Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales, notamment anaphylaxie et choc anaphylactique, peuvent se produire pendant le traitement par fosfomycine (voir rubriques 4.3 et 4.8). Si de telles réactions se produisent, le traitement par fosfomycine doit être immédiatement arrêté et des mesures d’urgence adéquates doivent être instaurées.  

Diarrhée associée à Clostridioides difficile
Des cas de colite associée à Clostridioides difficile et de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés avec la fosfomycine et leur sévérité variait de légère à engageant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou à la suite de l’administration de fosfomycine. Il convient d’envisager l’arrêt du traitement par fosfomycine et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides difficile. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Population pédiatriques
L’efficacité et la sécurité de Monuril n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé dans cette tranche d’âge (voir rubrique 4.2).

Infections persistantes et patients de sexe masculin
En cas d’infections persistantes, un examen approfondi et une réévaluation du diagnostic est recommandée, car cela est souvent dû à des infections des voies urinaires compliquées ou à la prévalence de pathogènes résistantes (par ex., Staphylococcus saprophyticus, voir rubrique 5.1). En général, les infections des voies urinaires chez les patients de sexe masculin doivent être considérées comme des infections des voies urinaires compliquées pour lesquelles ce médicament n’est pas indiqué (voir rubrique 4.1).

Excipients
Monuril contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Monuril contient également des sulfites (en tant que composant de l’arôme mandarine et de l’arôme orange). Dans de rares cas, ceux-ci peuvent provoquer de graves réactions d’hypersensibilité et des problèmes respiratoires (bronchospasme).

Métoclopramide:
Il a été démontré que l’administration concomitante de métoclopramide diminue les concentrations sériques et urinaires en fosfomycine et qu’elle doit être évitée.
D’autres médicaments qui augmentent la motilité gastro-intestinale peuvent produire des effets similaires.

Effet des aliments:
Les aliments peuvent retarder l’absorption de la fosfomycine, avec pour conséquence une légère diminution des taux plasmatiques et des concentrations urinaires. Il est par conséquent préférable de prendre le médicament à jeun ou environ 2 à 3 heures après les repas.

Problèmes spécifiques relatifs à la modification de l’INR: 
De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antibiotique. Les facteurs de risque comprennent une infection ou une inflammation sévère, l’âge et un mauvais état de santé général. Dans ces circonstances, il est difficile de déterminer si la modification de l’INR est due à la maladie infectieuse ou à son traitement. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont plus souvent impliquées, en particulier: fluoroquinolones, macrolides, cyclines, cotrimoxazole et certaines céphalosporines.

Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse
Les données disponibles sur la sécurité du traitement par la fosfomycine pendant le 1er trimestre de la grossesse (n = 152) sont limitées. Ces données n’ont mis en évidence aucun signal de sécurité en ce qui concerne la tératogénicité jusqu’à maintenant. La fosfomycine traverse le placenta.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Monuril doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si cela est vraiment nécessaire.

Allaitement
La fosfomycine est excrétée en faible quantité dans le lait maternel humain. Si cela est vraiment nécessaire, une dose orale unique de fosfomycine peut être utilisée pendant l’allaitement.

Fertilité
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme. Chez les rats mâles et femelles, l’administration orale de fosfomycine jusqu’à 1 000 mg/kg/jour n’a pas altéré la fertilité.

Aucune étude spécifique n’a été réalisée, mais les patients doivent être informés que des cas de sensations vertigineuses ont été rapportés. Ces symptômes peuvent avoir une influence sur l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

L’expérience concernant des cas de surdosage avec la fosfomycine par voie orale est limitée. Des cas d’hypotonie, de somnolence, de troubles électrolytiques, de thrombocytopénie et d’hypoprothrombinémie ont été rapportés avec la fosfomycine administrée par voie parentérale.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé (particulièrement les taux plasmatiques/sériques d’électrolytes) et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. La réhydratation est recommandée pour favoriser l’élimination urinaire de la substance active. La fosfomycine est éliminée efficacement de l’organisme par hémodialyse avec une demi-vie d’élimination moyenne de 4 heures environ.

Classe pharmacothérapeutique: Antibactériens à usage systémique ; autres antibactériens. Code ATC: J01XX01

Mécanisme d’action
La fosfomycine exerce un effet bactéricide sur les agents pathogènes qui prolifèrent en empêchant la synthèse enzymatique de la paroi cellulaire bactérienne. La fosfomycine inhibe la première étape de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne intracellulaire en bloquant la synthèse du peptidoglycane.
La fosfomycine est transportée activement dans la cellule bactérienne via deux systèmes de transport différents (les systèmes de transport hexose-6 et sn-glycérol-3-phosphate).

Effets pharmacocinétique/pharmacodynamique
Des données limitées indiquent que la fosfomycine agit le plus probablement de manière temps dépendante.

Mécanisme de résistance
Le principal mécanisme de résistance est une mutation chromosomique entraînant une altération des systèmes de transport bactériens de la fosfomycine. D’autres mécanismes de résistance, qui sont transmis par les plasmides ou les transposons, entraînent l’inactivation enzymatique de la fosfomycine via la liaison de la molécule au glutathion ou via le clivage de la liaison carbone-phosphore dans la molécule de fosfomycine, respectivement.

Résistance croisée
Il n’y a pas de résistance croisée connue entre la fosfomycine et d’autres classes d’antibiotiques.

Concentrations critiques
Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour la fosfomycine orale et sont les suivantes : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prévalence de la résistance acquise
La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut varier en fonction de la géographie et du temps. Des informations sur les résistances locales sont donc nécessaires, en particulier pour pouvoir garantir un traitement approprié des infections sévères.

Le tableau suivant est basé sur les données issues des programmes et des études de surveillance. Il comprend les espèces pertinentes dans les indications approuvées :

Espèces couramment sensibles Microorganismes aérobies à Gram négatif Escherichia coli
Espèces pour lesquelles une résistance acquise pourrait constituer un problème
Microorganismes aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis
Microorganismes aérobies à Gram négatif
Klebsiella pneumonia Proteus mirabilis
Espèces naturellement résistantes
Microorganismes aérobies à Gram positif
Staphylococcus saprophyticus

Absorption
Après l’administration orale d’une dose unique, la fosfomycine trométamol a une biodisponibilité absolue d’environ 33 % à 53 %. La vitesse et le degré d’absorption sont réduits par la prise d’aliments, mais la quantité totale de substance active excrétée dans l’urine au fil du temps est la même. Les concentrations urinaires moyennes en fosfomycine sont maintenues au-dessus du seuil de CMI de 128 μg/ml pendant au moins 24 heures après l’administration d’une dose orale de 3 g à jeun ou après un repas, mais le délai pour atteindre les concentrations maximales dans l’urine est retardé de 4 h. La fosfomycine trométamol subit une circulation entérohépatique.

Distribution
La fosfomycine ne semble pas être métabolisée. La fosfomycine est distribuée dans les tissus, y compris dans les reins et la paroi de la vessie. La fosfomycine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et traverse la barrière placentaire.

Élimination
La fosfomycine est excrétée sous forme inchangée principalement par les reins par filtration glomérulaire (40 % à 50 % de la dose est retrouvée dans les urines) avec une demi-vie d’élimination d’environ 4 heures après la prise par voie orale et dans une moindre mesure, dans les selles (18 - 28 % de la dose). Même si les aliments retardent l’absorption du médicament, la quantité totale de médicament excrétée dans l’urine au fil du temps est la même.

Populations particulières
Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la demi-vie d’élimination est augmentée proportionnellement au degré d’insuffisance rénale. Les concentrations urinaires de fosfomycine chez les patients dont la fonction rénale est altérée restent efficaces pendant 48 heures après une dose habituelle si la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/min.
Chez les personnes âgées, la clairance de la fosfomycine est réduite du fait de la diminution de la fonction rénale liée à l’âge.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Aucune donnée de carcinogénicité n’est disponible pour la fosfomycine.

Arôme mandarine (contient du sodium, du saccharose et des sulfites), arôme orange (contient du sodium et des sulfites), saccharine (E954) et saccharose.

Sans objet.

3 ans.

Pas de conditions particulières de conservation pour ce médicament.

La boîte en carton contient 1 sachet avec 3 g de phosphomycine.
Les sachets se composent de 4 couches: papier-polyéthylène-aluminium-polyéthylène.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

La poudre d’un sachet doit être dissoute dans un verre d’eau et prise immédiatement.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation: 9/01/1989
Date de dernier renouvellement: 9/01/2009