Chez les patients présentant une fonction hépatique gravement altérée, une surveillance étroite de l'INR est nécessaire après l'administration de Konakion.

Chez le nouveau-né, ne pas dépasser la dose de 5 mg/jour en raison de l'immaturité des systèmes enzymatiques au niveau du foie pendant les premiers jours de la vie. La prudence est de rigueur chez les prématurés.

L’administration parentérale peut être associée à une augmentation du risque d’ictère nucléaire chez les enfants prématurés pesant moins de 2,5 kg.

La vitamine K1 n'est pas un antidote de l'héparine.

Avant d'utiliser les ampoules, il convient de s'assurer que leur contenu est limpide. Un stockage non conforme aux instructions peut donner lieu à une turbidité ou à une séparation de phases. Dans de tels cas, les ampoules ne doivent plus être utilisées.

La vitamine K1 est un antagoniste des anticoagulants coumariniques.
Le dicoumarol et ses dérivés exercent une action antagoniste de celle de la vitamine K sur la synthèse des facteurs de coagulation.
Les antibiotiques modifient la flore intestinale et peuvent donc diminuer la synthèse naturelle de la vitamine K.
La cholestyramine et les huiles minérales diminuent l'absorption de la vitamine K.
L’administration concomitante d’antiépileptiques peut entraver l’action de la vitamine K1.
Certaines céphalosporines, telles que le céfamandole, la céfazoline et le céfotétan, peuvent inhiber le métabolisme intrahépatique de la vitamine K1 et entraîner une hypothrombinémie, surtout en cas de déficience en vitamine K1. Cet effet peut nécessiter une augmentation des doses de vitamine K1.

Grossesse
Aucune étude contrôlée portant sur Konakion n’a été réalisée chez les animaux ou les femmes enceintes. Cependant, en se fondant sur plusieurs années d’expérience clinique, aucun effet toxique de la vitamine K1 et des excipients de la formulation de Konakion n’a été observé dans la pratique clinique lorsque le médicament est donné aux doses recommandées.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Vitamine K1 chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

En raison d’un manque d’information suffisante, Konakion ne sera administré à la femme enceinte que si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque.
Etant donné que la vitamine K1 passe difficilement la barrière placentaire, il n’est pas recommandé d’administrer aux femmes enceintes du Konakion comme moyen prophylactique de la maladie hémorragique du nouveau-né.

Allaitement
La vitamine K1 est excrétée dans le lait maternel mais, à doses thérapeutiques, aucun effet sur les nouveaux-nés ou les nourrissions allaités n’est anticipé. Konakion peut être utilisé pendant l’allaitement.
Il n’est pas recommandé d’administrer aux femmes qui allaitent du Konakion comme moyen prophylactique de la maladie hémorragique du nouveau-né.

Fertilité
Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne l’impact de Konakion sur la fertilité chez l’homme et chez la femme.

Sans objet.

Il n'y a pas de syndrome clinique connu attribuable à une hypervitaminose K1. La réintroduction de l'anticoagulation peut être affectée. En effet, des doses élevées de Konakion (>10 mg) peuvent conduire à une résistance aux anticoagulants coumariniques pendant plusieurs jours après l’arrêt de l’administration de Konakion.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de surdosages au Konakion chez le nouveau-né et l'enfant : jaunisse, hyperbilirubinémie, augmentation des GOT (transaminase glutamine-oxaloacétique) et GGT (γ-glutamyltransférase), douleur abdominale, constipation, selles molles, agitation et éruption cutanée. La causalité de ceux-ci ne peut pas être établie. La majorité de ces effets indésirables ont été considérés comme non sérieux et se sont résolus sans traitement.

Le traitement de surdosages suspectés aura pour but d'alléger les symptômes.

La vitamine K1 (=phytoménadione), principe actif de Konakion 10 mg/1 ml et de Konakion paediatric 2 mg/0,2 ml, est une vitamine liposoluble possédant la même activité que la vitamine K1 naturelle. C’est un facteur de procoagulation.
La vitamine K1, comme composant du système de carboxylase hépatique, est essentielle à la formation (implication dans la carboxylation post-translationnelle) dans l'organisme de la prothrombine (facteur II), des facteurs VII, IX et X ainsi que des inhibiteurs de la coagulation, la protéine C et la protéine S.
La coumarine inhibe la réduction de la vitamine K1 (forme quinonique) en vitamine K1 hydroquinonique et empêche l’apparition de la vitamine K1 époxyde après la carboxylation due à sa réduction en sa forme quinonique.
Un manque de vitamine K1 entraîne une tendance accrue à l'hémorragie du patient. L'administration de vitamine K1, qui favorise la synthèse hépatique des facteurs de coagulation mentionnés ci-dessus, peut normaliser la coagulation en cas d'anomalies ou d'hémorragies dues à une carence en cette vitamine.

Konakion est un antagoniste spécifique des anticoagulants coumariniques, par ex. la phenprocoumone (ingrédient actif du Marcoumar^®). Cependant, il ne neutralise pas l’activité de l’héparine (ingrédient actif de la Liquémine^®) ; l’antagoniste de l’héparine est la protamine. Lorsqu'un antidote d'un anticoagulant de ce type est nécessaire, il est essentiel d'utiliser la vitamine K1 elle-même étant donné que les analogues de la vitamine K sont beaucoup moins efficaces.

La vitamine K1 n’est pas efficace dans l’hypoprothrombinémie héréditaire et dans l’hypoprothrombinémie due à une insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique
Une étude prospective contrôlée randomisée a inclus 44 nourrissons (1-26 semaines d'âge) présentant une hyperbilirubinémie conjuguée (hépatite néonatale idiopathique - 17 patients, atrésie des voies biliaires - 13, cholestase induite par une nutrition parentérale totale - 3, syndrome d'Alagille de -2, déficit en alpha 1-antitrypsine - 2 , syndrome de la bile épaissie -. 2 et 5 diagnostics divers (fructosémie, galactosémie, kyste cholédoque, entérocolite nécrosante, hépatite à cytomégalovirus) La pharmacocinétique et l'efficacité de la prophylaxie par voie orale versus voie intraveineuse de la solution à base de micelles mixtes de vitamine K chez les nourrissons atteints de maladie hépatique cholestatique ont été comparées.
Les principaux critères de résultat étaient les concentrations sériques de vitamine K1 et de prothrombine incorrectement carboxylée (PIVKA-II) avant et jusqu’à 4 jours après la prise d’une dose unique de solution à base de micelles mixtes de vitamine K1 à 1 mg par voie intraveineuse ou à 2 mg par voie orale. Une comparaison des taux de vitamine K1 24 heures après la prise orale a aussi été faite avec ceux de 14 nouveau-nés sains ayant reçus la même dose.
Résultats : À l'admission, 18 nourrissons (41%) présentaient des niveaux élevés de PIVKA-II sérique et huit (18%) avaient de faibles concentrations de vitamine K1, indiquant une carence sous-clinique en vitamine K. Les concentrations sériques médianes de vitamine K1 étaient similaires dans les groupes « voie orale » et « voie intraveineuse » au départ (0,92 v 1,15 ng/ml), montant à 139 ng/ml six heures après administration intraveineuse de vitamine K1, mais à seulement 1,4 ng/ml après administration orale. Dans ce dernier groupe, la faible valeur médiane (0,95 ng/ml) et un écart important (<0,15 à 111 ng​​/ml) de vitamine K1 sérique ont été comparés défavorablement avec des niveaux beaucoup plus élevés (médiane 77, écarts 11-263 ng/ml) observés chez les nourrissons sains ayant reçu la même dose orale, et ont suggéré une absorption intestinale affaiblie et erratique chez les nourrissons cholestatiques. La sévérité de la malabsorption est telle que seulement 4/24 (17%) ont obtenu une augmentation progressive de vitamine K1 sérique > 10 ng/ml.

Les données d'une étude rétrospective montrent que la prophylaxie orale hebdomadaire est efficace dans la prévention d’hémorragie suite à une carence en vitamine K (VKDB) (Weekly oral vitamin K prophylaxis in Denmark, Hansen et al 2003). Un total de 507 850 bébés vivants sont nés au Danemark au cours de la période de l'étude, de novembre 1992 à juin 2000. Parmi ces enfants, 78% et 22% ont reçu une prophylaxie, respectivement, par voie orale et intramusculaire; c.-à-d. environ 396 000 nouveau-nés ont reçu une prophylaxie orale à la naissance. La prophylaxie orale hebdomadaire a été recommandée pour tous les nourrissons aussi longtemps qu'ils étaient principalement nourris au sein. La prophylaxie orale par vitamine K à la naissance de 2 mg de phytoménadione, suivie par une prophylaxie hebdomadaire par voie orale de 1 mg de vitamine K a été administrée par les parents jusqu'à l’âge de 3 mois. Aucun cas de VKDB n’a été révélé, c.-à-d. l'incidence était 0-0.9:100000 (IC à 95%).

Les ampoules contiennent une solution à base de micelles mixtes: la vitamine K1 est solubilisée grâce à un système colloïdal physiologique consistant en lécithine et en un acide biliaire.

Absorption
Une étude de pharmacocinétique montre que la solution de vitamine K1 administrée par voie orale est absorbée rapidement et efficacement.
Lors de l'administration par voie orale, la vitamine K1 est résorbée au niveau de l'intestin grêle. La résorption est limitée en l'absence de bile. Après administration par voie orale ou I.M., la quantité de principe actif qui atteint la circulation sanguine générale est de l'ordre de 50 %, avec une grande variabilité d’une personne à l’autre. L’effet se manifeste plus ou moins 1 à 3 heures après une administration intraveineuse et 4 à 6 heures après une administration orale.

Distribution
La vitamine K1 s'accumule essentiellement dans le foie, est liée à 90 % (au maximum) aux lipoprotéines plasmatiques et n'est stockée dans l'organisme que pour de courtes périodes. Le compartiment de distribution primaire correspond au volume plasmatique. Les concentrations plasmatiques normales de vitamine K1 se situent entre 0,4 et 1,2 ng/ml. Après une administration IV de 10 mg de vitamine K1, la concentration plasmatique est d’environ 500 ng/ml après 1 heure et d’environ 50 ng/ml après 12 heures.

Biotransformation
La vitamine K1 est transformée en métabolites plus polaires, tel le 2,3-époxyde de phytoménadione.
Une partie de ce métabolite est reconvertie en vitamine K1.

Elimination
La demi-vie plasmatique de la vitamine K1 chez le nouveau-né est de 70 heures environ. La vitamine K1 est excrétée dans la bile et l'urine sous forme de glucuroconjugés et de sulfoconjugués.

La demi-vie d’élimination chez l’adulte est de 14 ± 6 h après une administration IV et de 10 ± 6 h après une administration orale. Moins de 10 % de la dose sont éliminés dans l’urine sans avoir subi de changement.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
L’absorption par l’intestin de la vitamine K1 est altérée par une série de pathologies, notamment les syndromes de malabsorption, le syndrome de l’intestin court, l’atrésie biliaire et l’insuffisance pancréatique. Le dosage pour ce groupe de patients devra donc être au niveau inférieur de la plage recommandée (voir section Dosage et administration).

La pharmacocinétique de la vitamine K en solution de micelles mixtes, par voie orale et par voie IV, en prophylaxie dans les populations particulières

Enfants atteints de la maladie choléstatique du foie
Une étude randomisée menée chez 44 enfants choléstatiques dont l’âge allait jusqu’à 26 semaines a comparé la pharmacocinétique de la vitamine K en solution de micelles mixtes administrée en prophylaxie à raison de 2 mg par voie orale et de 1 mg par voie intraveineuse.

Les principales mesures des résultats étaient les concentrations sériques de vitamine K1 et de prothrombine incomplètement carboxylée (PIVKA-II) avant et jusqu’à 4 jours après l’administration d’une dose unique de vitamine K1 en solution de micelles mixtes à raison de 1 mg par voie intraveineuse ou de 2 mg par voie orale. Une comparaison a également été faite entre les niveaux de vitamine K1 24 heures après l’administration orale de vitamine K1 chez les enfants susmentionnés et chez 14 nouveau-nés en bonne santé ayant reçu la même dose.

Les concentrations sériques médianes de vitamine K1 étaient similaires dans les groupes « voie orale » et « voie intraveineuse » au départ (respectivement 0,92 et 1,15 ng/ml) et ont augmenté jusqu’à des concentrations approximativement 100 fois plus élevées six heures après l’administration intraveineuse de vitamine K1 qu’après l’administration orale (139 ng/ml contre 1,4 ng/ml). De plus, dans le groupe « voie orale », la faible valeur médiane et le large éventail de la concentration sérique de vitamine K1 soutenait la comparaison de façon défavorable par rapport aux niveaux beaucoup plus élevés observés chez les enfants sains ayant reçu la même dose orale.

L’étude suggère une absorption intestinale altérée et irrégulière chez les enfants choléstatiques. La sévérité de la malabsorption était telle que seulement 17 % ont obtenu une augmentation différentielle de la concentration sérique de vitamine K1 > 10 ng/ml.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité aiguë, toxicité chronique et de génotoxicité n’ont révélé aucun potentiel de risque particulier pour l'homme. Des études à long terme pour enquêter sur un potentiel cancérigène n'ont pas été menées. Dans les études chez l’animal, la vitamine K1 n'a pas été testée de manière adéquate pour les propriétés de toxicité sur la reproduction.

Konakion 10 mg/1 ml solution injectable et buvable
Acide glycocholique, hydroxyde de sodium, lécithine pour mixed micelles, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables ad 1 ml pour une ampoule

Konakion paediatric 2 mg/0,2 ml solution injectable et buvable
Acide glycocholique, hydroxyde de sodium, lécithine pour mixed micelles, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables ad 0,2 ml pour une ampoule

Sans objet.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur.
Pour des raisons de stabilité, le contenu résiduel des ampoules ouvertes ne pourra être utilisé et sera détruit.

Konakion 10 mg/ml solution injectable et buvable est fourni en emballages de 10 ampoules en verre brun.
Une ampoule en verre ambré contient 1 ml de solution limpide de micelles mixtes à 10 mg de vitamine K1 (volume de remplissage : 1,15 ml) pour administration orale ou parentérale.
Konakion paediatric 2 mg/0.2 ml solution injectable et buvable est fourni en emballages de 5 ampoules en verre brun et 5 pipettes en plastique pour l'administration orale.
Une ampoule en verre ambré contient 0,2 ml de solution limpide de micelles mixtes à 2 mg de vitamine K1 (volume de remplissage 0,3 ml) pour administration orale ou parentérale.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation : 02.05.1961
Date de dernier renouvellement : 10.01.2008