasie médullaire et une toxicité gastro-intestinale.

Des carences en folates peuvent augmenter la toxicité de LEDERTREXATE.
Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, l'acide folique ou folinique peut diminuer les manifestations toxiques du méthotrexate, telles que les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l'alopécie et les enzymes hépatiques élevées (voir aussi rubrique 4.5).
Avant de donner un supplément en folates, il est conseillé de vérifier les taux de vitamine B₁₂, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, car une administration de folates peut masquer les symptômes d'une déficience en vitamine B₁₂.

PRECAUTIONS
Examens et mesures de sécurité recommandés avant d’instaurer ou de réinstituer un traitement
LEDERTREXATE est potentiellement très toxique.
LEDERTREXATE doit être administré avec prudence chez les patients affaiblis.
En ce qui concerne leur fréquence et leur gravité, les effets toxiques peuvent être liés à la dose ou à la fréquence d'administration, mais on les observe avec n'importe quelle dose. Comme ils peuvent se produire à tout moment du traitement, il est nécessaire de surveiller le patient de très près. La plupart des effets indésirables sont réversibles lorsqu'ils sont détectés rapidement. Lorsque ces réactions se produisent, la dose doit être diminuée ou le traitement arrêté, et il convient de prendre les mesures correctives qui s'imposent. En cas de besoin, ceci peut nécessiter l'utilisation de folinate calcique.
Si l'on reprend le traitement par LEDERTREXATE, cela doit se faire prudemment, en tenant compte de la nécessité ultérieure du médicament et avec une vigilance accrue en ce qui concerne le risque de récidive de la toxicité.
Il est recommandé d'interrompre le traitement par LEDERTREXATE en cas de :

• symptômes pulmonaires (surtout une toux sèche non productive) ou une pneumonie non spécifique ;
• signes persistants d'une diminution de la fonction hépatique ;
• fibrose hépatique ou cirrhose graves ;
• suppression du système hématopoïétique ;
• diminution de la fonction rénale ;
• stomatite ulcérative ;
• diarrhée grave ;
• grossesse.

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse requièrent l'interruption du traitement ; sinon, il existe un risque d'entérite hémorragique et de décès par perforation intestinale. LEDERTREXATE doit être utilisé avec la plus extrême prudence en cas d'ulcère gastrique ou de rectocolite hémorragique.

Information pour les patients
Les patients doivent être informés concernant les signes et symptômes précoces de toxicité et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin si ces signes se produisent. Les patients doivent savoir qu'un contrôle strict est absolument nécessaire, notamment des tests de laboratoire réguliers, pour contrôler la toxicité du médicament. Aussi bien le médecin que le pharmacien doivent insister auprès du patient sur le fait que la posologie recommandée doit être prise chaque semaine en cas de psoriasis et de polyarthrite rhumatoïde et que la prise journalière du médicament par erreur a donné lieu à une toxicité fatale.
Les patients doivent être informés de l'utilité et des risques possibles d'un traitement par LEDERTREXATE. Le risque d'effets sur la reproduction doit être discuté avec les patients, aussi bien avec les hommes qu’avec les femmes.

Examens/tests recommandés au cours du traitement
Les patients traités par LEDERTREXATE doivent être surveillés de près pour pouvoir détecter immédiatement les signes de toxicité.
Les éléments de base à déterminer sont une numération sanguine complète avec numération différentielle et numération plaquettaire, les enzymes hépatiques, les tests d’infection aux virus de l’hépatite B ou C, les tests de la fonction rénale et une radiographie du thorax.
Pendant le traitement du psoriasis ou de la polyarthrite rhumatoïde, il est conseillé de contrôler les paramètres suivants : l'hématologie au moins une fois par mois, les fonctions rénale et hépatique tous les mois à tous les deux mois.
Habituellement, un contrôle plus fréquent est indiqué lors de traitement anticancéreux.
Au début ou lors de modifications de la dose, ou pendant les périodes où le risque d'obtenir des taux sanguins de méthotrexate élevés est plus important (par exemple, en cas de déshydratation), il est également indiqué de doser le méthotrexate plus fréquemment.
Un suivi plus étroit de l’hématologie, de la fonction hépatique et de la fonction rénale doit être effectué lors de l’administration concomitante de médicaments qui affectent ces fonctions (voir la rubrique 4.5)
Les patients présentant un risque accru de diminution de l'élimination du méthotrexate (par exemple en cas de dysfonctionnement rénal, d'épanchement pleural ou d'ascite) doivent être contrôlés plus fréquemment.

Test de la fonction pulmonaire
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent s'avérer utiles si l'on suspecte la présence d'une pneumopathie induite par le méthotrexate, surtout si l'on dispose de valeurs initiales.

Suivi des taux sériques de méthotrexate :
Le suivi des taux sériques de méthotrexate peut réduire significativement la toxicité du méthotrexate et la mortalité, en permettant un ajustement de la posologie et la mise en place d’un traitement de secours adéquat.
Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à des taux de méthotrexate élevés ou prolongés et devraient bénéficier d'un contrôle des taux en routine : épanchement pleural, ascite, obstruction du tractus gastro-intestinal, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie, dysfonctionnement rénal.
Certains patients peuvent présenter une clairance du méthotrexate ralentie en l'absence de ces affections. Il est important d'identifier ces patients dans les 48 heures étant donné que la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible si un traitement de secours adéquat par folinate calcique n'est pas instauré dans les 42-48 heures.
La surveillance des taux de méthotrexate devrait inclure une détermination du taux à 24, 48 ou 72 heures, et une évaluation de la vitesse de diminution des taux de méthotrexate (afin de déterminer la durée du sauvetage par folinate calcique).

Tests de la fonction hépatique
Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas d’anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d’autres investigations non invasives de la fibrose hépatique ou de biopsies du foie.

Des augmentations temporaires des transaminases jusqu’à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 – 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l’albumine sérique peut évoquer une hépatotoxicité sévère. En cas d’augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d’arrêter le traitement.

Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées d’une anomalie des tests de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes diagnostiques non invasives de surveillance de l’état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie du foie doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d’hépatotoxicité comprennent une consommation d’alcool antérieure excessive, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l’obésité, un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé par le méthotrexate.

Aucun médicament hépatotoxique supplémentaire ne doit être administré pendant le traitement par le méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d’alcool doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être mise en œuvre chez les patients prenant de façon concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulinodépendant, car au cours du traitement par le méthotrexate, une cirrhose hépatique s’est développée dans des cas isolés sans aucune élévation des transaminases.

Test de la fonction rénale
La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires. Si les taux sériques de créatinine sont augmentés, la dose doit être réduite. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, il ne faut pas administrer de méthotrexate. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, il ne faut pas administrer de doses de méthotrexate >100 mg/m² (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Un traitement avec des doses de méthotrexate >100 mg/m² ne doit pas être initié à des valeurs de pH urinaire inférieures à 7,0. L'alcalinisation de l'urine doit être testée par un contrôle répété du pH (valeur supérieure ou égale à 6,8) pendant au moins les 24 premières heures après le début de l'administration du méthotrexate.

Interaction avec les examens paracliniques :
Le triméthoprime et le co-trimoxazole peuvent interférer avec le dosage sérique du méthotrexate réalisé par la méthode de liaison compétitive aux protéines quand la dihydrofolate réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison. Aucune interférence ne survient, cependant, si le méthotrexate est mesuré par une méthode radio-immunologique.

Population pédiatrique
LEDERTREXATE doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants. Une toxicité neurologique sévère, se manifestant souvent par des crises focales ou généralisées, a été rapportée avec une augmentation inattendue de la fréquence chez les enfants souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë traités par des doses moyennes de méthotrexate en IV (1 g/m²). Les patients symptomatiques présentaient fréquemment une leuco-encéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques dans les études d’imagerie diagnostique.
La sécurité et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas été déterminées, sauf en chimiothérapie.
Toxicité de l’alcool benzylique : lors de l’administration à des nourrissons et enfants jusqu’à l’âge de 3 ans, il ne faut pas utiliser de diluant contenant de l’alcool benzylique comme conservateur (voir rubrique 4.2). L’alcool benzylique à été associé à des évènements indésirables graves, y compris le « Gasping Syndrome » et le décès chez des patients pédiatriques.

Des effets indésirables neurologiques sévères allant de la céphalée à la paralysie, coma et épisodes vasculaires ont été rapportés surtout chez les enfants et adolescents utilisant du LEDERTREXATE en association avec la cytarabine.
Des cas de toxicité fatale ont été rapportés lors d’administration de doses erronées par voies intraveineuse et intrathécale. Une attention spéciale doit être apportée au calcul de la dose à administrer (voir rubrique 4.2).

Utilisation en gériatrie
Des cas de toxicité fatale ont été rapportés lors de la prise par inadvertance de doses quotidiennes au lieu d’hebdomadaires, en particulier chez les patients âgés. Il faut insister sur la prise de dose hebdomadaire en cas d’arthrite rhumatoïde et de psoriasis (voir rubrique 4.2).
On n'a pas étudié la pharmacologie clinique du méthotrexate chez les personnes âgées.
En raison du fait que, chez ces personnes, les fonctions rénale et hépatique sont réduites, et également du fait que les réserves en folates sont diminuées, il convient de leur administrer des doses relativement faibles et de les surveiller de près pour dépister les signes précoces de toxicité.

Excipients à effet notoire:
Les comprimés de LEDERTREXATE contiennent du lactose (66,2 mg par comprimé). Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les comprimés et les formes injectables de LEDERTREXATE contiennent du sodium :
        Le comprimé à 2,5 mg, la solution injectable à 5 mg/2 ml, la solution injectable en seringue préremplie à 7,5 mg/ml et la solution injectable en seringue préremplie à 15 mg/2 ml contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’ils sont essentiellement « sans sodium ».
        Le concentrate pour solution à diluer injectable 1000 mg/10 ml contient 96,8 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 4,8% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
        Le concentrate pour solution à diluer injectable 5000 mg/50 ml contient 483,7 mg de sodium par flacon, équivalent à 24 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS.
Ledertrexate concentrate pour solution à diluer injectable 5000 mg/50 ml est considéré à haute teneur en sodium. A prendre en compte en particulier chez les patients suivant un régime à faible teneur en sodium.

Interactions spécifiques au méthotrexate
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne peuvent être administrés avant ou pendant un traitement par LEDERTREXATE à fortes doses. On a fait état d'une augmentation et d'une prolongation des taux sériques de méthotrexate lors d'une administration simultanée d'AINS et de doses élevées de méthotrexate, ceci pouvant se traduire par le décès consécutif à une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère (voir rubrique 4.4).
Il convient d'être prudent lorsque l'on administre des AINS et des salicylés en même temps que de faibles doses de LEDERTREXATE. Ces médicaments diminuent la sécrétion tubulaire du méthotrexate chez l'animal et peuvent augmenter sa toxicité en augmentant les taux de méthotrexate. Bien que le risque d'augmentation de la toxicité lors d'une utilisation simultanée n'ait pas encore été étudié de manière approfondie, l'acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou les corticostéroïdes à faible dose peuvent continuer à être administrés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LEDERTREXATE. On peut diminuer progressivement l'administration de corticostéroïdes chez les patients qui réagissent favorablement à LEDERTREXATE. Malgré l'interaction possible, des études ont été réalisées avec le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités simultanément par AINS à dose constante, sans problème décelable. Il convient peut-être de remarquer que les doses administrées dans la polyarthrite rhumatoïde (7,5-15 mg/semaine) sont inférieures à celles utilisées dans le psoriasis, et que des doses plus élevées peuvent se traduire par une toxicité inattendue.
L'association de LEDERTREXATE à des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine, la sulfasalasine ou à des produits cytotoxiques n'a pas été étudiée, mais elle peut augmenter l'incidence des effets indésirables.

Autres médicaments antirhumatismaux
Une augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie (diminution réciproque des clairances des deux médicaments) a été rapporté. Les dosages des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate sont recommandés. Une adaptation posologique peut être nécessaire pendant l'association et après son arrêt. Une augmentation des effets toxiques du méthotrexate n'est en général pas attendue lorsqu’il est administré en association avec d'autres médicaments antirhumatismaux (e.g. hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine).

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
Le méthotrexate est partiellement lié à l'albumine sérique et peut être déplacé de cette liaison par d'autres médicaments fortement liés, tels que les salicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamidés, ce qui peut augmenter la toxicité.

Inhibiteurs de la pompe à protons
L’administration simultanée d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) avec le méthotrexate peut diminuer la clairance du méthotrexate, entraînant des taux plasmatiques élevés de méthotrexate avec signes et symptômes cliniques de toxicité au méthotrexate. L’utilisation concomitante d’IPP et de doses élevées de méthotrexate doit donc être évitée, spécialement chez les patients insuffisants rénaux.

Probénécide
Le transport tubulaire rénal est diminué par le probénécide; l'utilisation simultanée de LEDERTREXATE et de ce médicament doit être surveillée de près.

Agents chimio thérapeutiques
Une amplification de la néphrotoxicité peut être observée lorsque l'on associe des doses élevées de LEDERTREXATE à un agent chimiothérapeutique potentiellement néphrotoxique (par exemple, le cisplatine).
Cytarabine : L’administration intrathécale de méthotrexate en même temps que l’administration IV de cytarabine peut augmenter le risque d’effets indésirables neurologiques sévères tels que céphalées, paralysie, coma et pseudo-accidents vasculaires. L’utilisation concomitante de méthotrexate à haute dose et de cytarabine peut également augmenter le risque de complications infectieuses, d’hépatotoxicité et de toxicités hématologiques (anémie, leucocytopénie et thrombocytopénie).
L-asparaginase : Il est rapporté que l’administration de L-asparaginase contrarie l’effet du méthotrexate.
Mercaptopurine : Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurine. L'association de méthotrexate et de mercaptopurine peut dès lors nécessiter une adaptation des doses.

Agents hépatotoxiques
La probabilité que le méthotrexate exerce un effet hépatotoxique augmente en cas de consommation régulière d'alcool ou de prise concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques (voir rubrique 4.4).
Le risque d'hépatotoxicité accrue n'a pas été évalué en cas d'administration de méthotrexate avec d'autres agents hépatotoxiques. Néanmoins, il a été fait rapport d'hépatotoxicité dans de tels cas. Il convient dès lors de surveiller étroitement les patients recevant un traitement simultané par méthotrexate et d'autres agents potentiellement hépatotoxiques (tels que le léflunomide, l'azathioprine, la sulfasalazine, l’étrétinate et les rétinoïdes) pour une possible augmentation du risque d'hépatotoxicité.

Agents hématotoxiques
Dans de rares cas, on a fait état, chez des patients traités par LEDERTREXATE, d'un renforcement de la dépression médullaire par l'association avec le triméthoprime/sulfaméthoxazole, probablement par suite d'une diminution de la sécrétion tubulaire et/ou d'un effet antifolate additif.
En cas de traitement par des médicaments susceptibles d'entraîner des effets indésirables sur la moelle osseuse (ex. sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), une attention particulière doit être portée au risque d'altération de l'hématopoïèse (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante de méthotrexate et de léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie.

L’administration concomitante de métamizole et de méthotrexate peut augmenter l’effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, l’administration concomitante doit être évitée.

Agents néphrotoxiques :
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité (voir rubrique 4.4). Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Une amplification de la néphrotoxicité peut être observée lorsque l'on associe des doses élevées de LEDERTREXATE à un agent chimiothérapeutique potentiellement néphrotoxique (par exemple, le cisplatine). D’autres médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

Antibiotiques
Pénicillines et sulfamides : Les pénicillines et les sulfamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate ; des concentrations sériques élevées de méthotrexate concomitantes à une toxicité hématologique et gastro-intestinale, ont été observées avec de fortes et faibles doses de méthotrexate. L’administration de méthotrexate avec des pénicillines doit être suivie de très près.

Ciprofloxacine : Le transport tubulaire rénal est diminué par la ciprofloxacine ; l'utilisation simultanée de méthotrexate et de ce médicament doit être surveillée de près.

Antibiotiques oraux : Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non résorbables à large spectre, peuvent réduire la résorption intestinale du méthotrexate et/ou peuvent interférer avec la recirculation entéro-hépatique par inhibition de la flore intestinale et du métabolisme du méthotrexate lié aux bactéries.

Pyrimethamine : L’utilisation simultanée de l’anti-protozoaire pyrimethamine peut augmenter la toxicité du méthotrexate de par son un effet antifolate supplémentaire

Anesthésie au protoxyde d’azote
L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Vitamines
Les préparations vitaminiques renfermant de l'acide folique ou des dérivés de l'acide folique peuvent diminuer l'effet de LEDERTREXATE administré par voie systémique ; cependant, des états de carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate. Des études préliminaires chez l'homme et l'animal ont montré qu'après administration IV de folinate calcique, une faible quantité pénètre dans le liquide céphalo-rachidien, surtout sous forme de 5-méthyltétrahydrofolate, et que cette quantité est, chez l'homme, de 1 à 3 ordres de grandeur plus faible que le taux normal de méthotrexate enregistré après administration intrathécale. Cependant, des doses élevées de folinate calcique peuvent diminuer l'efficacité de LEDERTREXATE administré par voie intrathécale.

Radiothérapie
L'administration concomitante de méthotrexate et de radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Amiodarone
L’administration d’amiodarone à des patients sous méthotrexate pour un psoriasis a induit des ulcérations cutanées.

Psoralène plus PUVA-thérapie
Un cancer de la peau a été rapporté chez quelques patients souffrant de psoriasis ou de mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) recevant un traitement concomitant par méthotrexate plus PUVA-thérapie (méthoxalène et rayons UV).

Théophylline
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline; les taux de théophylline doivent être surveillés en cas d’utilisation conjointe avec le méthotrexate.

Diurétiques
Une myélosuppression et une diminution des taux de folate ont été décrites lors de l’administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate. L’administration concomitante de furosémide et de méthotrexate peut entraîner des taux accrus de méthotrexate en raison d’une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire.

Léflunomide
Le méthotrexate en association avec le léflunomide peut augmenter les risque de pancytopénie.

Poches de transfusion sanguine
Il faut être prudent lorsqu’une transfusion sanguine est administrée de manière concommitante avec le méthotrexate: une toxicité accrue a été démontrée chez les patients recevant une perfusion de 24 h de méthotrexate et des transfusions ultérieures. Cela était probablement dû à une haute concentration sérique de méthotrexate de manière prolongée.

Interactions communes à tous les cytotoxiques
Vaccins
Les vaccins à base de virus vivants et/ou de bactéries vivantes ne devraient pas être administrés à des patients sous traitement immunosuppressif. Il devrait s'écouler une période d'au moins trois mois entre l'arrêt du traitement et la vaccination au moyen de vaccins vivants.
Il est conseillé d'utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe.
Les vaccinations peuvent être moins immunogènes lors d’un traitement par méthotrexate. L’immunisation par un vaccin à virus vivant n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Anticoagulants oraux (acenocoumarol, fluindione, phenindione, tioclomarol, warfarine)
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine
Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 3 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non-oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du foetus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort foetale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

•       Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
•       Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le foetus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement
Le méthotrexate a été détecté dans le lait maternel humain et il est contre-indiqué pendant la période d'allaitement (voir rubrique 4.3), en raison de la possibilité d'effets indésirables graves pour l'enfant.

Certains des effets cités dans la rubrique 4.8, tels que les vertiges et la fatigue, peuvent influencer l'aptitude à conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Les surdosages au méthotrexate surviennent généralement par administration orale ou intrathécale, bien que des surdosages par voie intraveineuse ou intramusculaire aient également été rapportés.

Des cas de surdosage ont été signalés, parfois fatals, dus à une prise quotidienne erronée (au lieu d’une prise hebdomadaire ) de méthotrexate oral. Dans ces cas, les symptômes qui ont été fréquemment rapportés étaient des réactions hématologiques et gastro-intestinales (telles que leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, suppression de la moelle osseuse, inflammation des muqueuses, stomatite, ulcération buccale, nausées, vomissements, ulcération et hémorragies gastro-intestinales). Dans certains cas, aucun symptôme n’a été relevé.
Il a été fait rapport de décès après surdosage chronique. Dans ces cas, des réactions telles que septicémie ou choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique étaient également mentionnées.

Les symptômes d’un surdosage par voie intrathécale sont généralement liés au système nerveux central, incluant des céphalées, des nausées et vomissements, des crises épileptiques ou convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n’a été rapporté.
Des décès ont été rapportés après surdosage par voie intrathécale. Dans ces cas, une hernie cérébelleuse associée à une augmentation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique aiguë ont également été rapportées.

Traitement recommandé :
Le folinate calcique est indiqué pour réduire la toxicité du méthotrexate et pour contrecarrer les effets d'un surdosage involontaire.
L'administration de folinate calcique doit débuter le plus rapidement possible. Plus le délai qui s'écoule entre l'administration de LEDERTREXATE et le début du traitement par le folinate calcique est important, plus l'activité du folinate calcique pour contrecarrer la toxicité diminue. Le monitorage du taux sérique de méthotrexate est indispensable pour déterminer la dose et la durée optimales du traitement par le folinate calcique.

En cas de surdosage massif, une réhydratation et une alcalinisation des urines peuvent s'avérer nécessaires pour éviter le dépôt du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse standard, ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant été rapportée avec une hémodialyse intermittente aiguë en utilisant un dialyseur à haut flux.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter un soutien systémique intensif, du folinate calcique systémique (intraveineux) à haute dose, une diurèse alcaline, un drainage rapide du LCR et une perfusion ventriculo-lombaire.

Il existe des cas publiés de traitement par la carboxypeptidase G2 par voie intraveineuse ou intrathécale pour accélérer la clairance du méthotrexate en cas de surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunosuppresseurs ; code ATC : L01BA01 et L04AX03.

LEDERTREXATE renferme comme principe actif le méthotrexate, un dérivé de l'acide folique ; il appartient à la classe des substances cytotoxiques que l'on appelle antimétabolites. Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase ; dès lors, les dihydrofolates ne sont plus réduits en tétrahydrofolates. Ces derniers portent des groupes à un seul atome de carbone utilisés dans la synthèse des purine-nucléotides et du thymidilate. De la sorte, le méthotrexate interfère avec la synthèse de l'ADN, la réparation de l'ADN et la réplication cellulaire.

Les tissus qui se divisent activement, tels que les cellules tumorales, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et des viscères, les spermatogonies, ainsi que les cellules de la vessie, sont habituellement plus sensibles à l'action de LEDERTREXATE.
Comme la division cellulaire est plus importante dans les tissus malins que dans la plupart des tissus normaux, LEDERTREXATE peut inhiber la prolifération maligne sans endommager de manière irréversible les tissus normaux.

LEDERTREXATE à fortes doses, suivi d'un traitement de sauvetage par le folinate calcique, fait partie du traitement des patients présentant certaines maladies néoplasiques telles que l'ostéosarcome non métastasant, la leucémie aiguë, le carcinome bronchique et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
L'utilisation de doses élevées lors d'un traitement avec LEDERTREXATE est possible grâce au sauvetage sélectif du tissu normal par le folinate calcique. Des doses élevées de LEDERTREXATE peuvent surmonter une résistance éventuelle au produit. Cette résistance est due à une diminution du transport actif, à une diminution de l'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, à une augmentation du taux de dihydrofolate réductase par amplification génique, ou à une diminution de la polyglutamination du méthotrexate. Le mécanisme d'action n'est pas encore totalement élucidé.

En cas de psoriasis, la vitesse de division des cellules épithéliales cutanées est fortement augmentée par rapport à la peau normale. L'utilisation de LEDERTREXATE dans le traitement du psoriasis est basée sur cette différence de vitesse de division.

Dans la polyarthrite rhumatoïde, le mécanisme d'action n'est pas entièrement connu, mais certains éléments permettent de penser que le méthotrexate exerce un effet sur le système immunitaire.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on peut constater l'effet de LEDERTREXATE sur le gonflement et la douleur après 3 à 6 semaines.
Bien que LEDERTREXATE améliore nettement les symptômes inflammatoires (douleur, œdème, raideur), rien ne prouve qu'il induise une rémission de la polyarthrite rhumatoïde. Rien ne prouve non plus que LEDERTREXATE ait un effet favorable sur l'atteinte osseuse et sur les autres modifications radiologiques susceptibles d'entraîner une réduction de l'utilisation de l'articulation, une invalidité fonctionnelle et des déformations.
Des données émanant d'études à long terme démontrent que l'amélioration clinique initiale se maintient au moins 2 ans lors d’un traitement permanent.

Absorption
L'absorption orale semble dépendre de la dose. Les pics sériques sont atteints en 1 à 5 heures. Avec des doses de 30 mg/m² ou moins, le méthotrexate est bien résorbé et présente une biodisponibilité moyenne de 60%. La résorption de doses supérieures à 80 mg/m² est nettement plus faible, vraisemblablement par suite d'un effet de saturation.
Chez les enfants leucémiques, on a fait état d'une absorption orale très variable (23-95%), ainsi que d'une différence de l'ordre de 20 fois entre les pics les plus élevés et les plus faibles (C_max 0,11 à 2,3 µM après une dose de 20 mg/m²). On a observé une importante variabilité interindividuelle en ce qui concerne le temps nécessaire pour arriver au pic de concentration (T_max entre 0,67 et 4 heures après une dose de 15 mg/m²) et la partie absorbée de la dose.
La nourriture ne réduit pas la biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale. Le méthotrexate peut être administré sans tenir compte des repas.
Habituellement, le méthotrexate est totalement résorbé après administration parentérale. Après injection intramusculaire, le pic sérique est atteint après 15 à 120 minutes.

Distribution
Après administration IV, le volume de distribution initial est environ 0,18 l/kg (18% du poids corporel) et, à l'équilibre, environ 0,4 à 0,8 l/kg (40-80% du poids corporel). Le méthotrexate entre en compétition avec les folates réduits vis-à-vis de l'élément transporteur du transport actif à travers les membranes cellulaires. Lorsque les concentrations sériques sont supérieures à 100 µM, la diffusion passive est la principale voie par laquelle on atteint les concentrations intracellulaires actives. Dans le sérum, le méthotrexate est lié aux protéines à raison d'environ 50%. Des études in vitro ont démontré que le méthotrexate peut être déplacé de sa liaison aux albumines plasmatiques par diverses substances dont les sulfamidés, les salicylés, les tétracyclines, le chloramphénicol et la phénytoïne. Après administration orale ou parentérale, le méthotrexate ne passe pas la barrière hémato-encéphalique en quantités thérapeutiques. Il est possible d'obtenir des concentrations élevées dans le liquide céphalo-rachidien en administrant le produit par voie intrathécale.

Biotransformation
Après résorption, le méthotrexate est métabolisé au niveau du foie et à l'intérieur des cellules et transformé en formes polyglutaminées, qui peuvent à nouveau être transformées en méthotrexate par des hydrolases. Ces polyglutamates agissent comme inhibiteurs de la dihydrofolate réductase et de la thymidilate synthétase. De petites quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent persister dans le tissu pendant des périodes prolongées. La rétention et l'activité prolongée de ces métabolites actifs varient en fonction des diverses cellules, des divers tissus et des diverses tumeurs. A dose normale, une petite quantité est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. L'accumulation de ce métabolite peut devenir importante lors de traitements à hautes doses. L'hydrosolubilité du 7-hydroxyméthotrexate est 3 à 5 fois plus faible que celle de la molécule originale. Le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale après administration orale.
La demi-vie du méthotrexate est d'environ 3 à 10 heures chez les patients traités pour un psoriasis, une polyarthrite rhumatoïde et lors d’un traitement antinéoplasique à faible dose (moins de 30 mg/m²). Chez les patients qui reçoivent du méthotrexate à doses élevées, la demi-vie varie entre 8 et 15 heures.

Elimination
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination ; elle dépend de la dose et de la voie d'administration. Lors d’une administration IV, 80 à 90% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée en 24 heures. Dix pour cent ou moins de la dose administrée sont éliminés par la bile. Il est possible qu'il existe une recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.

L'élimination rénale se fait par filtration glomérulaire et excrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire due à une saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients atteints de psoriasis avec des doses comprises entre 7,5 et 30 mg. Une diminution de la fonction rénale ainsi que la prise simultanée de médicaments qui subissent également une sécrétion tubulaire (par exemple, les acides organiques faibles), peuvent fortement augmenter le taux sérique de méthotrexate.
Il existe une très bonne corrélation entre la clairance du méthotrexate et celle de la créatinine endogène. La clairance du méthotrexate varie fortement et est normalement réduite lors d'administration de doses élevées. On a démontré qu'un ralentissement de la clairance est l'un des principaux facteurs responsables de la toxicité du méthotrexate. La toxicité du méthotrexate dans le tissu normal dépendrait plutôt de la durée d'exposition que du pic atteint. Si le patient présente une élimination ralentie en raison d'une fonction rénale compromise, du passage dans un troisième compartiment ou pour toute autre raison que ce soit, le taux sérique de méthotrexate peut rester augmenté pendant une période prolongée. Le risque de toxicité après administration de doses élevées ou lors de ralentissement de l'élimination est réduit par l'administration de folinate calcique pendant la dernière phase de l'élimination du méthotrexate du plasma. Un monitorage pharmacocinétique des taux sériques de méthotrexate peut être utile pour dépister les patients présentant un risque accru de toxicité au méthotrexate ; ce monitorage peut aider à adapter la dose d'acide folinique. Les directives pour surveiller les taux sériques de méthotrexate et pour adapter la dose d'acide folinique afin de réduire le risque de toxicité du méthotrexate sont mentionnées à la rubrique 4.2.

Le méthotrexate a été évalué pour son potentiel carcinogénique dans un certain nombre d'études animales, sans résultats concluants. Bien qu'il existe des preuves que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques au niveau des cellules somatiques animales et des cellules de la moelle osseuse chez l'homme, la signification clinique demeure incertaine.

LEDERTREXATE 2,5 mg comprimés : lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatiné, stéarate de magnésium, hydroxyde de sodium.

LEDERTREXATE 5 mg/2 ml solution injectable : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables jusqu'à 2 ml, hydroxyde de sodium/acide chlorhydrique pour ajuster le pH.

LEDERTREXATE Concentrate 1000 mg/10 ml solution à diluer injectable :
LEDERTREXATE Concentrate 5000 mg/50 ml solution à diluer injectable :
hydroxyde de sodium jusqu'à pH 8,7 ± 0,2, eau pour préparations injectables jusqu'à resp. 10 ml et 50 ml.

LEDERTREXATE 7,5 mg/ ml solution injectable en seringue préremplie :
LEDERTREXATE 15 mg/2 ml solution injectable en seringue préremplie :
chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables jusqu'à resp. 1 ml et 2 ml.

LEDERTREXATE s'est avéré incompatible avec la cytarabine, le fluorouracile et le phosphate sodique de prednisolone ; son incompatibilité avec le fluorouracile a cependant été remise en question. Un mélange de méthotrexate sodique avec de la cytarabine et du succinate sodique d'hydrocortisone dans divers liquides de perfusion s'est montré visuellement compatible pendant au moins 8 heures à 25°C, bien qu'une précipitation soit survenue après conservation de plusieurs jours. En général, la compatibilité de tout médicament mélangé avec du méthotrexate doit être assurée avant l'administration au patient. Les interactions médicamenteuses sont décrites à la rubrique 4.5.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Comprimés : 3 ans.
Solution injectable à 2,5 mg/ml : 18 mois.
Solution injectable à 7,5 mg/ml : 2 ans.
Solution à diluer injectable à 100 mg/ml : 3 ans.

La stabilité chimique en cours d'utilisation de Ledertrexate solution injectable 2,5 mg/ml et Ledertrexate Concentrate solution à diluer injectable diluées à la concentration de 1 mg/ml avec une solution pour injection de  chlorure de sodium à 0,9% ou du glucose 5% (Dextrose pour injection 5%) a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et entre 2 °C et 8 °C).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation et avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

LEDERTREXATE 2,5 mg Comprimés : emballages de 30 comprimés en plaquettes.

LEDERTREXATE 5 mg/2 ml Solution injectable : emballages de 1, 5, 12 et 25 flacons.

LEDERTREXATE Concentrate 1000 mg/10 ml Solution à diluer injectable :
LEDERTREXATE Concentrate 5000 mg/50 ml Solution à diluer injectable :
Emballages de 1 flacon.

LEDERTREXATE 7,5 mg/ ml Solution injectable en seringue préremplie :
LEDERTREXATE 15 mg/ 2 ml Solution injectable en seringue préremplie :
Emballages de 4 seringues.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

Les individus en contact avec des agents anticancéreux ou travaillant dans des zones où ces produits sont utilisés peuvent être exposés à ces agents via l'air ou par contact direct avec des objets contaminés. Les effets potentiels sur la santé peuvent être réduits en respectant les procédures institutionnelles, les directives publiées et les réglementations locales pour la préparation, l'administration, le transport et l'élimination des médicaments dangereux. Il existe à ce sujet plusieurs directives, mais il n'y a pas d'unanimité quant à la question de savoir si toutes les procédures recommandées dans ces directives sont nécessaires ou appropriées.

En raison de la toxicité du méthotrexate (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi », si les comprimés sont écrasés et / ou cassés accidentellement, éviter d'inhaler la poussière et éviter tout contact avec les yeux, la peau et les vêtements.
Minimiser la création et l'accumulation de poussière.
En cas de contact accidentel avec la peau, laver les mains à l’eau et au savon.
Un chiffon humide devrait être utilisé pour nettoyer les morceaux de comprimés. Nettoyer soigneusement la zone dans laquelle les comprimés se sont écrasés et / ou cassés.

LEDERTREXATE solution injectable est une solution prête à l'emploi. Cette solution peut être diluée au moyen d'une solution stérile de 0,9% NaCl ou 5% glucose.
Pour l’administration intrathécale, la solution doit être diluée au moyen d'une solution saline physiologique (0,9% NaCl) sans agents conservateurs de manière à obtenir une concentration de 1 mg/ml.

Les solutions préparées avec des solvants qui renferment des conservateurs ne peuvent être utilisées pour l’administration intrathécale ni pour un traitement à forte dose.

Des doses élevées (plus de 100 mg) peuvent être perfusées sur une plus longue période. Cette période ne peut cependant pas dépasser 24 heures.

Remarque
Etant donné que LEDERTREXATE ne peut être utilisé que sous contrôle médical strict, il est recommandé de ne pas délivrer en une seule fois plus que la quantité nécessaire pour un traitement de 7 jours.

Date de première autorisation :
Comprimés : 11 octobre 1968.
Solution injectable à 2,5 mg/ml : 25 février 1974 (2 ml).
Solution à diluer injectable à 100 mg/ml : 4 septembre 1995 (10 ml et 50 ml).
Solution injectable à 7,5 mg/ml en seringue préremplie : 14 janvier 2014 (1 ml et 2 ml).

Date de dernier renouvellement :
4 octobre 2004.
Solution injectable à 7,5 mg/ml en seringue préremplie (1 ml et 2 ml) : 2 octobre 2019.