Le traitement par bisoprolol ne doit jamais être interrompu brutalement sauf si cela s’avère clairement indiqué, car un arrêt brutal du traitement par bisoprolol peut donner lieu à une détérioration aiguë de l’état du patient, en particulier chez les patients atteints d’une cardiopathie ischémique (voir rubrique 4.2).

Lodoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant:

• une insuffisance cardiaque concomitante ;
• un diabète sucré présentant des fluctuations importantes de la glycémie ; les symptômes d’hypoglycémie (p. ex. tachycardie, palpitations ou sueurs) peuvent être masqués ;
• un jeûne strict ;
• un bloc AV de premier degré ;
• un angor de Prinzmetal ; Des cas de vasospasmes coronaires ont été observés. Bien que le bisoprolol soit hautement bêta-1 sélectif, des crises d’angor ne peuvent pas être complètement exclues en cas d’administration à des patients souffrant d’angor de Prinzmetal ;
• une artériopathie périphérique oblitérante. Une aggravation des symptômes peut survenir, surtout en début de traitement ;
• une hypovolémie ;
• épanchement choroïdien ;
• une altération de la fonction hépatique.

Comme c’est le cas avec les autres bêtabloquants, le bisoprolol peut augmenter tant la sensibilité aux allergènes que la sévérité des réactions anaphylactiques. Cet effet se produit également avec le traitement de désensibilisation. Un traitement à base d’épinéphrine n’assure pas toujours l'effet thérapeutique escompté.

Chez les patients atteints de psoriasis ou ayant des antécédents de psoriasis, il faut administrer des bêtabloquants (p. ex. le bisoprolol) uniquement après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices/risques.

Le traitement par bisoprolol peut masquer les symptômes de thyréotoxicose.

Chez les patients ayant un phéochromocytome, le bisoprolol ne sera administré qu’après blocage des récepteurs alpha.

Chez les patients sous anesthésie générale, les bêtabloquants réduisent l’incidence des arythmies et de l’ischémie myocardique pendant l’induction et l’intubation, ainsi que pendant la période postopératoire. On recommande actuellement de maintenir le traitement bêtabloquant pendant l’intervention. L’anesthésiste doit être informé de l’existence d’un traitement bêtabloquant en raison de la possibilité d’interactions avec d’autres médicaments, donnant lieu à la survenue de bradycardie, à une atténuation de la tachycardie réflexe et à une réduction de la capacité réflexe de compensation lors d’une perte sanguine. Si l’on estime que l’arrêt du traitement bêtabloquant est nécessaire avant l’intervention, il doit se faire de manière progressive et être terminé environ 48 heures avant l’anesthésie.

Même si les bêtabloquants cardiosélectifs (bêta-1) peuvent avoir moins d’effet sur la fonction pulmonaire que les bêtabloquants non sélectifs, comme c’est le cas avec tous les bêtabloquants, leur utilisation doit être évitée chez les patients atteints de bronchopathie obstructive, sauf en cas de raisons médicales très impérieuses. Dans ces situations, Lodoz peut être utilisé avec la prudence nécessaire. En cas d’asthme bronchique ou d’autres pneumopathies obstructives chroniques pouvant induire des symptômes, il est recommandé d’administrer un traitement concomitant par bronchodilatateur. Dans certains cas, une augmentation de la résistance des voies respiratoires peut survenir chez les patients asthmatiques, et il peut donc s’avérer nécessaire d’augmenter la dose des bêta 2-mimétiques.

Des réactions de photosensibilité peuvent survenir avec les diurétiques thiazidiques. En cas de survenue d’une réaction de photosensibilité, il est recommandé de protéger la peau du soleil ou des rayons UV artificiel. Dans les cas sévères, un arrêt du traitement peut s’avérer nécessaire.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

L’administration continue à long terme d’hydrochlorothiazide peut induire des troubles hydriques et électrolytiques, en particulier une hypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi qu’une hypomagnésémie, une hypochlorémie et une hypercalcémie. L’hypokaliémie favorise le développement d’arythmies sévères, en particulier de torsades de pointes, qui peuvent être fatales.

Pendant un traitement à long terme par Lodoz, il faut contrôler régulièrement les taux sériques d’électrolytes (en particulier de potassium, de sodium et de calcium), de créatinine et d’urée, de lipides (cholestérol et triglycérides), d’acide urique ainsi que la glycémie.

Chez les patients ayant une hyperuricémie, le risque de crises de goutte peut augmenter.

Une alcalose métabolique peut s’aggraver en raison de la perturbation de l’équilibre hydrique et électrolytique.

Chez les patients atteints de cholélithiase, des cas de cholécystite aiguë ont été signalés.

L’hydrochlorothiazide est un sulfamide et peut provoquer une réaction idiosyncrasique menant épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes sont notamment une réduction soudaine de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire, et apparaissent typiquement dans les quelques heures à semaines suivant le début de la prise du médicament. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut induire une perte de vision permanente. Le tout premier traitement consiste à interrompre au plus vite l’administration d’hydrochlorothiazide. Des interventions médicales ou chirurgicales urgentes peuvent s’avérer nécessaires s’il est impossible de maîtriser la pression intraoculaire. Des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline peuvent constituer un facteur de risque d’apparition de glaucome aigu à angle fermé.

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Lodoz doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Associations déconseillées 
Lithium : Lodoz peut intensifier les effets cardiotoxiques et neurotoxiques du lithium en réduisant l’excrétion du lithium.

Antagonistes du calcium de type vérapamil et, dans une moindre mesure, de type diltiazem : Effet négatif sur la contractilité et sur la conduction auriculo-ventriculaire. Chez les patients sous traitement bêtabloquant, l'administration intraveineuse de vérapamil peut donner lieu à une hypotension marquée et à un bloc auriculo-ventriculaire.

Agents antihypertenseurs d’action centrale (p. ex. clonidine, méthyldopa, moxonodine, rilménidine) : L’utilisation concomitante d’agents antihypertenseurs à action centrale peut donner lieu à une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque, ainsi qu’à une vasodilatation. L’arrêt brutal du traitement peut augmenter le risque d’hypertension « de rebond », en particulier s’il se produit avant l’arrêt du traitement bêtabloquant.

Associations à utiliser avec prudence
Antagonistes du calcium de type dihydropyridine (p. ex. nifédipine, amlodipine) : L’utilisation concomitante peut augmenter le risque d’hypotension, et il est impossible d’exclure un risque accru de détérioration supplémentaire de la fonction de pompe ventriculaire chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.

L’utilisation concomitante avec d’autres agents antihypertenseurs ou d’autres médicaments susceptibles d’abaisser la tension artérielle (p. ex. antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut accroître le risque d’hypotension.

IECA (p. ex. captopril, énalapril), antagonistes de l’angiotensine II : Risque de chute significative de la tension artérielle et/ou d’insuffisance rénale aiguë pendant l’instauration du traitement par IECA chez les patients ayant une déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale).
Si un traitement diurétique antérieur a induit une déplétion sodique, soit on arrêtera le traitement diurétique 3 jours avant de débuter le traitement par l’IECA, soit on instaurera le traitement par IECA au moyen d’une faible dose.

Antiarythmiques de classe I (p. ex. quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone): L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l’effet inotrope négatif peut augmenter.

Antiarythmiques de classe III (p.ex. amiodarone) : L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être renforcé.

Agents anti-arythmiques pouvant induire des torsades de pointes (de Classe IA, p. ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide, et de Classe III, p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) : L’hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

Agents non anti-arythmiques pouvant induire des torsades de pointes (p. ex. astémizole, érythromycine par voie intraveineuse, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine) : L’hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

Agents parasympathicomimétiques : L’utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et accroître le risque de bradycardie.

Les bêtabloquants topiques (p. ex. gouttes ophtalmiques utilisées pour traiter le glaucome) peuvent renforcer les effets systémiques du bisoprolol.

Insuline et antidiabétiques oraux : Potentialisation de l’effet hypoglycémiant. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d’hypoglycémie.

Anesthésiques : Atténuation de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d’hypotension (pour plus d’information sur l’anesthésie générale, voir rubrique 4.4).

 
Glycosides digitaliques : Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, ralentissement de la fréquence cardiaque. Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se développent pendant le traitement par Lodoz, le myocarde peut présenter une sensibilité accrue aux glycosides cardiotoniques, ce qui donne lieu à une augmentation de l’effet et des effets indésirables des glycosides.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Les AINS peuvent réduire l’effet hypotenseur.
Chez les patients développant une hypovolémie, l’administration concomitante d’AINS peut provoquer une insuffisance rénale aiguë.

Bêta-sympathicomimétiques (p. ex. isoprénaline, dobutamine) : L’association avec le bisoprolol peut réduire l’effet des deux médicaments.
Sympathicomimétiques activant tant les récepteurs bêta- que les récepteurs alpha-adrénergiques (p. ex. norépinéphrine, épinéphrine) : L’association au bisoprolol peut révéler les effets vasoconstricteurs régulés par les récepteurs alpha-adrénergiques et exercés par ces agents, donnant ainsi lieu à une augmentation de la tension artérielle et à une exacerbation d’une claudication intermittente. On considère que ces interactions sont plus probables avec les bêtabloquants non sélectifs.

Médicaments favorisant la déplétion potassique (p. ex. corticostéroïdes, ACTH, carbénoxolone, amphotéricine B, furosémide ou laxatifs) : L’utilisation concomitante peut donner lieu à une augmentation de la déplétion potassique.

Méthyldopa : On a décrit des cas isolés d’hémolyse due à la formation d’anticorps dirigés contre l’hydrochlorothiazide.

L’effet des agents abaissant les taux d’acide urique peut être atténué en cas d’administration concomitante de Lodoz.

Cholestyramine, colestipol : réduisent l’absorption du composant hydrochlorothiazide de Lodoz.

Associations à utiliser avec prudence
Méfloquine : risque accru de bradycardie.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf IMAO-B) : Augmentation de l’effet hypotenseur des bêtabloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.

Corticostéroïdes : Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrique et sodique induite par les corticostéroïdes).

Rifampicine : Légère diminution de la demi-vie du bisoprolol, résultant éventuellement de l’induction d’enzymes hépatiques métabolisant les médicaments. En principe, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire.

Dérivés de l’ergotamine : Exacerbation des artériopathies périphériques.

En cas d’administration de doses élevées de salicylate, l’effet toxique de ce composé sur le système nerveux central peut être renforcé.

Grossesse
Le bisoprolol peut réduire la perfusion placentaire, ce qui a été associé à un retard de croissance, une mort intra-utérine, un avortement ou un accouchement prématuré. Les effets secondaires peuvent se produire chez le fœtus et un nouveau-né (par exemple hypoglycémie et bradycardie). Si un traitement par bêtabloquants s’avère nécessaire, on utilisera de préférence des inhibiteurs sélectifs des récepteurs bêta 1 adrénergiques.

L’hydrochlorothiazide peut provoquer une ischémie foeto-placentaire avec un risque d’une hypertrophie du fœtus et sans doute causer une thrombocytopénie chez le nouveau-né.

Les études animales sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité reproductive (voir section 5.3).

Lodoz n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins que l’état clinique de la femme nécessite un traitement par bisoprolol/hydrochlorothiazide.

Allaitement
Lodoz n’est pas recommandé chez les femmes qui allaitent, étant donné que l’hydrochlorotiazide passe sûrement dans le lait maternel. L’hydrochlorothiazide peut diminuer la production de lait.

Fertilité
Il n’existe aucune donnée connue concernant l’effet du produit combiné sur la fertilité de l’être humain.
Au cours d’études expérimentales réalisées chez l’animal, le bisoprolol et l’hydrochlorothiazide n’ont induit aucun effet sur la fertilité ni sur les résultats généraux relatifs à la reproduction.

Lodoz n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, en fonction de la réponse individuelle du patient au traitement, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée. Il convient de tenir compte de ce risque, en particulier au début du traitement, en cas de changement de médication ou en cas d’association à l’alcool.

Symptômes
Les signes les plus fréquents auquels il faut s’attendre en cas de surdosage par un bêtabloquant sont une bradycardie, une hypotension, un bronchospasme, une insuffisance cardiaque aiguë et une hypoglycémie. L’expérience est limitée concernant un surdosage de bisoprolol. Seuls quelques cas de surdosage ont été signalés avec le bisoprolol. Des cas de bradycardie et/ou d’hypotension ont été signalés. Tous les patients se sont rétablis. Il existe une différence importante entre les patients concernant la sensibilité à une dose unique élevée de bisoprolol, et les patients atteints d’insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.

En cas de surdosage aigu ou chronique d’hydrochlorothiazide, le tableau clinique se caractérise par l’importance de la perte hydrique et électrolytique. Les signes les plus fréquents sont des étourdissements, des nausées, une somnolence, une hypovolémie, une hypotension et une hypokaliémie.

Prise en charge
En cas de surdosage, on recommande généralement d’interrompre le traitement par Lodoz et d’instaurer un traitement symptomatique et de soutien.

Si nécessaire, il convient d'administrer les antidotes suivants, seuls ou l'un après l'autre: 0,5 à 2,0 mg d'atropine par voie intraveineuse, 0,5 mg d'orciprénaline en injection intraveineuse lente; on peut également administrer une dose de 1 à 5 mg de glucagon.

Des données limitées indiquent que le bisoprolol s’élimine difficilement par dialyse. Le degré d’élimination de l’hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

Classe pharmacothérapeutique : Agents bêtabloquants sélectifs et thiazides, code ATC : C07BB07

Bisoprolol

Effets pharmacodynamiques
Le bisoprolol est un antagoniste sélectif des récepteurs adrénergiques ₁, dépourvu d'activité sympathicomimétique intrinsèque et sans activité significative stabilisante de membrane.

Mécanisme d’action
Comme c'est également le cas pour les autres antagonistes des récepteurs ₁, le mode d'action dans l'hypertension n'est pas encore totalement élucidé, mais on sait que le bisoprolol provoque une diminution nette des taux de rénine plasmatique et de la fréquence cardiaque.

Chez les patients atteints d'angine de poitrine, le blocage des récepteurs ₁ diminue l'activité du cœur et, par conséquent, les besoins en oxygène. Dès lors, le bisoprolol supprime ou réduit efficacement les symptômes.

Hydrochlorothiazide

Effets pharmacodynamiques
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazide doté d'un effet antihypertenseur.

Mécanisme d’action
L'effet diurétique résulte de l'inhibition du transport actif des ions Na⁺ des tubules rénaux vers le sang, ce qui empêche la résorption de Na⁺. L'hydrochlorothiazide semble également diminuer la résistance périphérique, ce qui se traduit par un relâchement de la musculature lisse vasculaire, vraisemblablement lié à l'effet inhibiteur du diurétique sur la phosphodiestérase.

Efficacité et sécurité clinique
L'association d'un bêtabloquant et d'un diurétique thiazide est souvent utilisée dans le traitement de l'hypertension (tension sanguine élevée) et présente une efficacité thérapeutique supérieure à celle des deux principes utilisés en monothérapie dans l'hypertension essentielle légère à modérée.

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique
Il existe peu d’expérience avec Lodoz chez les patients pédiatriques. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.

Bisoprolol

Absorption
Le bisoprolol est résorbé presque complètement à partir du tractus intestinal. Ce fait, joint au très faible effet de premier passage hépatique, se traduit par une biodisponibilité élevée, d'environ 90%.

Biotransformation
Il n'existe pas de métabolites actifs chez l'homme.

Elimination
Le médicament est éliminé en proportions égales par le foie et les reins.
La longue demi-vie plasmatique (10-12 heures) du bisoprolol assure une efficacité pendant 24 heures après une prise unique journalière. Environ 95% du médicament sont excrétés par les reins, dont la moitié sous forme de bisoprolol inchangé.

Hydrochlorothiazide

Absorption
L'hydrochlorothiazide est relativement bien résorbé au niveau du tractus gastro-intestinal; on obtient des pics plasmatiques après environ 2 heures.

Elimination
L'élimination s’effectue en 2 phases, avec une demi-vie d'élimination de 9 à 13 heures. L'hydrochlorothiazide est principalement excrété dans l'urine sous forme inchangée.

Lorsqu'on administre le bisoprolol et l’hydrochlorothiazide simultanément, il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques significatives entre ces deux produits.

Populations particulières
Insuffisance rénale et/ou hépatique
La clairance rénale de l’hydrochlorothiazide est réduite et la demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Patients âgés
Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients âgés.

Les données non cliniques issues d’études sur la toxicité à long terme, de mutagénicité, de génotoxicité, des études sur la carcinogenicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme avec le bisoprolol ou à l’hydrochlorothiazide.

Comme les autres bêta-bloquants, au cours d’expérience avec des animaux, le bisoprolol à une dose élévé a des effets toxiques chez la mère (diminution de l’apport alimentaire, diminution du poids corporel) et chez l’embryon/fœtus (augmentation de l’incidence des résorptions tardives, poids plus faible à la naissance des jeunes, et retard du développement jusqu’à la fin de l’allaitement).

Le bisoprolol et l’hydrochlorothiazide n’ont cependant pas semblé être tératogène. La toxicité n’a pas augmenté lorsque les deux composants ont été administrés en association.

Lodoz 2,5 mg/6,25 mg
Noyau du comprimé
stéarate de magnésium
crospovidone
amidon de maïs
amidon de maïs prégélatinisé
cellulose microcristalline
hydrogénophosphate de calcium anhydre

Pelliculage du comprimé
polysorbate 80
oxyde de fer jaune (E172)
macrogol 400
dioxyde de titane (E171)
hypromellose

Lodoz 5 mg/6,25 mg
Noyau du comprimé
dioxyde de silice colloïdale
stéarate de magnésium
cellulose microcristalline
amidon de maïs
hydrogénophosphate de calcium anhydre

Pelliculage du comprimé
oxyde de fer rouge (E172)
oxyde de fer jaune (E172)
polysorbate 80
macrogol 400, dioxyde de titane (E171)
hypromellose

Lodoz 10 mg/6,25 mg
Noyau du comprimé
dioxyde de silice colloïdale
stéarate de magnésium
cellulose microcristalline
amidon de maïs
hydrogénophosphate de calcium anhydre

Pelliculage du comprimé
polysorbate 80
macrogol 400
hypromellose
dioxyde de titane (E171)

Sans objet

5 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes thermoformées en PVC-Al.
Emballages contenant 28, 50, 56, 84 ou 90 comprimés et en unit-dose (56 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

Date de la première autorisation : 7 juillet 2000.
Date de dernier renouvellement : 20 novembre 2009.